JP5688233B2 - Tarc産生抑制剤 - Google Patents

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本発明は、経口投与組成物に関し、さらに詳しくは、次に示す成分の1種又は2種以上から選択されることを特徴とする、TARC(Thymus and activation−regulated chemokine)産生抑制剤に関する。
(成分)エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート、リコカルコンA、ペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニン、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸及び/又はその塩、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸及び/又はその誘導体、アスタキサンチン、β−カロテン、オキシ脂肪酸
TARC(Thymus and activation−regulated chemokine)とは、白血球細胞に特異的に作用するケモカインの1つで71個のアミノ酸より構成されるタンパク質である(例えば、非特許文献1、非特許文献2を参照)。例えばアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病勢指標の1つとして血中TARC値が用いられているが、その根拠として病変部の表皮角化細胞により過剰に産生されたTARCがリンパ球(ケモカインレセプター4を発現するTh2細胞)を局所的に遊走させ、Th2優位の免疫応答により、IgE産生や好酸球の浸潤・活性化が惹起された結果、アレルギー症状が引き起こされると考えられている(例えば、非特許文献3、非特許文献4を参照)。しかしながら、アレルギー性疾患を有さない健常者において、肌荒れとTARC産生との関連性については全く知られていなかった。
一方、TARCの産生を抑制することによってこの様なアレルギー症状を抑えることが考えられ、その様な効果を有する成分としては、タンニン酸、ケルセチン(例えば、非特許文献5を参照)や、オロパタジン(例えば、非特許文献6を参照)などが知られているが、アレルギー性疾患を有さない、健常者の肌荒れを改善することができる、TARC産生抑制剤については全く知られていなかった。
逆に、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート等のカテキン類や(例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5を参照)、リコカルコンA等の甘草抽出成分(例えば、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10を参照)については、抗アレルギー作用や抗炎症作用が広く知られているが、このような成分がアレルギー性疾患を有さない、健常者の肌荒れを改善することができる、TARC産生抑制作用を有するということもこれまで全く知られていなかった。
その他ペドゥンクラジン、カスアリクチン、ルゴシンC、ストリクチニン等のクルミポリフェノール、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸及び/又はその塩、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸及び/又はその誘導体、アスタキサンチン、β−カロテン、オキシ脂肪酸といった既知の成分についても、アレルギー性疾患を有さない、健常者の肌荒れを改善することができる、TARC産生抑制作用を有するということはこれまで全く知られていなかった。
J.Biol.Chem.,271,21514−21521,1996 J.Biol.Chem.,272,15036−15042,1997 日皮会誌,116,27−39,2006 アレルギー・免疫,13,54−62,2006 J.Invest.Dermatol.,PubMed PMID:20054339,2010 J.Dermatol.,PubMed PMID:19958451,2009 特開2000−159670号公報 特開2004−105078号公報 特開2005−185292号公報 特開2006−232805号公報 特開2005−328848号公報 特開2002−12545号公報 特開2005−198664号公報 再表2006−98006号公報 特開2006−282639号公報 特表2007−505056号公報
本発明は、この様な状況下為されたものであり、アレルギー性疾患を有さない、健常者の肌荒れを改善することができる、TARC産生抑制剤を提供することを課題とする。
この様な状況に鑑みて、本発明者らはアレルギー性疾患を有さない健常者の肌荒れを改善することができる、TARC産生抑制作用を有する物質を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート、リコカルコンA、ペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニン、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸及び/又はその塩、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸及び/又はその誘導体、アスタキサンチン、β−カロテン、オキシ脂肪酸から選択される成分にその様な作用を見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
(1)次に示す成分の1種又は2種以上から選択されることを特徴とする、TARC産生抑制剤。
(成分)エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート、リコカルコンA、ペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニン、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸及び/又はその塩、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸及び/又はその誘導体、アスタキサンチン、β−カロテン、オキシ脂肪酸
(2)(1)に記載のオキシ脂肪酸が、9−ヒドロキシ−10(E),12(Z)−オクタデカジエン酸、13−ヒドロキシ−9(E),11(E)−オクタデカジエン酸、9−ヒドロキシ−10(E),12(E)−オクタデカジエン酸の1種又は2種以上から選択されることを特徴とする、(1)に記載のTARC産生抑制剤。
(3)(1)又は(2)何れかに記載のTARC産生抑制剤を含有することを特徴とする、経口投与組成物。
(4)食品であることを特徴とする、(3)に記載の経口投与組成物。
(5)アレルギー性疾患を有さない、健常者に対する肌荒れ改善用であることを特徴とする、(1)又は(2)何れかに記載のTARC産生抑制剤。
本発明によれば、優れたTARC産生抑制剤を提供することができる。
