KR20180050331A - 증가된 안정성 및 개선된 흡수율을 갖는 호노키올 및 마그놀롤 제형, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

증가된 안정성 및 개선된 흡수율을 갖는 호노키올 및 마그놀롤 제형, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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보미 피. 프람로제
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에스티 아이피 홀딩 아게
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Abstract

본 발명은 불면증 또는 안절부절증을 치료하거나, 관리하거나, 예방하거나, 포커스(focus) 또는 집중력을 증가시키거나 불안감을 감소시키기 위한 제형 및 방법에 관한 것이다. 제형은 하나 이상의 다중불포화 지방산, 예컨대 버진 연어 오일(virgin salmon 오일)에서 발견되는 것들과 혼합하여 목련 나무 껍질 추출물에 존재하는 호노키올(honokiol) 및 마그놀롤(magnolol)을 포함한다. 호노키올 및 마그놀롤의 다른 지질 제형과 비교할 때, 제형은 개선된 안정성 및 증가된 흡수율을 나타낸다.

Description

증가된 안정성 및 개선된 흡수율을 갖는 호노키올 및 마그놀롤 제형, 및 이의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2015년 8월 17일자 출원된 인도 가특허 출원 일련 번호 2534/DEL/2015에 대한 우선권을 주장한다.
배경
호노키올(honokiol) 및 마그놀롤(magnolol)(아래 그림)은 목련(Magnolia) 속에 속하는 나무 껍질에서 분리된 리그난(lignan)이다.
Figure pct00001
호노키올
Figure pct00002
마그놀롤
이들의 물리적 성질로 인해, 이들 화합물은 혈액 뇌 장벽 및 혈액-뇌척수액 장벽을 쉽게 통과할 수 있다. 결과적으로, 이들 활성제를 함유하는 약제학적 제형은 높은 생체이용률을 갖는 잠재적으로 강력한 치료제이다. 사실, 이러한 화합물을 함유하는 것으로 알려진 전통적인 동양의 한약은 다양한 용도를 가지고 있으며, 현대 의학 또한 그러한 화합물이 항종양형성 및 신경영양 성질을 가지고 있음을 시사한다.
예를 들어, 호노키올 및 마그놀롤은 코티솔(cortisol) 생성의 조절제로서 개시되어 있으며, 개선된 수면 및 체중 감소와 관련되어 있다. 호노키올 및 마그놀롤의 장 흡수 메커니즘은 크게 알려져 있지 않다. 유사한 극성 소분자가 소장에서 활성 수송 단백질을 통해 흡수되는 것으로 제안되었다. 그러나, 이들의 매우 친유성인 특성으로 인해, 현재 이용가능한 경구 제형으로부터의 흡수율이 문제가 될 수 있다.
투여시 양호한 유효 기간 및 개선된 섭취율을 갖는 호노키올 및 마그놀롤을 포함하는 개선된 경구 제형이 필요하다.
요약
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일(virgin salmon oil: VSO), 호노키올, 및 마그놀롤을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤 및 비타민 A를 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A 및 포스파티딜세린을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 올리브유, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나를 포함하는 경구 투여형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 불면증 또는 안절부절증(restlessness)을 치료하거나, 관리하거나, 예방하거나, 포커스(focus) 또는 집중력을 증가시키거나, 불안감을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나, 또는 본원에서 기술되는 경구 투여형 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
정의
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 요망하는 생물학적 반응을 유도하는데 필요한 양을 나타낸다. 당업자들에 의해 인지되는 바와 같이, 약물의 유효량은 요망하는 생물학적 종말점, 전달될 약물, 어떠한 추가의 활성 또는 불활성 성분의 조성, 표적 조직 등의 요인에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "추출물"은 추출에 의해 제조된 생성물을 나타낸다. 추출물은 용매 중 용액의 형태일 수 있거나, 추출물은 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 농축물 또는 에센스(essence)일 수 있다. 또한, 상기 추출물은 하기에 추가로 기술되는 바와 같이 약제학적 조성물 또는 식품으로 제형될 수 있다. 용어 추출물은 특정 추출 단계 또는 일련의 추출 단계로부터 수득된 단일 추출물일 수 있거나, 추출물은 또한 별도의 추출 단계들 또는 별도의 공급 원료로부터 수득된 추출물의 조합일 수 있다. 따라서, 이와 같이 조합된 추출물 또한 "추출물"이라는 용어에 포함된다.
