KR101906896B1 - 티몰 및 미르센을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

티몰 및 미르센을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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황은선
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Abstract

본 발명은 티몰 및 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 TNF-a 및 IFN-r 처리된 인간 피부 각질 세포주에서 염증성 사이토카인인 IL-6 및 IL-8과 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 효과적으로 억제하여 아토피성 피부염을 예방하고 크게 개선시킬 수 있다.

Description

티몰 및 미르센을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물{Composition Comprising Thymol and Myrcene for Preventing or Treating in Atopic Dermatitis as Active Ingredient}
본 발명은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 티몰과 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 만성적으로 재발하는 가려움성 피부염으로, 영유아기에 흔히 발생하고 환자나 가족 중에 가려움증, 피부건조증 또는 특징적인 습진을 동반하는 질환이다. 아토피성 피부염의 전형적인 증상은 손, 두피, 얼굴, 목, 팔꿈치, 무릎 등에서 나타나며, 피부가 매우 건조해지고 가려움증과 염증이 생기며 비늘처럼 벗겨지다가 심하게 긁으면 피부가 두꺼워지면서 깊게 주름이 잡히는 태선화 현상이다.
이러한 아토피성 피부염이 발생하게 되는 직접적인 원인은 아직까지 명확하지 않기 때문에 이에 대한 연구가 계속적으로 진행되고 있다. 이러한 아토피를 치료하기 위하여, 종래 세라마이드, 리놀레산, 식물유 또는 광물성 오일 등의 성분, 하이드로코티손(hydrocortisone) 등의 스테로이드(steroid) 제제 또는 이들에 항균 및 항염 기능을 강화한 물질들이 제안된 바 있다. 그러나, 상기 스테로이드 제제는 표피의 성장억제나 부작용 등의 역효과를 유발할 수 있으며, 우레아 퍼록사이드 등은 피부의 과다 자극을 야기할 수 있고, 균의 내성(resistance) 및 광과민 등의 부작용을 유발할 가능성이 높은 문제점이 있다. 또한, 장기간 피부에 적용시 모세 혈관 확장증 및/또는 각질층의 두께 증가 내지 확장을 유발하는 등의 심각한 부작용을 발생시킬 염려가 있으며, 최근 아토피 완화에 많이 쓰이는 감마-리놀레산은 쉽게 산화되므로 안정성이 낮을 뿐만 아니라, 피부 자극성이 비교적 강하여 민감한 피부에는 사용하기 곤란한 문제점이 있다.
한편, 티몰(Thymol, 2-isopropyl-5-methylphenol)은 많은 약용식물의 정유(essential oils)에서 발견되는 페놀릭 화합물로, 멘톨의 합성원료로 사용되고 있고, 방부제와 살균제로서 치약·비누 등에 사용되는 외에, 분석시약으로서 타이타늄·암모니아 등의 분석에 사용되고 있으며, 의약품으로서 구충제 등에 사용된 바 있다. 티몰은 리아노딘 수용체(ryanodine receptors)를 활성화시키고, 골격 및 평활근에서 칼슘의 방출을 유도하며, 포유류 심실 심장 근세포에서 일시적인 외측 K+ 및 L 타입 Ca2 + 전류를 억제하기 위해 사용되는 강력한 화합물로 알려져 있다. 그리고, 신경 세포에서 저장된 세포내 칼슘의 방출과 티몰의 GABA-A 수용체 특성 강화작용이 보고된바 있다.
또한, 최근 연구들로 기니아 피그 위로부터 분리된 순환 평활근 세포에서 알파1-아드레날린 아고니스트(α1-adrenergic agonist)로서 활성이 보고된 바 있는데, 이는 혀 및 코 상피의 TRPV3(transient receptor potential channel)을 활성화시키고 시험관 내에서 아세틸콜린 에스테라제(acetylcholinesterase) 활성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한, 항염증 효능으로 COX-1 효소 활성 또는 호중구에 의해 분비된 엘라스타제(elastase)를 중화하는 특성을 보이는 것으로 알려져 있다(Boudry G et al., J Physio Pharmacol 2008; 59(3): 543552).
또한, 방향족 탄화수소 화합물인 미르센(myrcene)(또는 β - 미르센)은 무색 또는 옅은 노란색의 액체 모노테르펜 류의 화합물이다. 이 올레핀 계의 유기 화합물은 홉, 레몬 잔디, 대마초, 약모밀, 망고, 미르시아, 백리향, 버베나, 및 베이 잎을 포함하는 많은 수의 식물에서 에센셜 오일에서 풍부하게 발견되는 중요한 구성요소이다. 미르센은 먼저 서구 소나무 딱정벌레에 있는 페로몬의 전구체로서 알려지게 되었으나, 이후, 방향 속성이 널리 알려지게 되었고, 식음료 또는 약물에 첨가되는 향료 활성 성분으로 가정용이나 향료 산업에서 널리 사용되고 있다.
그러나, 이러한 티몰, 또는 미르센 화합물이나, 이들의 유도체가 아토피성 피부염에 있어서 어떠한 효과를 나타낼지에 대하여는 아직까지 개시된 바가 없다.
