WO2015060677A1 - 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2015060677A1
WO2015060677A1 PCT/KR2014/010052 KR2014010052W WO2015060677A1 WO 2015060677 A1 WO2015060677 A1 WO 2015060677A1 KR 2014010052 W KR2014010052 W KR 2014010052W WO 2015060677 A1 WO2015060677 A1 WO 2015060677A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
atopic dermatitis
eugenol
composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/KR2014/010052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오석배
정승준
정지훈
김용호
이상훈
안인경
Original Assignee
서울대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR20140101130A external-priority patent/KR101510595B1/ko
Application filed by 서울대학교산학협력단 filed Critical 서울대학교산학협력단
Priority to CN201480058096.5A priority Critical patent/CN105682652A/zh
Priority to CA2927546A priority patent/CA2927546A1/en
Priority to MX2016004909A priority patent/MX2016004909A/es
Priority to RU2016116155A priority patent/RU2016116155A/ru
Priority to EP14854980.1A priority patent/EP3061448B1/en
Priority to JP2016525008A priority patent/JP6343000B2/ja
Priority to US15/031,487 priority patent/US20160256421A1/en
Publication of WO2015060677A1 publication Critical patent/WO2015060677A1/ko
Priority to AU2015100665A priority patent/AU2015100665A4/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, nutraceutical composition, quasi-drug composition and cosmetic composition for the prevention, treatment or improvement of atopic dermatitis containing eugenol or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • Atopic dermatitis is a chronic recurring itching dermatitis that occurs frequently in infancy and is accompanied by itching, dry skin or characteristic eczema in the patient or family.
  • Typical symptoms of atopic dermatitis are thyroidism, which occurs in the hands, scalp, face, neck, elbows, knees, etc., and the skin becomes very dry, itchy and inflamed, peels off like a scale, and when severely scratched, the skin thickens and becomes deeply wrinkled.
  • atopic dermatitis The direct cause of such atopic dermatitis is not clear yet, so the research on this is ongoing.
  • components such as ceramide, linoleic acid, vegetable oil or mineral oil, steroid preparations such as hydrocortisone, or substances that have enhanced antibacterial and anti-inflammatory functions have been proposed.
  • the steroid preparation may cause adverse effects such as growth inhibition or side effects of the epidermis, and urea peroxide may cause excessive irritation of the skin, and may cause side effects such as resistance to bacteria and photosensitivity. There is a high problem.
  • Eugenol is an essential oil extracted from clove oil, nutmeg, cinnamon, basil and bay leaves and has a clear pale yellow color. It has low solubility in water and is well soluble in organic solvents. It also has a clove aroma as a fragrance, when present in a high concentration may exhibit a bad smell.
  • the name is also derived from the clove scientific name Eugenia aromaticum or Eugenia caryophyllata and is a major component of about 72 to 90% of essential oils extracted from cloves. Its antimicrobial and anesthetic activity is already known and has been widely used in dentistry as a restorative and prosthetic device in combination with zinc oxide because of its ability to relieve toothache most commonly caused by noxious thermal stimulation [Markowitz, K. et al. Oral Surg. OralMed. Oral Pathol., 1992, 73: 729-737]. However, it is not yet disclosed what effect such eugenol or derivatives thereof will have on atopic dermatitis.
  • the present inventors have completed the present invention by confirming that eugenol or a derivative thereof can be usefully used for the prevention or treatment of atopic dermatitis, as a result of intensive efforts to develop atopic dermatitis therapeutic agents of natural products or new compounds.
  • a pharmaceutical composition for the prevention, treatment or improvement of atopic dermatitis containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, health function It is to provide a food composition, quasi-drug composition and cosmetic composition.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermal dosage form for treating atopic dermatitis comprising the pharmaceutical composition.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating atopic dermatitis, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject having or possibly suffering from atopic dermatitis.
  • the compound of the present invention is excellent in anti-pruritic effect due to atopic dermatitis, and overcomes the side effects of the current atopic dermatitis treatment agent, as a compound having no toxicity and excellent therapeutic effect as a composition for preventing, treating and improving atopic dermatitis It can be usefully used.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an experimental procedure for measuring the therapeutic activity of atopic dermatitis by preparing an atopic dermatitis animal model used in the present invention and treating eugenol.
  • Figure 2 is a photograph showing the skin recovery effect by atopic dermatitis animal model and eugenol treatment produced in the present invention.
  • Figure 3 is a diagram showing the epidermal layer for confirming the use or prevention of atopic dermatitis of eugenol.
  • FIG. 4 is a diagram showing the effect on atopic dermatitis caused by eugenol.
  • 5 is a diagram showing the therapeutic effect of eugenol against histamine-induced pruritus.
  • FIG. 6 is a diagram showing the therapeutic effect of eugenol against serotonin-induced pruritus.
  • FIG. 7 is a diagram showing that 3% by weight of emulsion play has nothing to do with the mechanical pain treatment effect.
  • FIG. 8 is a diagram showing the effect of lowering exercise capacity according to the concentration and dose of eugenol. Specifically, 3% by weight of eugenol is shown to act specifically to suppress pruritus without causing a decrease in the motor performance of the individual.
  • FIG. 9 is a diagram showing that the avoidance reaction due to heat pain is increased by blocking the 3% by weight of eugenol capsaicin receptor.
  • FIG. 10 is a diagram showing that when the 3% by weight of eugenol cream is applied to the histamine induced itch affected area, the sedation effect lasts up to 5 hours.
  • 11 is a diagram showing the therapeutic effect of eugenol and its derivatives against histamine-induced pruritus.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of atopic dermatitis, containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis of the present invention may include a compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the term “eugenol” is a clear pale yellow essential oil extracted from clove oil, nutmeg, cinnamon, basil and bay leaves, and is a major component of about 72-90% of the essential oil extracted from cloves.
  • Eugenol corresponds to the case where R in the structure of Chemical Formula 1 is hydrogen (H) and has the structure of Chemical Formula 3, also called 4-allyl-2-methoxyphenol (4-allyl-2-methoxyphenol).
  • antibacterial and anesthetic agents are known, they are widely used as restoration agents and prosthetics in dentistry.
  • it is toxic to the liver and can cause side effects of various symptoms such as hematuria, convulsions, diarrhea, nausea, loss of consciousness, dizziness or tachycardia when used in excess.
  • the eugenol was treated in an atopic dermatitis animal model, and it was confirmed that not only the thickened epidermal layer was recovered, but also the pruritus caused by atopic dermatitis was remarkably alleviated.
  • the eugenol is already used as a dental painkiller, it can be purchased and used commercially, or extracted from cloves (clove) oil, nutmeg, cinnamon, basil and bay leaves by methods known in the art or purified Chemically synthesized ones may be used.
  • R may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ).
  • R is a methyl group (methyl, CH 3- ), ethyl group (ethyl, CH 3 CH 2- ), propyl group (propyl, CH 3 CH 2 CH 2- ), isopropyl group (isopropyl, CH 3 CHCH 3 ), n - views group (n -butyl, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), sec - view group (sec -butyl, CH 3 CHCH 2 CH 3), tert - view group (tert -butyl, (CH 3) 3 C-) and the like, but is not limited thereto.
  • the compound may be named methyl eugenol, ethyleugenol, propyleugenol, butyleugenol, or the like according to the type of the R group.
  • the method for preparing the compound includes, but is not limited to, a method of treating the eugenol represented by the formula (3) after (1) alkali treatment, and (2) alkyl halide.
  • the IUPAC name of the isoeugenol is (E) or (Z) -2-methoxy-4- (prop-1-enyl) phenol.
  • Eugenol represented by the formula (3) is a compound that differs only in the position of the double bond, and since there is a double bond in the middle, both (E) or (Z) form may be included.
  • the method for preparing the compound includes, but is not limited to, eugenol (1) an alkali treatment under thermal conditions and (2) an acid treatment.
  • R may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ). Specifically, methyl group (methyl, CH 3- ), ethyl group (ethyl, CH 3 CH 2- ), propyl group (propyl, CH 3 CH 2 CH 2- ), isopropyl group (isopropyl, CH 3 CHCH 3 ), n- view group (n -butyl, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), sec - view group (sec -butyl, CH 3 CHCH 2 CH 3), tert - view group (tert -butyl, (CH 3) 3 C -) And the like, but is not limited thereto.
  • the compound may be named methylisoeugenol, ethylisoeugenol, propylisoeugenol, butylisoeugenol, or the like depending on the type of the R group.
  • the method for preparing the compound includes, but is not limited to, a method of treating isoeugenol represented by Chemical Formula 4 by (1) alkali treatment and (2) alkyl halide.
  • the compound is also called safrole, or 5-allylbenzo [d] [1,4] -dioxole, and is also called 5- (2-propenyl) -1,3-benzodioxole in the name of IUPAC. It is mainly used as a synthetic raw material of fragrance piperonal or vanillin, and is used as an analgesic coating agent for rheumatoid arthritis.
  • the saprolol may be synthesized as a derivative of eugenol by the following method, but is not limited thereto.
  • the compound is named isosafrole and is also referred to as (E) or (Z) -5- (prop-1-enyl) benzo [d] [1,3] -dioxole in the IUPAC name.
  • the isasaprol may be included in both (E) or (Z) forms as there is a double bond in the middle as a derivative of isoeugenol.
  • the isasaprol may be synthesized as a derivative of isoeugenol by the following method, but is not limited thereto.
  • acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acid may be useful.
  • Organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, and hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphoric acid, etc. may be used as the inorganic acid, and citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, metalsulfonic acid may be used as the organic acid.
  • Acetic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, embonic acid, glutamic acid, citric acid, aspartic acid, and the like can be used.
  • the addition salt according to the present invention is a conventional method, that is, after dissolving the compound in a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol or acetonitrile and adding an equivalent or excess of an organic acid or an aqueous acid solution of an inorganic acid. It can be prepared by precipitation or crystallization or by evaporation of the solvent or excess acid followed by suction filtration of the dried or precipitated salt.
  • a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol or acetonitrile
  • the present invention may include all such solvates, hydrates and stereoisomers which exhibit the same efficacy, as well as the compounds or their pharmaceutically acceptable salts, may be included within the scope of the present invention.
  • methyleugenol and isoeugenol not only restore the thickened epidermal layer in an atopic dermatitis animal model, but also significantly alleviate pruritus caused by atopic dermatitis.
  • it has been found that it can be effectively used for the prevention or treatment of atopic dermatitis. Therefore, it is apparent that the compound of Formula 1 or Formula 2 has a prophylactic or therapeutic effect on atopic dermatitis.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the development of atopic dermatitis by administration of the composition of the present invention
  • treatment means that symptoms caused by atopic dermatitis are improved by the composition of the present invention. Means any action that is or is beneficially altered.
  • atopic dermatitis refers to a disease that is accompanied by itching (itching), dry skin, and characteristic eczema as a chronic and recurrent inflammatory skin disease.
  • Acute lesions of atopic dermatitis are characterized by a significant increase in serum immunoglobulin E (IgE) .
  • IgE serum immunoglobulin E
  • histopathological changes of the lesions and sensory evaluation of dermatitis lesions are performed to diagnose and severity of atopic dermatitis. It can also be determined.
  • the exact cause of atopic dermatitis is not yet fully understood, but the genetic predisposition is associated with immunological and non-immunological mechanisms.
  • the compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may prevent or treat atopic dermatitis by blocking the capsaicin receptor.
  • the capsaicin receptor is TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1), which is expressed mainly in the peripheral nerves that transmit pain and is known to play an important role in pain.
  • Eugenol not only has a blocking effect of the voltage-dependent Na ion channel, but also can activate and act on the TRPV1 at high concentrations of 1 mM or more.
  • activating capsaicin receptors can alleviate pain or histamine dependent itch.