본원에서 사용되는 "공급 원료"는 일반적으로 전체 식물을 단독으로, 또는 잎, 주 뿌리, 꼬리 뿌리(tail root) 및 섬유 뿌리를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 뿌리, 줄기, 나무 껍질, 잎, 열매, 씨앗, 및 꽃을 포함하는 식물의 하나 이상의 구성 성분과 함께 포함하는 미가공 식물 물질을 지칭하며, 이때 식물 또는 구성 부분은 미가공이거나, 건조되거나, 스팀처리되거나, 가열되거나, 달리 처리를 용이하게 하기 위해 물리적 처리를 거친 물질을 포함할 수 있고, 그대로 이거나, 다져지거나, 다이싱(dicing)되거나, 밀링(milling)되거나, 그라인딩(grinding)되거나, 달리 식물 물질의 크기 및 물리적 완전성에 영향을 미치도록 처리된 물질을 추가로 포함할 수 있다. 때때로, 용어 "공급 원료"는 추가의 추출 공정을 위한 공급원으로 사용될 추출 생성물을 특징화하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "분획(fraction)"은 특정 물리적, 화학적 성질, 또는 물리적 또는 화학적 성질에 의해 특징되는 화합물의 특정 기를 포함하는 추출 조성물을 의미한다.
본 방법에 의해 치료될 "환자," "대상" 또는 "호스트(host)"는 인간 또는 비-인간 동물을 의미할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 인지되어 있으며, 예를 들어 본 발명의 조성물에 함유되는 것들을 포함하여, 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 나타낸다.
병태와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "예방"은 당해 잘 이해되며, 조성물을 투여하지 않은 대상에 비해 대상에서의 의학적 병태의 증상 빈도를 감소시키거나, 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당해 인지되어 있으며, 하나 이상의 대상 조성물을 호스트에게 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 병태(예를 들어, 호스트 동물의 질병 또는 그 밖의 원치 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우라면, 치료는 예방적이며, 즉, 원치 않는 병태로 발전하는 것으로부터 호스트를 보호하는 반면, 원치 않는 병태가 나타난 후에 투여되는 경우라면, 치료는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소시키거나, 개선시키거나 안정화시키기 위한 것이다).
용어 "상승적(synergistic)"은 당해 인지되어 있으며, 전체 효과가 구성요소의 합보다 더 커지도록 함께 작용하는 둘 이상의 구성요소를 나타낸다.
용어 "치료"는 당해 인지되어 있으며, 어떠한 병태 또는 질병의 적어도 하나의 증상을 치유할 뿐만 아니라 개선시키는 것을 의미한다.
예시적 제형
특정 구체예에서, 본 발명은 다중불포화 지방산(PUFA), 호노키올, 및 마그놀롤을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다중불포화 지방산, 호노키올, 및 마그놀롤을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다중불포화 지방산, 호노키올, 마그놀롤, 및 비타민 A를 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다중불포화 지방산, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 및 포스파티딜세린을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다중불포화 지방산, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 및 마그놀롤을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 및 비타민 A를 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 및 포스파티딜세린을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 올리브유, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 VSO 중 PUFA의 농도가 VSO의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어, VSO의 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 약 35 중량%, 약 36 중량%, 약 37 중량%, 약 38 중량%, 약 39 중량%, 또는 약 40 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 VSO가 아스타잔틴을 포함하는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형 중 VSO의 농도가 제형의 약 40 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어, 제형의 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 75 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%, 바람직하게는 제형의 약 75 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형 중 호노키올의 농도가 제형의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 제형의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%, 바람직하게는 제형의 약 2 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형 중 마그놀롤의 농도가 제형의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 제형의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%, 바람직하게는 제형의 약 2 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 비타민 A를 포함하고; 제형 중 비타민 A의 농도가 제형의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 예를 들어, 제형의 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 또는 약 1 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 포스파티딜세린을 포함하고; 제형 중 포스파티딜세린의 농도가 제형의 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 제형의 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 또는 약 12 중량%, 바람직하게는 제형의 약 7 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 올리브유를 포함하고; 제형 중 올리브유의 농도가 제형의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 예를 들어, 제형의 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 또는 약 15 중량%, 바람직하게는 제형의 약 11 중량%인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다. 대안의 구체예에서, 본 발명은 제형이 올리브유를 포함하지 않는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 렉시틴을 포함하지 않는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 호노키올이 목련 나무 껍질 추출물(magnolia bark extract)로부터 유래된, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마그놀롤이 목련 나무 껍질 추출물로부터 유래된, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형의 pH가 약 6 내지 약 8인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제형의 pH가 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 또는 약 8.0인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 0일째에 제형에 존재하는 호노키올 또는 마그놀롤의 약 18 중량% 미만, 약 17 중량% 미만, 약 16 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 14 중량% 미만, 약 13 중량% 미만, 약 12 중량% 미만, 약 11 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 또는 약 7 중량% 미만이 약 54℃ 및 약 75 중량%의 상대 습도에서 21일의 기간 동안 제형의 저장 시에 분해되는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다. 어떠한 특정 이론에 결부되기를 바라지는 않지만, 일반적으로 다중불포화 지방산(PUFA)을 함유하는 오일은 포화 지방산(SFA)을 함유하는 오일보다 훨씬 덜 안정하다. 그러나, 표 1-4는 호노키올 및 마그놀롤이 특정 농도 또는 수의 불포화를 함유하는 오일(예를 들어, 코코넛 오일과 VSO 비교)에 의해 안정화됨을 나타낸다.