本発明のTARC産生抑制剤は、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート、リコカルコンA、ペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニン、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸及び/又はその塩、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸及び/又はその誘導体、アスタキサンチン、β−カロテン、オキシ脂肪酸から選択される、1種又は2種以上を必須成分として含有することを特徴とする。これらの中で、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレートは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分は茶葉に多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良い。前記茶葉を基源とする茶としては、べにふうきと呼ばれるアッサム種の品種のものが好ましく例示でき、例えば、アサヒ飲料株式会社から市販されている、「リョクチャエキスパウダー18334」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるリコカルコンAは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はマメ科甘草に多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、丸善製薬株式会社から市販されている、「リコゲン」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニンはクルミ科クルミに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、オリザ油株式会社から市販されている、「クルミ種子ポリフェノール」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるルテオリンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はシソ科ローズマリー、シソ科シソ、シソ科エゴマに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、日本粉末薬品株式会社から市販されている、「シソ抽出物」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.2質量%〜10質量%含有することが好ましく、2質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、2質量%〜30質量%含有することが好ましく、20質量%〜25質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるレスベラトロールは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はブドウ科ブドウに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、サンブライト株式会社から市販されている、「VINEATROL(登録商標)20M」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.2質量%〜10質量%含有することが好ましく、2質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、2質量%〜30質量%含有することが好ましく、20質量%〜25質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるリポテイコ酸及び/又はその塩はかかる成分の1種又は2種以上から選択されることが好ましいが、リポテイコ酸が特に好ましく例示される。かかる成分は乳酸菌等のグラム陽性菌の細胞膜に多く含まれていることが知られており、この様な菌体を無加工のまま用いTARC産生抑制剤としても良く、例えば、亀田製菓株式会社から市販されている、「植物性乳酸菌K2」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.01質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.1質量%〜0.5質量%含有することがさらに好ましい。また、菌体そのものを用いる場合、菌体そのものを、0.5質量%〜10質量%含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるクルクミンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はショウガ科ウコンに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、株式会社サビンサジャパンコーポレーションから市販されている、「クルクミノイド90%FJ」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるオイゲノールは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はフトモモ科チョウジノキに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、日本粉末薬品株式会社から市販されている、「チョウジ粉末」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.2質量%〜10質量%含有することが好ましく、2質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、2質量%〜30質量%含有することが好ましく、20質量%〜25質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるナリンギンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はミカン科グレープフルーツやミカン科ハッサクに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、ハリマ漢方製薬から市販されている、「青ハッサクエキス」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.2質量%〜10質量%含有することが好ましく、2質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、2質量%〜30質量%含有することが好ましく、20質量%〜25質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分である6−ショウガオールは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はショウガ科ショウガに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、サビンサジャパンコーポレーションから市販されている、「ジンジャーソフト抽出物20%」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるルテオリンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はシソ科ローズマリー、シソ科シソ、シソ科エゴマに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、日本粉末薬品株式会社から市販されている、「シソ抽出物」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.2質量%〜10質量%含有することが好ましく、2質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるL−アスコルビン酸及び/又はその誘導体は、かかる成分の1種又は2種以上から選択されることが好ましいが、L−アスコルビン酸が特に好ましく例示される。