  • in the present invention in the case of low concentration of eugenol of 3% by weight, it was confirmed that by blocking the capsaicin receptor, histamine-dependent pruritus caused by atopic dermatitis can be treated.
  • compositions comprising a compound represented by Formula 1 or Formula 2 of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, further comprise suitable carriers, excipients or diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions. can do.
  • the content of the compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition is not particularly limited, but is preferably 0.01% to 50.0% by weight based on the total weight of the composition, preferably 2 wt% to 20 wt%, most preferably 3 wt% to 10 wt%.
  • the pharmaceutical composition is any one selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilizers and suppositories. It can have a formulation of, and can be a variety of oral or parenteral formulations. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (at least one compound). lactose) and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solution solutions, emulsions, and syrups, and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, may be included. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level is determined by the type and severity, age, sex, disease of the individual. It may be determined according to the type, activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations.
  • the preferred dosage of the composition of the present invention depends on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration of time, and the suitable total daily dosage can be determined by the practitioner within the correct medical judgment. Generally, an amount of 0.001 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 200 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg / kg, may be administered once to several times daily.
  • the composition is not particularly limited as long as it is an individual for the purpose of preventing or treating atopic dermatitis, and any individual may be applied.
  • transdermal administration through topical application may be used, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a transdermal dosage form for treating atopic dermatitis, comprising the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of atopic dermatitis by preparing a transdermal dosage form.
  • transdermal formulation is a dosage form that is effective by administering a drug through the skin, and is formulated in the form of a drug applied to the skin, a drug applied to the skin, and the like.
  • skin permeation of the active ingredient is achieved through the intracellular, intercellular or perforated organs such as pores and hair pores by simple diffusion according to chemical potential, that is, concentration gradient.
  • the transdermal dosage form of the present invention can be used without limitation as long as it is a formulation capable of directly administering the active ingredient to the surface of the diseased part of the skin.
  • ointments, creams, gels, lotions, liquids, emulsions, suspensions, warnings (sticks), pasta, linen, pape, tape, aerosol or external acid It can be prepared and used. To this end it may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of conventional transdermal formulations.
  • creams, gels, lotions, bases such as white petrolatum, yellow petrolatum, lanolin, bleached beeswax, cetanol, stearyl alcohol, stearic acid, hardened oils, gelled hydrocarbons, polyethylene glycols, liquid paraffin, squalane ;
  • Solvents and dissolving aids such as oleic acid, isopropyl myristate, glycerin triisooctanoate, crotamiton, diethyl sebacate, diisopropyl adipropyl, hexyl laurate, fatty acids, fatty acid esters, aliphatic alcohols and vegetable oils;
  • Antioxidants such as tocopherol derivatives, L-ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole;
  • Preservatives such as parahydroxybenzoic acid ester;
  • Moisturizing agents such as glycerin,
  • the carrier components include water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycols or fatty acid esters of sorbitan. Solvents, solvating agents or emulsifying agents such as these may be used.
  • a suspending agent as a carrier component, a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol; Suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters; Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
  • warning agent lead monoxide, olive oil and lard are used, and in case of pasta agent, zincated semal, salicylic acid semal, starch and petrolatum are used.
  • lining agent camphor oil, olive oil, methyl salicylate, traga It can be formulated using canta, sodium carboxymethylcellulose, glycerin and zinc oxide.
  • Tackifiers such as a polyacrylic acid and a polyacrylic acid copolymer
  • Crosslinking agents such as aluminum sulfate, potassium aluminum sulfate, aluminum chloride, magnesium aluminate silicate and dihydroxyaluminum acetate
  • Thickeners such as sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium salts, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol (macrogol), propylene glycol and 1,3-butanediol
  • Surfactants such as polyoxyethylene derivatives
  • Fragrances such as 1-menthol
  • Preservatives such as parahydroxybenzoic acid ester
  • Purified water and the like are examples of stabilizers, preservatives, absorption accelerators, pH adjusters, and other suitable additives
  • adhesives such as styrene, isoprene, a styrene block copolymer (SIS block copolymer), an acrylic resin; Tackifying resins such as alicyclic saturated hydrocarbon-based resins, rosin-based resins, and terpene-based resins; Softeners such as liquid rubber and liquid paraffin; Antioxidants such as dibutylhydroxytoluene; Polyhydric alcohols such as propylene glycol; Absorption accelerators such as oleic acid; Surfactants, such as a polyoxyethylene derivative, and other suitable additives can be mix
  • SIS block copolymer styrene block copolymer
  • acrylic resin such as alicyclic saturated hydrocarbon-based resins, rosin-based resins, and terpene-based resins
  • Softeners such as liquid rubber and liquid paraffin
  • Antioxidants such as dibutylhydroxytoluene
  • Polyhydric alcohols such as propylene glyco
  • a water-soluble polymer such as sodium polyacrylate or polyvinyl alcohol and a small amount of purified water may be added to form a water-containing tape.
  • a stabilizer, a preservative, an absorption accelerator, a pH adjuster, and other suitable additives can be added as desired.
  • excipients such as potato starch, rice starch, corn starch, talc, zinc oxide, or other suitable additives can be mix
  • blended in the case of an external acid agent, excipients, such as potato starch, rice starch, corn starch, talc, zinc oxide, or other suitable additives can be mix
  • blended in the case of an external acid agent, excipients, such as potato starch, rice starch, corn starch, talc, zinc oxide, or other suitable additives can be mix
  • blended such as desired, various stabilizers, preservatives, absorption accelerators, and other suitable additives can be blended.
  • the means for preparing the transdermal formulation provided by the present invention is not particularly limited, and a method for preparing a conventional transdermal formulation such as sufficiently kneading each component and the base component as necessary according to a desired dosage form is used.
  • the kneaded mixture can be prepared by extending
  • the transdermal dosage form provided by the present invention can be applied directly to the affected area by applying, for example, ointments, liquids (suspensions, emulsions, lotions, etc.), aerosols and external acids, or by applying a cloth or the like. It can be used by the usual method of use, such as applying or impregnating to the support of the. Moreover, in the case of a pape agent or a tape agent, it can be used by the method of sticking these preparations directly to a skin affected part.
  • the application amount may be set in consideration of transdermal penetration rate, cellular uptake and the like. Preferably, it may be recommended to apply in an amount of 1 mg / cm 2 to 50 mg / cm 2 or 2 mg / cm 2 to 20 mg / cm 2 per unit of skin area, but is not limited thereto.
  • the content of the compound represented by the formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof it can be determined by those skilled in the art.
  • the content of the compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the transdermal formulation of the present invention may be prepared to include 3 to 10% by weight based on the total weight of the composition, but is not limited thereto. Instead, the compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be determined by a person skilled in the art in the range provided to prevent or treat atopic dermatitis.
  • the transdermal administration formulation containing 3% by weight of eugenol when applied to the histamine-induced itch affected area, it was confirmed that the sedation effect lasts up to 5 hours (Experimental Example 8 and FIG. 10). ).
  • the present invention provides a composition for preventing, treating or improving pruritus containing the compound represented by the following Chemical Formula 1 or Chemical Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for the prevention, treatment or amelioration of pruritus (itch),
  • the composition comprises a pharmaceutical composition, dietary supplement composition, quasi-drug composition or cosmetic composition can do.
  • the term "pruritus” is a condition that collectively refers to a condition of the skin causing discomfort to be scratched, and may generally occur irrespective of external stimuli, but may be irritated by light contact, temperature change, stress, or other chemical, physical, or electrical conditions. It can also be caused by physical irritation. It is a disease mainly accompanied by various skin diseases or systemic diseases, and may include both acute or chronic pruritus.
  • Skin diseases accompanied by the specific pruritus to be treated include atopic dermatitis, neurodermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis, sebum deficiency, senile skin pruritus, spermatitis, hypersensitivity, gallbladder , Herpes, impetigo, eczema, ringworm, thyroid, psoriasis, improvement, vulgaris, scabies, teeth, insect bites, hives.
  • systemic diseases that may be accompanied by pruritus include diabetes, chronic renal failure, chronic hemodialysis patients, biliary atresia, anemia, malignant hematologic malignancies (leukemia, true erythrocytosis, Hodgkin's lymphoma), intestinal parasites, hyperthyroidism, Hypothyroidism, acquired immunodeficiency, and the like.
  • the histamine-induced pruritus was significantly reduced as a result of the administration of eugenol and its representative derivatives, methyl eugenol and isoeugenol, respectively.
  • the compound of Formula 2 may be included as an active ingredient of the composition for the prevention, treatment or improvement of pruritus (Experimental Examples 3 to 5, 4 to 6 and 11).
  • the present invention provides an antipruritic agent containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for the treatment of pruritus (itch).
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving atopic dermatitis, containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the compound represented by Formula 1 or Formula 2 of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in the nutraceutical composition for the purpose of preventing or improving atopic dermatitis.
  • the compounds, pharmaceutically acceptable salts and atopic dermatitis are as described above.
  • the term "improvement” refers to all the acts that improve or benefit the symptoms of suspected and onset individuals with atopic dermatitis using the composition.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is used in a health functional food, the composition may be added as it is or used with other health functional foods or health functional food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the intended use.
  • the composition of the present invention may be added in the amount of preferably 15 parts by weight or less, more preferably 10 parts by weight or less based on the raw material in the manufacture of food or beverage.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • health functional food may include the composition of the present invention
  • specific examples include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, and ice cream.
  • Dairy products, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, etc. may include all of the health functional foods in the conventional sense, and may include foods used as feed for animals.
  • the health functional food composition of the present invention when used in the form of a beverage, it may contain various sweetening agents, flavoring agents or natural carbohydrates, etc. as additional ingredients, as in the usual beverage.
  • the natural carbohydrate may be glucose, monosaccharides such as fructose, maltose, disaccharides such as sucrose, polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol.
  • the ratio of the natural carbohydrate is not limited thereto, but may be preferably about 0.01 to 0.04 g, more preferably 0.02 to 0.03 g per 100 ml of the composition of the present invention.
  • the sweetener may be a natural sweetener such as taumartin, stevia extract and a synthetic sweetener such as saccharin, aspartame.
  • the nutraceutical composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin , Alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like. Others may contain pulp for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks.