특정 구체예에서, 본 발명은 0 시간에 제형 중 첨층(apical layer)에 존재하는 호노키올 또는 마그놀롤의 약 11 중량% 초과, 약 12 중량% 초과, 또는 약 13 중량% 초과가 2 시간 후 기저층으로 흡수되는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다. 어떠한 특정 이론에 결부되기를 바라지는 않지만, 상기 제형들은 호노키올 및 마그놀롤을 함유하는 수성 제형, 또는 호노키올 및 마그놀롤을 함유하는 렉시틴-함유 제형과 비교하여 개선된 세포 섭취율을 갖는다.
특정 구체예에서, 본 발명은 경구 투여형의 형태인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 경구 투여형이 연질 겔 캡슐(soft gel capsule)인, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나를 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 연질 겔 캡슐에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제학적 제형, 건강 기능성(nutraceutical) 제형, 기능성 식품, 또는 식이 보충제로 제형되는, 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식이 보충제, 영양제, 또는 여러 인간 질병을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있는 이러한 그 밖의 제제로서 사용되는 하나 이상의 분획 또는 하위-분획을 포함하는, 페이스트, 분말, 오일, 액체, 현탁액, 용액와 같은 형태, 또는 그 밖의 형태로 본원에서 기술되는 어떠한 제형에 관한 것이다. 제형은 감미료 또는 향료를 적절히 첨가하면서, 예를 들어, 식품, 캡슐 또는 정제에 혼합하거나, 식이 보충제로서 사용하기 위해 페이스트 자체를 제공함으로써 그러한 소비가능한 물품을 생산하도록 가공할 수 있다. 따라서, 이러한 제형은 정제, 캡슐(예컨대, 연질 겔 캡슐), 로젠지, 액체, 에멀젼, 건조된 유동가능 분말 및 속용해 정제의 형태로 경구 전달용 제형을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 질병 또는 병태의 급성 또는 만성 관리에서 활성 성분의 식이 투여량의 크기는 치료될 질병 또는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 아마도 투여량 빈도는 또한 소비자 또는 대상의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 따라 달라질 것이다. 적합한 투약 요법은 이러한 인자를 적절히 고려하여 당업자들에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 대상은 약 50 mg 내지 약 1000 mg 범위의 1일 투여량으로부터 이익을 얻을 것으로 기재된다. 예를 들어, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 mg의 추출물을 포함하는 연질 겔 캡슐이 일일 1회 또는 2회 대상에게 투여될 수 있다.
제형은 페이스트, 수지, 오일, 분말 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 투여하기 전에 물 또는 그 밖의 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제(예를 들어, 렉시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 인공 또는 천연 색소 또는 감미료와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 액체 제형은 당업자들에게 공지되어 있는 약제학적 담체로 인간 또는 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 담체는 캡슐, 로젠지, 시럽, 스프레이, 헹굼액, 및 구강청결제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
제형은 다른 식물로부터의 추출물, 예컨대 비제한적으로, 각종 김네미아(Gymnemia), 심황(turmeric), 보스웰리아(boswellia), 구아라나(guarana), 체리, 상추, 엔키나시아(Echinacia), 베틀 후추 잎(piper betel leaf), 빈랑(Areca catechu), 무이라 푸아마(muira puama), 생강, 버드나무, 수마(suma), 카바(kava), 삼지구엽초(horny goat weed), 은행나무(Ginkgo biloba), 마테(mate), 마늘, 남가새(puncturevine), 아르크티크루트 아스트라갈루스(arcticroot astragalus), 두충속(eucommia), 가스트로포디아(gastropodia), 및 운카리아로부터의 추출물, 또는 약제학적 또는 건강 기능성 제제를 포함할 수 있다.