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.1質量%〜50質量%含有することが好ましく、1〜10質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるアスタキサンチンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分は鮭、イクラ、エビ、カニ、オキアミ等の魚介類、或いはヘマトコッカス藻に多く含まれていることが知られており、この様な生物からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、富士化学工業から市販されている、「富士化学アスタリール(登録商標)」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるβ−カロテンは市販の精製品を使用しても良いが、かかる成分はデュナリエラに多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、協和発酵バイオ株式会社から市販されている、「バイオカロテン30MCT」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤の構成成分であるオキシ脂肪酸は、さらに9−ヒドロキシ−10(E),12(Z)−オクタデカジエン酸、13−ヒドロキシ−9(E),11(E)−オクタデカジエン酸、9−ヒドロキシ−10(E),12(E)−オクタデカジエン酸の1種又は2種以上から選択されることが好ましい。かかる成分の精製品を使用しても良いが、かかる成分はイネ科ハトムギおよびトウガラシ、もぐさ、センブリ、米ふすま等に多く含まれていることが知られており、この様な植物体からかかる成分を定法に従って抽出したものをTARC産生抑制剤としても良く、例えば、株式会社Jハーブから市販されている、「ハトムギエキス粉末」を用いても良い。TARC産生抑制効果を有するためにはかかる成分を、総量で、0.001質量%〜1質量%含有することが好ましく、0.01〜0.1質量%含有することがさらに好ましい。また、市販の抽出物を用いる場合、抽出物を、総量で、0.1質量%〜10質量含有することが好ましく、1質量%〜5質量%含有することがさらに好ましい。
本発明のTARC産生抑制剤は、生体内において血中TARC値を低下せしめる目的で、経口投与組成物として投与することが好ましい。経口投与組成物としては、例えば、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤や、錠剤の形態をとる、経口投与医薬品等が例示でき、それぞれの製剤で許容される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、塩、砂糖、グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸ナトリウム、着色成分、増粘剤、乳化・分散剤、保存料、安定剤、結晶セルロース、乳糖等の賦形剤、アラビヤガムやヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、矯味、矯臭剤、着色剤、各種ビタミン類等が好ましく例示できる。これらを常法に従って処理することにより、本発明の経口投与組成物を製造することができる。斯くして得られた、本発明の経口投与組成物は、それを飲用することにより、血中TARC値の抑制作用に優れた効果を有する。この様な作用を発揮させるためには、前記植物の抽出物を総量で、1日あたり10〜100000mg、あるいは前記各成分を総量で、1日あたり1〜500mgを1回又は数回に分けて飲用することが好ましい。
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
<実施例1>TARC産生抑制試験
ヒト皮膚由来表皮細胞株HaCaT cellを用いてTARC産生量の測定を実施した。10容量%牛胎児血清(GIBCO社製)を含むDMEM培地(GIBCO社製)に細胞を懸濁し、6ウェル培養プレートに0.5×10 6 の細胞数を播種し、CO 2 インキュベーター(95容量%空気、5容量%二酸化炭素)内、37℃の条件下で48時間培養した。その後、インターフェロン−γを終濃度10ng/ml、TNF−αを終濃度10ng/ml含有し、牛胎児血清を含まないDMEM培地に交換し、同時にジメチルスルホキ
シドにて懸濁した各成分を終濃度が0.5〜10μMとなるように添加し、さらに24時間培養した。培養上清を回収し、Quantakine Human TARC(R&D
systems社製)を用いてTARCを定量した(n=6)。結果は培地のみをコントロールとしたときの、コントロールに対する比で表した。
Figure 0005688233
図1に結果を示す。これより、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレート、リコカルコンA、ペドゥンクラジン、ルゴシンC、カスアリクチン、イソストリクチニン、ストリクチニン、ルテオリン、レスベラトロール、リポテイコ酸、クルクミン、オイゲノール、ナリンギン、6−ショウガオール、L−カルニチン、L−アスコルビン酸ナトリウム、アスタキサンチン、β−カロテン、9−ヒドロキシ−10(E),12(Z)−オクタデカジエン酸、13−ヒドロキシ−9(E),11(E)−オクタデカジエン酸、9−ヒドロキシ−10(E),12(E)−オクタデカジエン酸は優れたTARC産生抑制作用を有することが判る。
<実施例2〜25>
以下の表2に示す処方に従って、実施例2〜25として、本願発明の経口投与組成物を作製した。即ち、処方成分を10質量部の水と共に転動相造粒(不二パウダル株式会社製「ニューマルメライザー」)し、打錠して錠剤状の経口投与組成物を得た。本願発明の経口投与組成物は、血中TARC値の抑制作用に優れた効果を示していた。
Figure 0005688233
Figure 0005688233
Figure 0005688233
<実施例26〜49>
以下の表5に示す処方に従って、実施例26〜49として、本願発明のドリンク製剤の経口投与組成物を作製した。即ち、処方成分を撹拌可溶化しドリンク製剤の経口投与組成物を得た。本願発明の経口投与組成物は、血中TARC値の抑制作用に優れた効果を示していた。
Figure 0005688233
HaCaT Cellにおける、TARC産生に対する各種成分の影響を示す図である。

Claims (1)

  1. 次に示す成分の1種又は2種以上から選択される成分を含有することを特徴とする、アレルギー性疾患を有さない健常者に対するものである、TARC産生抑制剤。
    (成分)エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン−3−O−(3−O−メチル)ガレー
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