  • the present invention also provides a quasi-drug composition for preventing or improving atopic dermatitis, containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the compound of the present invention may be included in the quasi-drug composition for the purpose of preventing or ameliorating atopic dermatitis.
  • the compounds, pharmaceutically acceptable salts and atopic dermatitis are as described above.
  • the term "quasi drug” refers to a fiber, a rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a disease of a human or animal, has a weak action on the human body or does not directly act on the human body, Or non-machinery and the like, or any of the agents used for sterilization, insecticide, and similar purposes for the prevention of infection, for the purpose of diagnosing, treating, reducing, treating or preventing human or animal diseases.
  • articles to be used which are not instruments, machines or devices, and articles which are used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of humans or animals, except those which are not instruments, machines or devices. Also includes supplies.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is included in a quasi-drug for the purpose of preventing or improving atopic dermatitis, the composition may be used as it is or used in combination with other quasi-drug components, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined depending on the intended use.
  • the external skin preparations are not particularly limited thereto, but may be prepared and used, for example, in the form of ointments, lotions, sprays, patches, creams, powders, suspensions or gels.
  • the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis, containing a compound represented by the following formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydrogen (H) or C 1-4 alkyl.
  • the compound of the present invention may be included in the cosmetic composition for the purpose of preventing or ameliorating atopic dermatitis.
  • the compounds, pharmaceutically acceptable salts and atopic dermatitis are as described above.
  • Cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis of the present invention may comprise 0.001 to 50% by weight of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably 0.01 to 20% by weight, based on the total weight of the composition Most preferably 3 to 10 weight percent of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but is not limited thereto.
  • the cosmetic composition of the present invention may include without limitation the conventionally acceptable ingredients in addition to the active ingredient, and includes conventional auxiliaries such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavors, and carriers. can do.
  • conventional auxiliaries such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavors, and carriers. can do.
  • the cosmetic composition according to the present invention is a solution, external ointment, cream, foam, nourishing lotion, softening lotion, pack, softening water, latex, makeup base, essence, soap, liquid cleansing agent, bath, sunscreen cream, sun oil, suspension, Emulsions, pastes, gels, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing, oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations, patches and sprays, etc. may be prepared in formulations such as, but not limited to.
  • the cosmetic composition of the present invention may further include one or more cosmetically acceptable carriers formulated in general skin cosmetics, and as conventional components, for example, oil, water, surfactants, moisturizers, lower alcohols, Thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, flavoring agents, and the like may be appropriately blended, but are not limited thereto.
  • the cosmetically acceptable carrier included in the cosmetic composition of the present invention varies depending on the dosage form.
  • the carrier component is animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide or Mixtures of these may be used.
  • the formulation of the invention is a powder or a spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or mixtures thereof may be used, in particular in the case of a spray additionally chloro Propellants, such as fluorohydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • solvents, solubilizers or emulsions are used as carrier components, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol oil may be used, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn seed oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol aliphatic esters, fatty acid esters of polyethylene glycol or sorbitan may be used. have.
  • liquid carrier diluents such as water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, micro Crystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
  • the formulation of the present invention is a soap
  • alkali metal salts of fatty acids fatty acid hemiester salts, fatty acid protein hydrolyzates, isethionates, lanolin derivatives, aliphatic alcohols, vegetable oils, glycerol, sugars and the like may be used as carrier components.
  • the carrier component is aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, sarcositate, fatty acid amide.
  • Ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating atopic dermatitis, comprising administering the pharmaceutical composition to a suspected subject of atopic dermatitis.
  • the suspicious subject of atopic dermatitis means all animals including humans who may develop or may develop atopic dermatitis, and atopy includes a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • atopic dermatitis is as described above.
  • the term "administration" refers to the introduction of the pharmaceutical composition of the present invention to a subject suspected of atopic dermatitis by any suitable method, and the route of administration may be various oral or parenteral routes as long as the target tissue can be reached. It can be administered through. Specifically, it may be administered in a transdermal administration method, such as topical coating, but is not limited thereto.
  • the treatment method of the present invention may include administering a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutically effective amount.
  • Suitable total daily doses may be determined by the practitioner within the correct medical judgment and are generally in amounts of 0.001 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 200 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg / The amount of kg may be administered once to several times daily.
  • the specific therapeutically effective amount for a particular patient is determined by the specific composition, including the type and extent of the reaction to be achieved, whether or not other agents are used in some cases, the age, weight, general health of the patient, It is desirable to apply differently depending on various factors and similar factors well known in the medical field, including sex and diet, time of administration, route of administration and rate of composition, duration of treatment, drugs used with or co-specific with the specific composition.
  • the present invention also provides a prophylactic or therapeutic use of atopic dermatitis of a composition or a transdermal formulation containing a compound represented by Formula 1 or Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is intended for the prevention or treatment of atopic dermatitis for the manufacture of a composition or a transdermal formulation containing a compound represented by the formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. to provide.
  • the animal model of atopic dermatitis was produced by citing Hatano et al. (2011), and it is known that TRPV1 is mediated by its mechanism of development.
  • balb / c nude mouse the production of the atopic dermatitis animal model was used balb / c nude mouse. 50 ⁇ l of 5% oxalozone was treated for the first two days to sensitize the nape of the neck of the experimental animal, followed by a one week recovery period. A total of 12 ⁇ L of 0.5% oxalozone was treated for 4 weeks to complete the atopic dermatitis animal model (FIG. 1).
  • atopic dermatitis animal model induced in the above example treatment was performed at the same time every day for one week, 200 ⁇ l of base cream and 3 wt% eugenol cream, each of which was treated at 3 hours by weight. The skin recovery effect of atopic dermatitis following treatment with% eugenol cream was confirmed.
  • H & E hematoxylin & Eosin staining was performed to confirm the change of skin (epiderms and dermis) of experimental animals according to atopic dermatitis.
  • Skin tissues of the experimental animals were extracted and fixed in 4% paraformaldehyde solution (pH 7.4), which is a tissue fixative solution, and then paraffin embedded according to a conventional tissue sampling method and sliced into 5-6 ⁇ m. Tissue samples were paraffin-free with xylene and stained nuclei and cytoplasm with water-treated H & E and observed for changes under an optical microscope.
  • the skin of the animal model of atopic dermatitis has a thickened epidermis (epidermis) compared to the control, and the thickness of the skin of the atopic dermatitis animal model is significantly increased compared to the normal.
  • the atopic dermatitis animal model caused not only appearance but also histological change and is considered to be in compliance with the atopy standard.
  • FIG. 3 when left for 1 week (untreated group) or treated with base cream for 1 week, there was some recovery but still thickening of the epidermal layer was observed (FIG. 3).
  • treatment with 3 wt% eugenol for 1 week showed almost similar histologic findings. This suggests that eugenol has the effect of causing rapid regeneration of skin in atopic dermatitis animal models.
  • the animal model of atopic dermatitis was made, we observed the effects of eugenol on atopic dermatitis.
  • the atopic dermatitis animal model prepared in the above example was treated with 200 ⁇ l of 3% by weight eugenol cream, and the control group was treated with base cream. Spontaneous itching was observed for 1 hour and compared with its sedation when eugenol was treated.
  • the animal model of atopic dermatitis was about 40 times of scratching for 1 hour, which was significantly increased compared to less than 10 times in normal.
  • scratching was similar to normal (FIG. 4).
  • the hair was removed with a square of 1.5cm, and a box of 10cm ⁇ 20cm ⁇ 15cm was made on the day of the experiment, and after 30 minutes of stabilization therein, 100 ⁇ l of a solvent or test substance was applied to the back of the mouse and 30 minutes later Intradermal injection of 50 ⁇ l of the itch-causing substance (histamine 500 ⁇ g / site or serotonin 10 ⁇ g / site) was injected into the back nape of the neck. After 30 minutes, the response of the test animal was recorded in a video, and the scratching behavior evaluation for the itch was measured by the number of times the hind paw of the test animal climbed up and down the injected nape of the neck.
  • the itch-causing substance histamine 500 ⁇ g / site or serotonin 10 ⁇ g / site
  • the eugenol was creamed at three concentrations (1, 3, 10% by weight), and the response to histamine or serotonin-induced itch was evaluated. At this time, the amount of the cream formulation to be applied was treated with two doses of 100 ⁇ l and 200 ⁇ l.
  • the eugenol-excluded cream did not significantly reduce the itching for histamine (500 ⁇ g), but when it was treated with 3% by weight eugenol, more than 40% of the itch response was reduced.
  • 10 wt% eugenol showed a dose-dependent pattern, such as an increased blocking effect on histamine-dependent itch.
  • Eugenol is used as a dental anesthetic and can have a pain-blocking effect by blocking voltage-dependent Na ion channels present in sensory nerve cells.
  • the pain-blocking effect by blocking Na ion channel is a non-specific phenomenon that occurs when all skin sensory information is blocked. Therefore, von-Frey test was performed to determine whether the anti-itch effect was caused by the reduction of excitability through blocking the voltage-dependent Na ion channel of the sensory nerve by confirming that eugenol blocks pain response at the concentration effective for itching.
  • Citing Chaplan et al. (1994) von-Frey filaments (0.02-4g) were used to stimulate the hind paws of the animals to measure 50% avoidance response. Through this process, the avoidance response stimulus to the mechanical stimulus was measured and evaluated as the response threshold.
  • Rota rod test was performed to investigate the effects on the exercise performance of the ungulate play.
  • Rota rod test was selected to rotate the drum gradually increasing the speed to 1 ⁇ 40rpm for 30 seconds and measured the time to fall from the rotating cylinder.
  • Emulsions can reduce time if they affect motor performance.
  • the exercise ability was evaluated by varying the concentration of eugenol in order to determine whether the itching response was reduced due to the exercise ability decrease caused by eugenol.
  • Hargreves test was conducted to determine whether 3% by weight of eugenol affects capsaicin receptors and affects behavioral response to thermal stimulation. Hargreaves et al. (1988) gave a thermal stimulus to light on the back of an individual and measured the avoidance response time.
  • the 3% by weight eugenol significantly increased the avoidance reaction due to heat pain compared to the case of the base cream of the cream formulation, which means that the eugenol cream blocks heat pain. Histamine dependent itch thus suggests via capsaicin receptor blockade by eugenol.
  • the duration of the effect on eugenol was observed after inducing histamine induced itch.
  • 200 ⁇ l of the 3% by weight eugenol cream was pretreated, respectively, and after the corresponding time, the histamine-induced itch was induced. Meanwhile, the base cream was treated as a control.