식이 보충제는 동일한 제형 성분을 사용하지 않을 수 있거나, 약제학적 조성물과 동일한 멸균 및 기타 FDA 요건을 갖는 것으로 인지될 것이다. 식이 보충제는 액체형, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 어떠한 그 밖의 적합한 액체로 재구성하기 위한 제품의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단, 예컨대, 차, 건강 음료, 식이 쉐이크, 액체 농축물, 또는 액체 가용성 정제, 캡슐, 알약 또는 분말에 의해 제조될 수 있음으로써 음료가 액체 가용성 정제, 캡슐, 알약 또는 분말을 액체 중에 용해시킴으로써 제조되고 형성된 음료를 소비할 수 있다. 대안적으로, 식이 보충제는 통상적인 수단에 의해 제조되고, 임의로 상기에서 논의된 바와 같은, 비타민, 미네랄, 그 밖의 허브 보충제, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제를 포함하는 다른 식이 보충제를 포함함으로써 제조되는, 정제 또는 캡슐, 예컨대 연질 겔 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 널리 공지되어 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.
예시적인 치료 및 예방 방법
특정 구체예에서, 본 발명은 불면증 또는 안절부절증을 치료하거나, 관리하거나, 예방하거나, 포커스 또는 집중력을 증가시키거나, 불안감을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 본원에서 기술되는 제형 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 PCT 출원 공개 번호 WO 2012/095731에서 방법들이 기술된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 대상이 포유동물, 예를 들어, 인간인, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "불면증을 치료하는" 또는 "불면증의 치료"는 잠들기, 지속적인 수면의 방해, 수면 시간 또는 비정상적인 수면 행동을 예방하거나 감소시키는 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "안절부절증을 치료하는", "안절부절증의 치료" 또는 "안절부절증을 예방하는"은 바람직하게는 진정 또는 최면을 유도하지 않고 휴식을 취하거나 이완시키고(relaxing), 근육 이완을 유도하지 않으면서 이완을 유도하고, 신경 긴장 또는 스트레스를 덜어주는 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 또한 인간의 운동 기능 감소 또는 상실 없이 이완을 유도하는 방법을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 불면증 또는 불면증 관련 증상의 발병을 예방하기에 충분한 양으로 투여되는, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 이미 불면증을 앓고 있는 대상을 위해, 제형은 불면증 또는 불면증과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양으로, 또는 불면증 또는 불면증과 관련된 증상을 치료하기에 충분한 양으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 안절부절증 또는 안절부절증 관련 증상의 발병을 예방하기에 충분한 양으로 투여되는, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 안절부절증을 앓고 있는 포유동물에게서 안절부절증 관련 증상을 감소시키거나 없애기에 충분한 양 및 규칙적인 간격으로 투여되는, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 안절부절증을 예방하거나 치료하기에 치료적으로 충분한 양으로 투여되는, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 운동 기능 상실 없는 이완 및 편안한 수면을 유도하는, 본원에 기술되는 방법 중 어느 하나에 관한 것이다. 이론에 의해 국한되지 않고, 호노키올 및 마그놀롤은 하나 이상의 수용체 부위에 결합함으로써 상승적으로 또는 적어도 부가적인 것보다 더 크게 작용하여 진정 또는 중독성 효과를 일으키지 않으면서 불면증 또는 안절부절증의 증상을 총괄적으로 감소시키는 것으로 여겨진다.
특정 구체예에서, 본 발명은 중추 신경계(central nervous system)(CNS)의 여러 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 주의력 결핍 장애(ADD)를 앓는 대상에게서 포커스 또는 집중력을 증가시키는 방법에 관한 것이다. ADD는 사회적, 학업적 또는 직업상의 기능 장애를 유발하는 과도한, 충동적 또는 부주의한 증상에 의해 특징되며, 둘 이상의 환경, 예를 들어 학교(직장) 및 집에서 종종 나타난다. 부주의형의 경우, 다음 증상 중 적어도 6 가지가 적어도 6 개월 동안 지속되었다: 세부 사항에 대한 주의력 부족/조심성없는 실수; 잘 듣지 않는 사람; 임무 수행 실패; 체계화 부족; 지속적인 정신력을 요구하는 임무를 피함; 물건 분실; 쉽게 산만해짐, 및 건망증이 있음. 과잉행동-충동형의 경우, 다음 증상 중 적어도 6 가지가 적어도 6 개월 동안 지속되었다: 가만히 있지 못함/꼼지락댐; 자리 이탈; 부적절한 달리기/올라가기; 조용한 활동에 대한 어려움; "끊임없는 활동(on the go)"; 과도한 말(excessive talking); 흐릿한 답변; 차례를 기다리지 못함, 및 거슬리는 행동. 복합형은 부주의 및 과잉행동-충동적 행동 둘 모두를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 불안 장애, 예컨대, 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 사회 공포증을 포함하는 동물 및 기타 공포증, 강박 장애, 외상 후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범불안 장애 또는 물질 유도성 불안 장애; 신경증; 경련; 편두통; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들어, 단발성-에피소드 또는 재발성 주요 우울증, 기분저하 장애, 양극성 I 및 II형 조울증, 및 순환성 장애; 정신 분열병을 포함한 정신 이상; 뇌 허혈에서 발생하는 신경 퇴행; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome); 말더듬을 포함한 언어 장애; 및 예를 들어, 시차로 인한 피로 또는 교대 근무의 영향을 받는 대상의 일주기 리듬 장애의 결과인 불안감을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형을 투여하는 것이 특정 CNS 약물과 관련된 부작용, 예컨대 신체적 의존성, 금단 문제, 조정력 손상, 운동 기능의 상실 또는 감소, 반응 시간의 지연, 진정, 체중 증가, 변비, 구강 건조, 혼란, 시각 흐림, 메스꺼움, 설사 또는 두통을 감소시키거나 피하게 하는, 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제형이 불면증 또는 안절부절증을 치료하거나, 관리하거나, 예방하거나, 포커스 또는 집중력을 증가시키거나, 불안감을 감소시키기 위한 다른 공지된 치료제 또는 기술과 함께 투여되는, 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다. 이러한 작용제는 비타민 및 미네랄, 예컨대, 마그네슘, 칼슘, 또는 비-진정성 수면 보조제를 포함할 수 있다.
예시
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 기술되는 실시예 및 발견은 대표적인 것이다. 따라서, 본원의 실시예 섹션에서 기술되는 연구 및 결과는 지침으로서 사용될 수 있다.
실시예 1 - 호노키올 및 마그놀롤을 포함하는 지방산 제형의 안정성
다양한 지방산 매질 중에 호노키올 및 마그놀롤을 포함하는 제형을 제조하였다.
i. 코코넛 오일 제형
10 mg 호노키올
10 mg 마그놀롤
50 mg 포스파티딜세린 70%
50 mg 올리브유(450-500 umol/kg 오일로 보충되는 하이드록시티로솔)
0.5 mg Vit A(베타카로틴으로서)
350 mg 코코넛 오일
ii. 아보카도 오일 제형
10 mg 호노키올
10 mg 마그놀롤
50 mg 포스파티딜세린 70%
50 mg 올리브유(450-500 umol/kg 오일로 보충되는 하이드록시티로솔)
0.5 mg Vit A(베타카로틴으로서)
350 mg 아보카도 오일
iii. 버진 연어 오일 제형
10 mg 호노키올
10 mg 마그놀롤
50 mg 포스파티딜세린 70%
50 mg 올리브유(450-500 umol/kg 오일로 보충되는 하이드록시티로솔)
0.5mg Vit A(베타카로틴으로서)
350 mg 버진 연어 오일
iv. 렉시틴 제형
10 mg 호노키올
10 mg 마그놀롤
50 mg 포스파티딜세린 70%
50 mg 올리브유(450-500 umol/kg 오일로 보충되는 하이드록시티로솔)
0.5 mg Vit A(베타카로틴으로서)
350 mg 대두로부터의 렉시틴
v. 어유 제형
10 mg 호노키올
10 mg 마그놀롤
50 mg 포스파티딜세린 70%
50 mg 올리브유(450-500 umol/kg 오일로 보충되는 하이드록시티로솔)
0.5 mg Vit A(베타카로틴으로서)
350 mg 어유
표 1. 여러 제형의 지방산에 대한 설명
Figure pct00003
FO와 VSO의 주된 차이점은 FO가 부식성 용액으로 탈색/탈취하기 위한 표백, 유리 지방산으로의 산 가수분해, 증류 및 메틸/에틸 에스테르로의 재에스테르화(re-esterfication)의 다단계 처리를 거친다는 점이다. 결과적으로 FO는, 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)의 두 가지 PUFA에 대해서만 농축된다. 다른 한편, VSO는 전혀 처리되지 않고, 이에 따라 천연 농도로 PUFA의 천연 전범위를 갖는다. 또한, VSO에는 FO 처리 과정에서 파괴되는, 아스타잔틴과 같은 천연 항산화제가 존재한다. FO 및 VSO의 성분은 표 2에 기술된다.
표 2. FO 및 VSO의 성분
Figure pct00004
샘플을 54℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였다. 주기적으로, 제형에 잔류하는 두 활성제의 농도를 가스 크로마토그래피로 측정하였다.