Abstract

유제놀 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유제놀 또는 이의 유도체는 아토피성 피부염에 의한 항소양 효과가 우수한 바, 현재 사용되는 아토피성 피부염 치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 아토피성 피부염 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 유제놀 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 만성적으로 재발하는 가려움성 피부염으로, 영유아기에 흔히 발생하고 환자나 가족 중에 가려움증, 피부건조증 또는 특징적인 습진을 동반하는 질환이다. 아토피성 피부염의 전형적인 증상은 손, 두피, 얼굴, 목, 팔꿈치, 무릎 등에서 나타나며, 피부가 매우 건조해지고 가려움증과 염증이 생기며 비늘처럼 벗겨지다가 심하게 긁으면 피부가 두꺼워지면서 깊게 주름이 잡히는 태선화 현상이다.
이러한 아토피성 피부염이 발생하게 되는 직접적인 원인은 아직까지 명확하지 않기 때문에 이에 대한 연구가 계속적으로 진행되고 있다. 이러한 아토피를 치료하기 위하여, 종래 세라마이드, 리놀레산, 식물유 또는 광물성 오일 등의 성분, 하이드로코티손(hydrocortisone) 등의 스테로이드(steroid) 제제 또는 이들에 항균 및 항염 기능을 강화한 물질들이 제안된 바 있다. 그러나, 상기 스테로이드 제제는 표피의 성장억제나 부작용 등의 역효과를 유발할 수 있으며, 우레아 퍼록사이드 등은 피부의 과다 자극을 야기할 수 있고, 균의 내성(resistance) 및 광과민 등의 부작용을 유발할 가능성이 높은 문제점이 있다. 또한, 장기간 피부에 적용시 모세 혈관 확장증 및/또는 각질층의 두께 증가 내지 확장을 유발하는 등의 심각한 부작용을 발생시킬 염려가 있으며, 최근 아토피 완화에 많이 쓰이는 감마-리놀레산은 쉽게 산화되므로 안정성이 낮을 뿐만 아니라, 피부 자극성이 비교적 강하여 민감한 피부에는 사용하기 곤란한 문제점이 있다.
유제놀(Eugenol)은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 정유로 투명한 옅은 노란색을 띤다. 물에 대해서는 낮은 가용성을 가지며 유기 용매에 잘 녹는다. 또한 향료로써 클로브 향을 가지는데, 고농도로 존재할 경우 좋지 않은 냄새를 나타낼 수 있다. 이름 또한 클로브의 학명인 Eugenia aromaticum 또는 Eugenia caryophyllata에서 유래한 것으로 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 이미 항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있으며, 유해 열 자극에 의해 가장 보편적으로 야기되는 치통을 완화시키는 능력 때문에 아연산화물과 혼합하여 복원제 및 보철장치로 치과에서 널리 사용되고 있다[Markowitz, K. et al., OralSurg. OralMed. OralPathol., 1992, 73: 729-737]. 그러나 이러한 유제놀 또는 이의 유도체가 아토피성 피부염에 있어서 어떠한 효과를 나타낼지에 대하여는 아직까지 개시된 바가 없다.
본 발명자들은, 천연물 유래 혹은 새로운 화합물의 아토피성 피부염 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 유제놀 또는 이의 유도체가 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000002
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 발병 가능성이 있거나 아토피성 피부염을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 아토피성 피부염에 의한 항소양 효과가 우수한 바, 현재 사용되는 아토피성 피부염 치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 아토피성 피부염 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에서 사용된 아토피성 피부염 동물모델을 제작하고, 유제놀을 처치함으로써 아토피성 피부염의 치료활성을 측정하기 위한 실험 과정을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에서 제작된 아토피성 피부염 동물모델과 유제놀 처리에 의한 피부회복 효과를 나타낸 사진이다.
도 3은 유제놀의 아토피성 피부염 예방 또는 치료용도를 확인하기 위한 표피층을 나타낸 도이다.
도 4는 유제놀에 의한 아토피 관련 가려움증에 대한 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 유제놀의 히스타민-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.
도 6은 유제놀의 세로토닌-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.
도 7은 3 중량%의 유제놀이 기계적 통증 치료효과와는 무관함을 나타내는 도이다.
도 8은 유제놀의 농도 및 용량에 따른 운동능력 저하효과를 나타낸 도이다. 구체적으로 3 중량%의 유제놀은 개체의 운동능력 저하를 유발시키지 않으면서도 소양증을 억제하는데 특이적으로 작용함을 나타낸다.
도 9는 3 중량%의 유제놀이 캡사이신 수용체를 차단함으로써 열통증에 의한 회피반응이 증가함을 나타낸 도이다.
도 10은 3 중량%의 유제놀 크림을 히스타민 유발 가려움증 환부에 도포하는 경우, 5시간까지 진정효과가 지속됨을 나타낸 도이다.
도 11은 유제놀 및 이의 유도체의 히스타민-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000003
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000004
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 본 발명의 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1에서 R이 수소인 화합물은 유제놀(eugenol)이다.
본 발명에서 용어, "유제놀(eugenol)"은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 투명한 옅은 노란색의 정유로, 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 유제놀은 상기 화학식 1의 구조에서 R이 수소(H)인 경우에 해당하여 하기 화학식 3의 구조를 가지며, 4-알릴-2-메톡시페놀(4-allyl-2-methoxyphenol)이라고도 불린다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000005
항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있어 치과에서 복원제 및 보철장치로 널리 사용되고 있다. 그러나 간에 대한 독성이 있어 과량으로 사용시 혈뇨, 경련, 설사, 구역, 의식상실, 어지러움 또는 빈맥 등의 다양한 증상의 부작용을 동반할 수 있다. 본 발명에서는 상기 유제놀을 아토피성 피부염 동물모델에 처치한 결과, 비후화된 표피층을 회복시킬 뿐만 아니라, 아토피성 피부염에 의한 소양증 또한 현저히 완화시킴을 확인하였다.
상기 유제놀은 이미 치과용 진통제로 사용되고 있는 것이므로, 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 의해 정향(클로브)유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎 등으로부터 추출하여 정제하거나, 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R은 탄소수 1 내지 4(C1-4)의 알킬기일 수 있다. 구체적으로 R은 메틸기(methyl, CH3-), 에틸기(ethyl, CH3CH2-), 프로필기(propyl, CH3CH2CH2-), 아이소프로필기(isopropyl, CH3CHCH3), n-뷰틸기(n-butyl, CH3CH2CH2CH2-), sec-뷰틸기(sec-butyl, CH3CHCH2CH3), tert-뷰틸기(tert-butyl, (CH3)3C-) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 R기의 종류에 따라 메틸유제놀(methyleugenol), 에틸유제놀(ethyleugenol), 프로필유제놀(propyleugenol), 뷰틸유제놀(butyleugenol) 등으로 명명될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는 방법으로는, 상기 화학식 3으로 표시되는 유제놀에 (1) 알칼리 처리 후, (2) 할로젠화 알킬을 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 2에서 R이 수소인 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 아이소유제놀(isoeugenol)이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000006
(E)/(Z)
상기 아이소유제놀(isoeugenol)의 IUPAC명은 (E) 또는 (Z)-2-methoxy-4-(prop-1-enyl)phenol이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 유제놀과는 이중결합의 위치만이 상이한 화합물이며, 중간에 이중결합이 존재하므로, (E) 또는 (Z) 형태 모두 포함될 수 있다. 상기 화합물을 제조할 수 있는 방법은, 유제놀에 (1) 열 조건 하에서의 알칼리 처리 후, (2) 산 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 R은 탄소수 1 내지 4(C1-4)의 알킬기일 수 있다. 구체적으로 메틸기(methyl, CH3-), 에틸기(ethyl, CH3CH2-), 프로필기(propyl, CH3CH2CH2-), 아이소프로필기(isopropyl, CH3CHCH3), n-뷰틸기(n-butyl, CH3CH2CH2CH2-), sec-뷰틸기(sec-butyl, CH3CHCH2CH3), tert-뷰틸기(tert-butyl, (CH3)3C-) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 R기의 종류에 따라 메틸아이소유제놀(methylisoeugenol), 에틸아이소유제놀(ethylisoeugenol), 프로필아이소유제놀(propylisoeugenol), 뷰틸아이소유제놀(butylisoeugenol) 등으로 명명될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는 방법으로는, 상기 화학식 4로 표시되는 아이소유제놀에 (1) 알칼리 처리 후, (2) 할로젠화 알킬을 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 유도체로서, 하기 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000007
상기 화합물은 사프롤(safrole), 또는 5-allylbenzo[d][1,4]-dioxole이라고도 하며, IUPAC명으로는 5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole이라고도 한다. 주로 향료 피페로날이나 바닐린의 합성원료로 사용되며, 류머티즘 관절염의 진통도포제로 사용되고 있다. 상기 사프롤은 유제놀의 유도체로서 하기와 같은 방법으로 합성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000008
[화학식 6]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000009
(E)/(Z)