표 3. 시간에 따른 호노키올 %
Figure pct00005
표 4. 시간에 따른 마그놀롤 %
Figure pct00006
표 5. 21일 후 활성제 안정성 요약
Figure pct00007
실시예 2 - 시험관내 Caco -2를 사용하는, 중급 PUFA 오일 제형, 렉시틴 오일 제형, 및 pH 4 완충된 수성 제형 간의 호노키올과 마그놀롤의 섭취율에 대한 비교 연구
목적
이 연구의 목적은 Caco-2 흡수율 키트를 사용하여 중급 PUFA 오일 에멀젼, 렉시틴 기반 에멀젼 및 pH 4 완충된 수성 제형의 등몰 용액으로부터 목련 나무 껍질로부터의 호노키올과 마그놀롤(H&K) 활성 성분의 장 흡수율을 측정하는 것이다.
배경
Caco-2 세포주와 같은 장 세포 배양물은 장 흡수의 시험관내 모델로서 인기를 얻고 있다. 인간 결장암 세포주인, Caco-2는 분기된 챔버 내 미세다공성 막 상에서 성장하고, 세포는 정상 상피 세포(미세 융모, 단단한 세포간 접합 및 경계 관련 효소)의 많은 특징을 나타내는 양극성 장 세포로 자발적으로 분화하였다. 세포는 성장 분화됨으로써 첨단극(apical pole)이 상부 챔버로 확장되고 기저 외측극(basal lateral pole)이 하부 챔버에 노출된다. 이에 따라, 연구는 정점 챔버로부터의 H&K 섭취율, 세포로의 이동, 및 기저 챔버로의 분비를 측정할 수 있다.
pH 7에서 두 개의 상이한 오일 매트릭스 1:1 에멀젼을 pH 4 완충된 수성 매트릭스와 비교하였다. 현재 목련 나무 껍질 추출물은 분말로서 2-조각 캡슐로 제형된 것만이 이용가능함을 유의해야 한다.
방법
분석 준비
이 연구에서는 상업적인 24-웰 Caco-2 세포 배양 키트(Cell Culture kit)를 직접 사용하였다.
샘플 제조
1. 중급 PUFA 제형의 H&K를 10 mL의 VSO 중에 각각 50 mg의 호노키올 및 마그놀롤을 혼합함으로써 제조하고, 초음파 처리하여 0.1% H&K 시험 용액 A를 얻었다.
2. 렉시틴 제형의 H&K를 10 mL의 렉시틴 오일 중에 각각 50 mg의 호노키올 및 마그놀롤을 혼합함으로써 제조하고, 초음파 처리하여 0.1% H&K 시험 용액 B를 얻었다.
3. 수성 완충 제형의 H&K를 0.5% Tween 계면활성제(SigmaAldrich Chemicals Inc.)를 함유하는 10 ml의 pH 4 아세테이트 완충된 용액 중에 각각 50 mg의 호노키올 및 마그놀롤을 혼합함으로써 제조하고, 2 시간 동안 초음파 처리하여 0.1% H&K 시험 용액 C를 얻었다.
주의: Caco-2 시험 프로토콜 시간 전반에 걸쳐 제형 안정성을 확인하기 위해 면적% GC에 의해 37℃에서 4 시간의 말미에 세 개의 용액 모두에서 H&K 안정성을 확인하였다.
실험 요약
1. 상기 HBSS 중 시험 제형 A, B, C의 두 개의 에멀젼, 1:1 및 1:4을 사용하였다.
2. 정상 프로토콜에 대해 24-웰 Caco-2 플레이트(정점 챔버에는 250 ㎕, 기저 챔버에는 750 ㎕)를 준비하였다. 단계 3 전에 세척 단계를 2회 반복하였다.
3. Transwell 플레이트의 정점 구획을 275 ㎕의, A, B, C의 시험 희석된 1:1 및 1:10 에멀젼으로 삼중으로 채웠다. 남은 6개의 웰을 세포간 침투성에 대한 마커로서, 그리고 분석을 통해 Caco-2 단층 완전성을 확인하기 위해 루시퍼 옐로우-CH 희석(Luciferyellow-CH dilution)으로 처리하였다.
4. Transwell 플레이트의 각각의 상응하는 기저 구획을 750 ㎕의 사전-가온된(37℃) HBSS로 채웠다.
5. 정점 구획(정점 시간 0 시간 샘플)으로부터 25 ㎕를 회수하고, 분석을 위해 20℃에서 저장하였다.
6. Transwell 플레이트의 정점 통합 구획을 기저 구획의 상부로 옮겼다.
7. 2 시간 인큐베이션하였다.
8. 인큐베이터에서 플레이트를 제거하고, 침투성 분석을 중단시키기 위해 기저 구획으로부터 정점 구획을 분리시켰다.
9. 정점 구획(정점 시간 2 시간 샘플)으로부터 25 ㎕를 회수하고, 분석을 위해 20℃에서 저장하였다.
10. 에펜도르프 튜브(Eppendorff tube)의 기저 구획(기저 시간 2 시간 샘플)으로부터 25 ㎕를 회수하고, 분석할 때까지 20℃에서 저장하였다.
11. 표준에 대한 GC 면적% 분석에 의한 H&K 정량 분석을 위해 각각 3 x 18 정점 및 기저 시험 구획 분획의 2 ㎕ 주입 샘플을 분석하였다.
결과 및 논의
상기 Caco-2 흡수율 시험은 세 개의 상이한 제형으로부터 H+K 흡수율을 측정하기 위해 사용되었으며, 그 결과가 하기에 요약된다.
표 6. 시험 제형 A, B 및 C의 H+K 2 시간 노출 효과
Figure pct00008
1:1 희석에서의 결과는 GC 면적% 분석을 사용하여 2 시간 인큐베이션 말기에 정점층과 기저층 간 양호한 질량 균형을 가졌다. 1:10 희석에서의 결과는 흡수율에 대해 유사한 경향을 찾아냈지만, 질량 균형은 어떠한 관련있는 결론을 도출하기에 너무 불충분하였다.
오일 에멀젼 제형 A & B 둘 모두의 H+K는 수성 완충된 제형 C와 비교하여 훨씬 더 우수한 흡수율을 나타냈다(즉, 위첨자 a 및 위첨자 b가 통계적으로 서로 다르다).
실시예 3 - 호노키올 및 마그놀롤을 포함하는 추출물을 얻는 예시적인 방법
마그놀리아세아에(Magnoliaceae)식물의 식물 부분은 작은 조각으로 자르거나 분말로 그라인딩될 수 있다. 바람직하게는, 식물 부분은 마그놀리아세아에 식물의 추출물을 포함한다. 전형적인 추출 과정 동안, 바람직하게는 작은 조각으로 잘리거나, 분말로 그라인딩된 마그놀리아세아에 식물 몸체를 속슬레(Soxhlet) 추출기에 넣고, 어떠한 적합한 용매로 추출하였다. 전형적인 용매는 물, 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 추출에 사용되는 용매는 물, 에탄올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용매를 환류 하에 유지시키고, 마그놀리아세아에 식물 몸체를 약 8 시간 내지 약 48 시간 동안 추출하였다. 바람직하게는, 마그놀리아세아에 식물은 약 12 시간 내지 약 40 시간 동안, 및 더욱 바람직하게는 약 18 시간 내지 약 30 시간 동안 추출된다.
이어서, 용매를 분리시키고, 용량을 감소시켰다. 임의로, 용매는 제2 용매로 추출될 수 있다. 이후, 추출 용매를 수거하고, 저압 하에서 또는 증발에 의해 용량을 감소시켜 잔류물을 형성하였다. 임의로, 잔류물은 희석되고, 이동상으로서 실험을 거의 또는 전혀 하지 않고 숙련공에 의해 용이하게 측정되는, 적어도 하나의 적합한 용매를 사용하는 중력 크로마토그래피에 의해 정제된다. 임의로, 용매 혼합물 내 용매의 비율은 점차적으로 변화될 수 있다.
대안의 추출 공정은 분말로 그라인딩되거나 조각으로 잘린 마그놀리아세아에 식물 몸체에 적합한 용매를 첨가하는 것을 포함한다. 용매는 물, 저급 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 용매는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물이다. 마그놀리아세아에 식물과 용매의 혼합물을 밤새, 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 40 시간 동안, 바람직하게는 약 8 시간 내지 약 18 시간 동안 둔다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 고형물을 분리한다. 고형물을 보다 많은 용매와 혼합하여 밤새 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 40 시간, 바람직하게는 약 12 시간 내지 32 시간, 및 더욱 바람직하게는 약 8 시간 내지 약 18 시간 동안 둔다. 혼합물을 여과에 의해 2회 분리하고, 두 추출로부터의 영액을 합하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실온에서 약 1 내지 약 10 시간 동안, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간 동안 진공 건조시킨다.