상기 화합물은 아이소사프롤(isosafrole)이라고 명명되며, IUPAC명으로는 (E) 또는 (Z)-5-(prop-1-enyl)benzo[d][1,3]-dioxole이라고도 한다. 상기 아이소사프롤은 아이소유제놀의 유도체로서 중간에 이중결합이 존재하므로 (E) 또는 (Z) 형태 모두 포함될 수 있다. 상기 아이소사프롤은 아이소유제놀의 유도체로서 하기와 같은 방법으로 합성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000010
상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 유제놀 또는 이의 대표적인 유도체로서 메틸유제놀 및 아이소유제놀이 아토피성 피부염 동물모델에서 비후화된 표피층을 회복시킬 뿐만 아니라, 아토피성 피부염에 의한 소양증 또한 현저히 완화시킴을 확인함으로써, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다. 이에 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 있음은 자명하다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 아토피성 피부염의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 아토피성 피부염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "아토피성 피부염"은 만성적이고 재발성의 염증성 피부질환으로 가려움증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진을 동반하는 질병을 의미한다. 아토피성 피부염의 급성 병소에서는 혈청 면역글로불린 E(IgE)의 유의한 증가현상이 특징으로 나타나며, 이에 부가하여 병소의 조직병리학적인 변화 및 피부염 병변에 대한 관능평가 등을 행하여 아토피성 피부염의 진단 및 심각도를 판정하기도 한다. 아토피성 피부염의 정확한 원인은 아직까지 완전히 이해되고 있지 않지만 유전적 소인과 함께 면역학적, 비면역학적 기전이 관여한다고 보고 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡사이신 수용체를 차단함으로써 아토피성 피부염을 예방 또는 치료할 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡사이신 수용체는 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)으로서, 상기 채널은 주로 통증을 전달하는 말초신경에 발현되며, 통각에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 유제놀은 전압 의존성 Na 이온통로의 차단효과를 지닐 뿐만 아니라, 1 mM 이상의 고농도에서는 상기 TRPV1에 작용하여 활성화시킬 수 있다. 따라서, 캡사이신 수용체를 활성화시킴으로써 통증 또는 히스타민 의존성 가려움증을 완화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 하지만, 본 발명에서는 3 중량%의 저농도 유제놀의 경우 이와 반대로, 캡사이신 수용체를 차단함으로써 아토피성 피부염에 의한 히스타민 의존성 소양증을 치료할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로, 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%로, 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서는, 옥사졸론(oxazolone) 화합물의 도포를 통해 유도한 아토피성 피부염 동물 모델 중, 3 내지 10 중량%의 유제놀 또는 이의 유도체를 처리한 실험군에서는 비후화된 표피층이 회복되었고, 또한 아토피성 피부염에 의한 소양증을 완화시킴을 확인하였다(실험예 1 내지 3). 이는 상기 3 내지 10 중량%의 유제놀이 아토피성 피부염의 치료에 유효함을 잘 보여주는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제를 제공한다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물을 경피투여형 제제화함으로써 아토피성 피부염의 치료용도로 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "경피투여형 제제"는 피부를 통해 약물을 투여하여 효과를 나타내는 제형으로, 피부에 바르는 약, 피부에 붙이는 약 등의 형태로 제형화된다. 경피투여시 활성성분의 피부 투과는 화학포텐셜 즉, 농도기울기에 따른 단순확산에 의해 세포 내, 세포간 또는 땀구멍, 털구멍 등의 부속기관을 통과하여 이루어진다. 손상되지 않은 피부를 통과하는 것이 용이하지는 않다는 단점이 있으나, 약물의 효율, 투여속도의 제어, 환부에 직접 적용 가능성 등의 사용상 용이점이 있으며 비교적 일정한 혈중농도 유지, 위장관 독성을 나타내는 물질의 부작용 최소화, 간의 부담 감소 등의 장점이 있다. 활성성분의 피부 투과를 용이하게 하기 위해서는 피부투여 촉진제를 추가적으로 포함하여 제형화할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 지용성의 특성으로 인하여 경피투여에 유리할 수 있다.
본 발명의 경피투여형 제제는 피부의 질환부 표면에 유효 성분을 직접 투여할 수 있는 제형이라면 제한없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 경고제(스틱제), 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제 등의 제제로 조제하여 사용할 수 있다. 이를 위해 통상의 경피투여형 제제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
연고제, 크림제, 겔제, 로션제의 경우에 있어서는, 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 아디프산디이소프로필, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
액제 또는 유제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있다.
현탁제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제; 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제; 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
경고제인 경우에는 일산화납, 올리브유 및 돈지(lard)를 이용하여, 파스타제인 경우에는 아연화 세말, 살리실산 세말, 전분 및 바셀린을 이용하여, 리니멘트제인 경우에는 장뇌유, 올리브유, 메틸 살리실리레이트, 트라가칸타, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린 및 산화아연을 이용하여 제제화할 수 있다.
파프제의 경우에 있어서는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등의 점착 부여제; 황산알루미늄, 황산칼륨알루미늄, 염화알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 디하이드록시알루미늄아세테이트 등의 가교제; 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제; 1-멘톨 등의 향료; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 정제수 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
테이프제의 경우에 있어서는, 스티렌, 이소프렌, 스티렌 블록 공중합체 (SIS 블록 공중합체)나 아크릴 수지 등의 점착제; 지환족 포화 탄화수소계 수지, 로진계 수지, 테르펜계 수지 등의 점착 부여 수지; 액상 고무, 유동 파라핀 등의 연화제; 디부틸하이드록시톨루엔 등의 산화 방지제; 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산 등의 흡수 촉진제; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 또한, 폴리아크릴산나트륨이나 폴리비닐알코올과 같은 함수 가능한 고분자와 소량의 정제수를 첨가하여 함수 테이프제로 할 수도 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
에어로졸제의 경우에 있어서는, 연고제, 크림제, 겔제, 현탁제, 유제, 액제 및 로션제 등의 조제에 사용되는 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백 밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 아디프산디이소프로필, 세바크산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 추가로 각종 안정제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 방향제, 보존제, 용해 보조제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 특히, 틀로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 추가적으로 포함할 수 있다.
외용산제의 경우에 있어서는, 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 탤크, 산화아연 등의 부형제 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 각종 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제를 조제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 원하는 제형에 따라 각 성분 및 필요에 따라 기제 성분을 충분히 혼련하는 등의 통상의 경피투여형 제제를 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또, 파프제 및 테이프제의 조제에 있어서는, 혼련한 혼합물을 이형지 상에 전연(展延), 건조시키고, 추가로 유연한 지지체와 첩합(貼合)시키고, 원하는 크기로 재단함으로써 조제할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제는, 예를 들어 연고제, 액제 (현탁제, 유제, 로션제 등), 에어로졸제 및 외용산제의 경우에는, 피부 환부에 도포 등에 의해 직접 적용하거나, 혹은 천 등의 지지체에 도포 또는 함침시켜 적용하거나 하는 등의 통상의 사용 방법에 의해 사용될 수 있다. 또, 파프제 혹은 테이프제의 경우에는, 이들 제제를 피부 환부에 직접 첩부하는 방법에 의해 사용될 수 있다.
본 발명의 경피투여형 제제로 사용되는 경우 경피투과 속도, 세포 흡수력 등을 고려하여 적용량을 설정할 수 있다. 바람직하게는 피부단위면적당 1 mg/cm2 내지 50 mg/cm2 또는 2 mg/cm2 내지 20 mg/cm2의 양으로 적용할 것을 권장할 수 있으나 이에 제한되지 않고, 총 조성물의 중량에 대한 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량을 고려하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 경피투여형 제제의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 총 조성물의 중량에 대하여 3 내지 10 중량%로 포함하도록 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 제공되는 범위에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 3 중량%의 유제놀을 포함하는 경피투여형 제제를 히스타민 유발 가려움증 환부에 도포하는 경우, 5시간까지 진정효과가 지속되는 것을 확인하였다(실험예 8 및 도 10).
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소양증 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000011
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000012
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 소양증(가려움증)의 예방, 치료 또는 개선용도로 사용할 수 있으며, 상기 조성물은 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 또는 화장료 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "소양증"은 긁고 싶어하는 불쾌감을 유발하는 피부의 상태를 총칭하는 증상으로서, 일반적으로 외부 자극과 무관하게 일어날 수도 있으나, 가벼운 접촉, 온도변화, 스트레스 등의 자극이나 화학적, 물리적, 전기적인 자극으로도 유발될 수 있다. 주로 여러 피부 질환이나 전신 질환이 있는 경우에 동반되는 질환이며, 급성 또는 만성 소양증을 모두 포함할 수 있다.
치료 대상이 되는 구체적인 소양증을 동반하는 피부 질환으로는 아토피 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍성, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광선 과민증, 담마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 개선, 심상성 좌창, 옴, 이, 벌레물림, 두드러기 등을 들 수 있다. 또한 소양증을 동반할 수 있는 전신 질환으로는 당뇨병, 만성 신부전, 만성 혈액 투석 환자, 담도 폐쇄성 질환, 빈혈, 악성 혈액 종양(백혈병, 진성 적혈구 증가증, 호지킨 림프종), 장내 기생충증, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 후천성 면역결핍증 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 유제놀을 비롯하여 이의 대표적인 유도체인 메틸유제놀 및 아이소유제놀을 각각 투여한 결과 히스타민에 의해 유도된 소양증(가려움증)이 현저하게 감소하였음을 확인하였고, 이에 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 소양증의 예방, 치료 또는 개선용 조성물의 유효성분으로 포함될 수 있음은 자명하다(실험예 3 내지 5, 도 4 내지 도 6 및 도 11).
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항소양제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000013
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000014
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 소양증(가려움증)의 치료용도로 사용할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명의 유제놀 또는 이의 대표적인 유도체로서 메틸유제놀 및 아이소유제놀을 각각 투여한 결과, 항소양효과가 있음을 확인하였으므로, 항소양제의 유효성분으로 포함될 수 있음은 자명하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000015
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000016
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 아토피성 피부염의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000017
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000018
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 조성물을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품에 포함시킬 경우, 상기 조성물을 그대로 포함하여 사용하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제 또는 젤제의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000019
[화학식 2]
Figure PCTKR2014010052-appb-I000020
(E)/(Z)
상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 화장료 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량％, 가장 바람직하게는 3 중량％ 내지 10 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이 등의 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 아토피성 피부염의 의심 개체는 아토피성 피부염이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 아토피성 피부염 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 아토피성 피부염 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물 또는 경피투여형 제제의 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물 또는 경피투여형 제제의 제조를 위한, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 예에서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
제조예: 유제놀 크림의 제조
우선, 유상제조를 위해 유제놀(Eugenol), IPM, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl alcohol), 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate), Brij 58, Span 60, BHA, 메틸파라벤(Methyl paraben)을 혼합한 후, 이 혼합물의 온도가 70~80℃가 될 때까지 가온하여 균일하게 용해시켰다. 또한 수상제조를 위해 PEG1500, PEG4000, SLS, 잔탄검, 정제수를 혼합한 후 70~80℃에서 용해하였다. 이후, 이들 유상제조물과 수상제조물을 혼합시키기 위하여 20분간 70~80℃에서 교반시켰다. 이후, 냉각 후 정제수로 정용을 하고 실온에서 크림제제를 제조하였다.
유제놀은 유효성분으로 3가지 농도(1, 3, 10중량%)로 첨가하고, 하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 조성 성분들을 잘 유화시키고 탈기, 여과, 냉각함으로써 크림형의 조성물을 제조하였다. 크림제형의 대조군 실험을 위해 유제놀을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위와 동일한 방법으로 피부 크림제제를 제조하였다. 상기 제형들은 제형 안정성이 양호하였으며, 피부에 대한 부작용도 없음을 확인하였다.
표 1
Figure PCTKR2014010052-appb-T000001
실시예: 옥살로존 처치에 의한 아토피성 피부염 유도
본 실험에서는 7주령의 수컷 C57/BL6를 사용하였으며 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 모델 제작을 위해 7주령의 수컷 balb/c nude mice를 사용하였고 이들 개체는 오리엔트 바이오(한국)에서 구입하였다. Kuraishi 등의 원고에 기술된 방법은 본 발명에서 개발된 마우스 모델의 원형을 제시하였다(Kuraishi et al., 1995). 20~23g 중량의 수컷 BL6/C57 마우스로 된 군을 시험에 사용하였다. 실험동물은 통상적인 사육환경(conventional environment)에서 온도 23±2℃, 습도 55±15%, 오후 8시부터 오전 8시까지 빛을 통제한 상태에서 음식물 및 물은 자유로이 먹을 수 있는 환경에서 3일간 안정화한 후 실험을 진행하였다.
아토피성 피부염 동물모델은 Hatano 등의 논문(2011)을 인용하여 제작하였고, 그 발생기전으로는 TRPV1이 매개하여 발생하는 것으로 알려져 있다.
구체적으로, 상기 아토피성 피부염 동물모델의 제작은 balb/c nude mouse를 이용하였다. 처음 2일간 5% 옥살로존(oxalozone) 50 ㎕를 처치하여 실험동물의 목 뒷덜미 부분을 민감화시킨 후, 1주일간의 회복기간을 갖게 하였다. 그 다음 4주 동안 총 12번의 0.5% 옥살로존(oxalozone) 60 ㎕를 처치하여 아토피성 피부염 동물모델을 완성하였다(도 1).
실험예 1: 유제놀에 의한 아토피 개선효과 육안검사
상기 실시예에서 유도한 아토피성 피부염 동물모델에 1주일간 매일 같은 시간에 무처치, 유제놀을 포함하지 않은 베이스 크림(base cream), 3 중량% 유제놀 크림을 각 200 ㎕씩 처치하여, 3 중량% 유제놀 크림에 처치에 따른 아토피성 피부염의 피부회복 효과를 확인하였다.
그 결과, 도 2에서와 같이 1주 동안 유제놀을 처리하면 피부가 정상과 유사하게 회복됨을 관찰할 수 있었다.
실험예 2: 유제놀에 의한 아토피 개선효과 피부조직 검사
아토피성 피부염 유발에 따른 실험동물의 피부(epiderms와 dermis)의 변화를 확인하기 위하여 H&E(hematoxylin&Eosin) 염색을 진행하였다. 실험동물의 피부조직을 적출하여 조직고정액인 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 용액(pH 7.4)에 고정시킨 후 통상적인 조직표본제작법에 따라 파라핀 포매한 후 5-6㎛로 절편하였다. 조직표본은 자일렌(xylene)으로 파라핀을 제거하고 함수 과정을 거친 H&E로 핵과 세포질을 염색하여 광학현미경으로 그 변화를 관찰하였다.
피부의 조직학적 변화를 관찰한 결과, 아토피성 피부염 동물모델의 피부는 대조군과 비교하여 표피층(epidermis)이 비후되어 있으며, 정상에 비해 그 두께가 매우 증가되어 있다. 이는 아토피성 피부염 동물모델이 외형상뿐만 아니라 조직학적으로도 변화가 유발되었음을 의미하며 아토피 기준에 합당한 것으로 판단된다. 이들 모델에서 1주일간 자연 방치한 경우(무처치군) 또는 베이스 크림을 1주 동안 처리한 경우 모두 일정 정도의 회복을 보이나 여전히 표피층의 비후화는 관찰되었다(도 3). 그러나 3중량% 유제놀을 1주 동안 처리한 경우 대조군과 거의 유사한 조직학적 소견을 보였다. 이는 아토피성 피부염 동물모델에서 유제놀은 피부의 빠른 재생을 유발하는 효과를 지니고 있음을 시사한다.
실험예 3: 아토피 동물모델에서의 유제놀에 의한 항가려움 효과
아토피성 피부염 동물모델이 만들어진 후 유제놀에 의한 아토피 관련 가려움증에 대한 효과를 관찰하였다. 상기 실시예에서 만들어진 아토피성 피부염 동물모델에 3중량% 유제놀 크림을 200 ㎕를 처치하고 대조군에는 베이스 크림제제(base cream)을 처치하였다. 1시간 동안 자발적인 가려운 반응을 관찰하였으며, 유제놀을 처리한 경우 그 진정효과와 비교하였다.
그 결과, 1시간 동안 아토피성 피부염 동물모델은 약 40회의 긁는 행위를 하며 이는 정상에서 10회 미만에 비교하면 매우 증가하였다. 그러나 이들 아토피성 피부염 동물모델에 유제놀을 처리한 결과, 정상과 유사한 정도의 긁는 행위를 보였다(도 4).
실험예 4: 긁는 행동검사(scratch test)를 통한 유제놀의 가려움증에 대한 효과