또 다른 대안의 추출 공정은 적합한 용매를, 분말로 그라인딩되거나, 조각으로 잘린 마그놀리아세아에 나무 몸체와 약 4:1 내지 약 7:1의 부피 비율로 배합하여 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 혼합물을 용매의 비점보다 약 1℉ 낮은 온도로 가열되고, 약 1 시간 동안 교반한다. 바람직하게는, 물이 용매로서 사용되는 경우, 온도는 약 212℉이다. 혼합물을 여과하고, 여액을 약 1:1의 부피 비율로 새로운 용매로 세척한다. 이어서, 여액을 감압 하에서 농축하고, 진공 오븐에서 건조시킨다. 이 방법에서, 적합한 용매는 에탄올, 메탄올, 염소화 용매, 프로판올, 2-프로판올, 물, 변성된 산업용 등급 알코올, 예컨대 SDA-35, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 적합한 용매는 물, 에탄올, SDA-35, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
참조에 의한 통합
본원에서 인용된 미국 특허 및 미국 공개 특허 출원은 모두 본원에 참조로 포함된다.
등가물
당업자들은 본원에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 등가물을, 인지하거나 단지 일상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 버진 연어 오일(virgin salmon oil), 호노키올(honokiol), 및 마그놀롤(magnolol)을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형.
  2. 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 및 비타민 A를 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형.
  3. 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 및 포스파티딜세린을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형.
  4. 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형.
  5. 버진 연어 오일, 호노키올, 마그놀롤, 비타민 A, 포스파티딜세린, 올리브유, 및 하이드록시티로솔을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VSO 중 PUFA의 농도가 VSO의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%인 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, VSO가 아스타잔틴을 포함하는 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 중 VSO의 농도가 제형의 약 40 중량% 내지 약 90 중량%인 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 중 호노키올의 농도가 제형의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 중 마그놀롤의 농도가 제형의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 비타민 A를 포함하고, 제형 중 비타민 A의 농도가 제형의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%인 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 포스파티딜세린을 포함하고, 제형 중 포스파티딜세린의 농도가 제형의 약 4 중량% 내지 약 20 중량%인 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 올리브유를 포함하고, 제형 중 올리브유의 농도가 제형의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%인 제형.
  14. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 올리브유를 포함하지 않는 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 렉시틴을 포함하지 않는 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 호노키올이 목련 나무 껍질 추출물(magnolia bark extract)로부터 유래된 것인 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 마그놀롤이 목련 나무 껍질 추출물로부터 유래된 것인 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 pH가 약 6 내지 약 8인 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 0일째에 제형에 존재하는 호노키올 또는 마그놀롤의 약 18 중량% 미만, 약 17 중량% 미만, 약 16 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 14 중량% 미만, 약 13 중량% 미만, 약 12 중량% 미만, 약 11 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 또는 약 7 중량% 미만이 약 54℃ 및 약 75 중량%의 상대 습도에서 21일의 기간 동안의 저장 시에 분해되는, 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 0 시간에 제형 중 첨층(apical layer)에 존재하는 호노키올 또는 마그놀롤의 약 11 중량% 초과, 약 12 중량% 초과, 또는 약 13 중량% 초과가 2 시간 후 기저층으로 흡수되는 제형.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는, 경구 투여형.
  22. 제21항에 있어서, 경구 투여형이 연질 겔 캡슐(soft gel capsule)인, 경구 투여형.
  23. 불면증 또는 안절부절증(restlessness)을 치료하거나, 관리하거나, 예방하거나, 포커스(focus) 또는 집중력을 증가시키거나, 불안감을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제형, 또는 제21항 또는 제22항의 경구 투여형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 대상이 포유 동물, 예를 들어, 인간인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 대상이 주의력 결핍 장애(ADD)를 앓고 있는 대상인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 세부 사항에 대한 주의력이 부족하고; 부주의한 실수를 저지르고; 지속적인 주의력이 부족하고; 잘 듣지 않고; 임무 수행에 실패하고; 체계화가 부족하고; 지속적인 정신력을 요구하는 임무를 피하고; 물건을 분실하고; 쉽게 산만해지고, 건망증이 있는 대상인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 불안 장애를 앓고 있는 대상인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 불안 장애가 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 사회 공포증을 포함하는 동물 및 기타 공포증, 강박 장애, 외상 후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범불안 장애 또는 물질 유도성 불안 장애; 신경증; 경련; 편두통; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들어, 단발성-에피소드 또는 재발성 주요 우울증, 기분저하 장애, 양극성 I 및 II형 조울증, 및 순환성 장애; 정신 분열병을 포함한 정신 이상; 뇌 허혈에서 발생하는 신경 퇴행; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome); 말더듬을 포함한 언어 장애; 또는 예를 들어, 시차로 인한 피로 또는 교대 근무의 영향을 받는 대상의 일주기 리듬 장애와 같은 것인 방법.
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