본 실험에서 히스타민 또는 세로토닌과 같은 가려움증 유발 물질에 따른 반응을 확인하고자 행동 실험을 진행하였다. 긁기를 유발시키기 위하여, 사람에게 가려움 감각을 일으키는 것으로 알려진 히스타민과 세로토닌을 사용하였다. 이때 히스타민 또는 세로토닌은 멸균생리 식염수에 용해시켰다. 실험 하루 전 실험동물을 졸리텔(zolitel)과 롬펀(rompun)을 1:4로 섞어 1 ㎖/kg를 투약하여 마취 후 실험동물의 뒷덜미 부분을 클리퍼(clipper)를 이용하여 목 뒷덜미 부분 1.5cm × 1.5cm의 정사각형으로 털을 제거하였고, 실험 당일 10cm × 20cm × 15cm의 상자를 제작하여 그 안에서 30분간의 안정화 시간을 거친 후 마우스의 목 뒤에 용매 또는 시험물질 100 ㎕을 도포하고 30분 후 실험동물의 뒷 목덜미 부분에 피내주사(intradermal injection)로 가려움증 유발 물질(히스타민 500 ㎍/site 또는 세로토닌 10 ㎍/site) 50 ㎕를 주입하였다. 이 후 30분간 실험동물의 반응은 비디오로 녹화하였고, 가려움에 대한 긁는 행동평가는 실험동물의 뒷발이 주사한 목 뒷덜미 부위에 올라갔다 내려오는 것을 1회로 하여 그 긁는 횟수를 측정하였다. 이후, 유제놀을 3가지 농도(1, 3, 10 중량%)로 크림을 바른 후 히스타민 또는 세로토닌 유발성 가려움증에 대한 반응을 평가하였다. 이 때, 바르는 크림 제제의 양은 100 ㎕, 200 ㎕의 두 가지 용량을 처치하였다.
그 결과, 유제놀이 제외된 크림은 히스타민(500 ㎍)에 대한 가려움증을 유의하게 감소시키지 못하였으나 3 중량% 유제놀을 처치한 경우는 40% 이상의 가려움 반응이 감소하였다. 또한 10 중량% 유제놀에서는 히스타민 의존 가려움증에 대한 차단효과가 증가하는 등 용량 의존적인 양상을 보였다.
한편 세로토닌(10 ㎍) 유발 가려움증에 대한 유제놀의 효과를 판정한 결과, 상기 히스타민 유발 가려움증의 경우와는 달리 3 중량% 유제놀 100 ㎕ 처치군에서는 항가려움 효과가 관찰되지 않았으며, 10 중량% 유제놀 100 ㎕ 처치군에서 세로토닌에 대한 가려움증이 차단되는 결과를 확인하였다. 이 결과는 유제놀은 히스타민 또는 세로토닌 유발 가려움증에 모두 효과가 있으나, 특히 히스타민 유발 가려움증에 더욱 효과적인 작용을 함을 시사한다.
실험예 5: 유제놀 유도체의 가려움증에 대한 효과
상기 실험예 4에서 기재한 것과 같이, 긁기를 유발시키기 위하여 대조군으로 실험동물의 뒷 목덜미 부분에 피내주사(intradermal injection)로 히스타민 500 μg/site를 주입하였고, 실험군으로는 상기 히스타민과 함께, 10μM의 유제놀(82 ng)을 비롯하여 대표적인 유제놀 유도체로서 10μM의 아이소유제놀 (mixture of cis and trans, 82 ng) 및 10μM의 메틸유제놀(89 ng)을 각각 동시에 투여하였다. 이후 30분간 실험동물의 반응은 비디오로 녹화하였고, 가려움에 대한 긁는 행동평가는 실험동물의 뒷발이 주사한 목 뒷덜미 부위에 올라갔다 내려오는 것을 1회로 하여 그 긁는 횟수를 측정하였다.
그 결과, 히스타민만을 피내주사한 경우 평균적으로 약 152회 정도 긁는 횟수를 보인 반면, (i) 유제놀을 동시투여한 경우 평균 45회, (ii) 아이소유제놀을 투여한 경우 평균 80회, 및 (iii) 메틸유제놀을 투여한 경우 평균 99회로 관찰되어 유제놀 및 이의 유도체의 동시투여로 인해 긁는 횟수가 현저히 감소하였음을 확인하였다(도 11). 이는 유제놀 뿐만 아니라, 유제놀 유도체에서도 히스타민에 의한 가려움증에 대하여 항소양 효과가 있음을 시사하는 것이다.
실험예 6: 유제놀의 급성 기계적 통증반응에 대한 효과 및 로타로드 운동효 과
실험예 6-1: 유제놀의 급성 기계적 통증반응에 대한 효과
유제놀은 치과용 마취제로 사용하며 감각신경 세포에 존재하는 전압 의존성 Na 이온통로를 차단함으로써 통증차단효과를 가질 수 있다. 그러나 Na 이온통로 차단에 의한 통증차단효과는 피부감각 정보를 모두 차단함에 따라 발생하는 것으로 비특이적 현상이다. 따라서 가려움증에 효과가 있는 농도에서 유제놀이 통증반응을 차단함을 확인하여 감각신경의 전압 의존성 Na 이온통로 차단을 통한 흥분성 감소에 의한 항가려움증 효과인지 여부를 확인하고자, von-Frey test를 시행하였다. Chaplan 등(1994)의 논문을 인용하여 von-Frey filaments(0.02-4g)로 실험동물의 뒷발을 자극하여 50% 회피반응을 측정하였다. 이 과정을 통해 기계적 자극에 대한 회피반응 자극을 측정하여 이를 반응역치로 평가하였다.
그 결과, von-Frey를 이용한 기계적 통증은 3 중량% 유제놀에 의하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 3중량%의 유제놀은 전압의존성 Na이온통로 차단에 의한 마취효과와는 관련이 없음을 시사한다.
실험예 6-2: 유제놀의 로타로드 운동 효과
본 실험에서는 유제놀이 개체의 운동 수행능력에 미치는 영향을 알아보기 위하여 로타로드 시험(rotarod test)을 실시하였다. 로타로드 시험은 원통(drum)을 30초 동안 1~40rpm까지 점진적으로 속력을 올려 회전시켜주는 방법을 선택하였으며 회전원통에서 떨어질 때까지의 시간을 측정하였다. 유제놀이 운동능력에 영향을 주는 경우 시간이 단축되는 결과를 보이게 된다. 또한, 유제놀에 의한 운동능력 저하로 인한 가려움증 반응 감소 여부를 확인하기 위하여 유제놀 농도를 변화시켜가면서 운동능력을 평가하였다.
그 결과, 유제놀 처치군 모두 (3 중량% 200 ㎕, 10 중량% 200 ㎕, 10 중량% 400 ㎕) 운동능력은 대조군과 유사한 반응을 보였으며, 이는 가려움증에 효과가 있는 유제놀 농도는 개체의 운동능력 저하를 유발시키지 않으며 가려움증 억제하는데 특이적으로 작용함을 시사한다.
실험예 7: 유제놀의 급성 열통증반응에 대한 효과
3 중량%의 유제놀이 캡사이신 수용체에 작용하여, 유제놀이 열자극에 대한 행동반응에 영향을 미치는지 여부를 알아보기 위하여 Hargreves test를 시행하였다. Hargreaves 등(1988)의 논문을 참고하여 빛에 의한 열자극을 개체의 뒷발바닥에 주어 그에 따른 회피반응 시간을 측정하였다.
그 결과, 3 중량% 유제놀은 크림제제의 베이스 크림(base cream)을 처리한 경우에 비해 유의하게 열통증에 의한 회피반응이 증가하였으며, 이는 유제놀 크림이 열통증을 차단함을 의미한다. 따라서 히스타민 의존성 가려움증은 유제놀에 의한 캡사이신 수용체 차단을 경유함을 시사한다.
실험예 8: 유제놀 크림의 항가려움증 효과의 지속성 평가
유제놀에 의한 항가려움증 효과의 지속시간을 평가하기 위하여, 히스타민 유발 가려움증을 유발한 후 유제놀에 대한 효과의 지속시간을 관찰하였다. 히스타민 유발 가려움증을 유발하기 1시간 전, 3시간 전 및 5시간 전에 각각 3중량% 유제놀 크림 200 ㎕를 전처리한 후, 해당시간 경과 후에 상기 실험예 4에서와 같이 히스타민 유발 가려움증을 유발하였다. 한편 대조군으로는 상기 베이스 크림제제(base cream)을 처치하였다.
그 결과, 30분 동안 히스타민 유발 가려움증 동물모델은 약 152회, 베이스 크림제제를 바른 경우에는 약 141회의 긁는 행위를 보인 반면, 히스타민 유발 가려움증을 유발하기 1시간 전에 유제놀 크림을 전처리한 동물모델에서는 약 59회의 긁는 행위를 보여 빠른 시간 내에 진정효과가 나타남을 확인하였고, 뿐만 아니라 3시간 전에 전처리한 경우에는 약 70회, 5시간 전에 전처리한 경우에는 약 107회의 긁는 행위를 보임으로써 5시간까지도 가려움증 진정효과가 지속됨을 확인하였다(도 10).
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000021
    [화학식 2]
    (E)/(Z)
    상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R은 수소(H) 또는 메틸(CH3-)이거나, 화학식 2의 R은 수소(H)인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 3 내지 10 중량%인 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡사이신 수용체를 차단하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000023
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000024
    (E)/(Z)
    상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
  7. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000025
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000026
    (E)/(Z)
    상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
  8. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000027
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014010052-appb-I000028
    (E)/(Z)
    상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C1-4 알킬이다.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R은 수소(H) 또는 메틸(CH3-)이거나, 화학식 2의 R은 수소(H)인 것인 조성물.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 3 내지 10 중량%인 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 경피투여형 제제는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제인 것인 제제.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물을 아토피성 피부염 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료방법.
PCT/KR2014/010052 2013-10-24 2014-10-24 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 WO2015060677A1 (ko)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480058096.5A CN105682652A (zh) 2013-10-24 2014-10-24 用于预防或治疗特应性皮炎的包含作为活性成分的丁香酚的组合物
CA2927546A CA2927546A1 (en) 2013-10-24 2014-10-24 Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis
MX2016004909A MX2016004909A (es) 2013-10-24 2014-10-24 Composicion que contiene eugenol como principio activo para prevenir o tratar la dermatitis atopica.
RU2016116155A RU2016116155A (ru) 2013-10-24 2014-10-24 Композиция, содержащая эвгенол в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения атопического дерматита
EP14854980.1A EP3061448B1 (en) 2013-10-24 2014-10-24 Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis
JP2016525008A JP6343000B2 (ja) 2013-10-24 2014-10-24 オイゲノールを有効成分として含有するアトピー性皮膚炎の予防又は治療用組成物
US15/031,487 US20160256421A1 (en) 2013-10-24 2014-10-24 Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis
AU2015100665A AU2015100665A4 (en) 2013-10-24 2015-05-20 Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130127399 2013-10-24
KR10-2013-0127399 2013-10-24
KR20140101130A KR101510595B1 (ko) 2013-10-24 2014-08-06 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
KR10-2014-0101130 2014-08-06

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AU2015100665A Division AU2015100665A4 (en) 2013-10-24 2015-05-20 Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015060677A1 true WO2015060677A1 (ko) 2015-04-30

Family

ID=52993194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2014/010052 WO2015060677A1 (ko) 2013-10-24 2014-10-24 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015060677A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3252680A1 (en) 2016-05-31 2017-12-06 Agfa Graphics NV Authentication method of a two dimensional bar code

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060092373A (ko) * 2005-02-17 2006-08-23 (주)네오팜 소아 아토피 피부염의 예방 및 개선용 생약 조성물
JP3905267B2 (ja) * 1999-02-22 2007-04-18 花王株式会社 インターロイキン４産生抑制剤
KR20080006837A (ko) * 2006-07-14 2008-01-17 주식회사 나우코스 아토피 피부염 예방 또는 완화용 조성물, 및 그의 제조방법
KR20120044396A (ko) * 2010-09-29 2012-05-08 경상대학교산학협력단 폭쇄처리된 굴참나무 목재칩을 용매로 추출한 굴참나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 개선용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3905267B2 (ja) * 1999-02-22 2007-04-18 花王株式会社 インターロイキン４産生抑制剤
KR20060092373A (ko) * 2005-02-17 2006-08-23 (주)네오팜 소아 아토피 피부염의 예방 및 개선용 생약 조성물
KR20080006837A (ko) * 2006-07-14 2008-01-17 주식회사 나우코스 아토피 피부염 예방 또는 완화용 조성물, 및 그의 제조방법
KR20120044396A (ko) * 2010-09-29 2012-05-08 경상대학교산학협력단 폭쇄처리된 굴참나무 목재칩을 용매로 추출한 굴참나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 개선용 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARKOWITZ, K. ET AL., ORALSURG. ORALMED. ORALPATHOL., vol. 73, 1992, pages 729 - 737
See also references of EP3061448A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3252680A1 (en) 2016-05-31 2017-12-06 Agfa Graphics NV Authentication method of a two dimensional bar code
WO2017207344A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Agfa Graphics Nv Authentication method of a two dimensional bar code

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017222317A1 (ko) 이오논 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물
WO2015002393A1 (ko) 감귤 미성숙과 추출물, 또는 시네프린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 조성물
WO2021112398A1 (ko) 비타민 c를 포함하는 조성물
KR101510595B1 (ko) 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2016159567A2 (ko) 발모 또는 육모 촉진용 및 항염용 조성물
WO2018004141A1 (ko) 시멘, 베헨산, 2-메톡시나프탈렌, 티몰 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물
WO2020218720A1 (ko) 익모초 추출물 또는 레오누린을 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물
WO2017213346A1 (ko) 디오스민 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물
WO2020040432A1 (ko) 인삼열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021080129A1 (ko) 하이드란제놀 또는 필로둘신을 유효성분으로 하는 피부장벽 강화 및 아토피 피부염 개선용 조성물
WO2024090747A1 (ko) 칸나비디올 및 타우린을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 조성물
WO2012173382A2 (ko) 탄시논ⅱａ를 유효성분으로 함유하는 피부 외용제 조성물
WO2015060677A1 (ko) 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2016093515A1 (ko) 장수 유전자 활성화용 조성물
WO2017119535A1 (ko) 카노신, 대두 펩타이드 및 천심련 추출물을 포함하는 항노화용 조성물
WO2019031655A1 (ko) 티몰을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 또는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2017142368A2 (ko) 알레르기성 또는 염증성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2015037855A1 (en) A composition comprising an extract of combined herbs consisting of acanthopanax koreanum nakai and crinum asiaticum var. japonicum showing preventing activity of baldness and stimulating activity of hair growth
WO2020256380A1 (ko) 카르본 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2021002642A1 (ko) 뱀독을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2021107381A1 (ko) 페룰산 및 이의 유사체를 포함하는 유전자 돌연변이에 의한 피부질환 예방 및 치료용 조성물
WO2020256381A1 (ko) 옥타데센 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2016117762A1 (ko) 구스베리 추출물 또는 글루타티온을 포함하는 조성물
WO2016003120A1 (ko) 알피나 골무꽃 추출물을 포함하는 미백용 조성물
WO2015005700A1 (ko) 발모 및 육모 촉진용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14854980

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2927546

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/004909

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016525008

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15031487

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016008937

Country of ref document: BR

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014854980

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014854980

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016116155

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016008937

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160420