이에 본 발명자들은, 천연물 유래 새로운 화합물의 아토피성 피부염 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 티몰과 미르센 화합물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 뛰어난 효과를 갖는 티몰 및 미르센 화합물을 유효성분으로 하는 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017112711410-pat00001
[화학식 2]
Figure 112017112711410-pat00002
.
상기 화학식 1의 화합물은 티몰(Thymol, 2-isopropyl-5-methylphenol)로, 무색 결정이며, 분자량 150.22, 비중 0.97, 녹는점 51℃, 끓는점 232.8℃이고, 상기 화학식 2의 화합물은 미르센(myrcene)으로 C10H16의 화학식을 가지며 분자량이 약 136.239인 물질이다.
상기 염으로는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염 등의 무기산의 산부가염, 또는 아세트산염, 옥살산염, 마론산염, 숙식산염, 마레인산염, 푸말산염, 젖산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 유기산의 부가염을 들 수 있다. 티몰 및 미르센의 인체에 대한 독성 여부는 선행 기술을 통해 구충제, 항산화제, 심혈관 질환 치료제 등의 용도가 공지되어 있는 바, 이들 용도를 통해 인체에 대한 독성이 없음을 알 수 있다(도 1 참조).
본 발명자들은 아토피 피부염의 방지에 효능이 있는 물질을 찾고자 여러 가지 천연물질들 중에서 유효한 물질을 검색한 결과, 상기 티몰 및 미르센 화합물이 우수한 아토피 피부염의 치료 및 예방에 효과가 있음을 발견하였고, 또한 피부 주름 예방 및 개선에도 효과가 있으며, 피부에 적용시 안전성에도 문제가 없음을 확인하였다.
본 발명에서 제시하는 티몰 및 미르센은 특별한 언급이 없는 한 티몰 염, 미르센 염 및 이들의 광학 이성질체를 모두 포함하며, 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 소재로 사용될 수 있다. 상기 티몰과 미르센이 염의 형태로 사용하는 경우, 유효성분인 티몰과 미르센에 관하여 존재하는 염 중에서 항염제, 식품보존첨가제, 또는 화장품 첨가제로서 허용되는 염을 선택하면 양호하다. 대표적으로, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명의 티몰 및 미르센 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물, 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물, 그리고, 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로, 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%로, 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 티몰 및 미르센 화합물은 TNF-a 및 IFN-r 처리된 인간 피부각질세포주에서 염증성 사이토카인인 IL-6 및 IL-8과 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 억제하는 것을 확인한 바 있다.
본 발명의 티몰 화합물과 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 IL-6(interleukin-6), 및 IL-8(interleukin-8) 및 TARC(Thymus and activationregulated chemokine) 유전자의 발현을 억제함으로써 아토피 예방 또는 치료 효과를 갖는 것을 특징으로 한다.
아토피성 피부염 환자와 NC/Nga 마우스(아토피성 피부염의 생쥐 모델)를 이용한 실험에서 혈청이나 병변조직에서 나타나는 특정 케모카인을 찾아 향후 아토피성 피부염 관련연구에서 표직인자로 사용할 수 있는 가에 대한 연구가 많이 이루어져서 TARC에 관하여 다수의 연구결과가 축적되어 있다(Fujisawa et al., J. Allergy Clin. Immunol., 110(1), 139-146, 2002; H.Furukawa et al., J. Dermatol. Sci., 36, 165-172, 2004; Leung et al., Pediatr. Allergy Immunol., 14,296-301, 2003; Y. Shimada et al., J. Dermatol. Sci., 34, 201-208, 2004; Jahns- Rozyk et. al., Allergy,60, 685-688, 2005).
TARC는 케모카인 수용체 4(CCR4)와 결합하며, 이들 간의 결합은 Th2세포가 염증조직으로 이동해 가는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. TARC의 혈청 농도가 아토피성 피부염과 같은 Th2 세포 관련 피부질환과 밀접한 상관관계가 있음이 보고된바 있다(Y. Shimada et al., J. Dermatol. Sci., 34, 201-208,2004). 즉, 아토피성 피부염 환자의 혈청에는 TARC의 농도가 높으며 사이크로스포린 A를 투여한 치료나, 국소용 코르티코스테로이드를 사용한 치료에서 TARC 농도는 현저히 감소하고 질환은 호전됨이 증명된 바 있다(Hijnen et. al., J. Allergy Clin. Immunol.. 113(2) 334-340).
이에 상기 티몰 화합물과 미르센 화합물이 염증성 사이토카인인 IL-6 및 IL-8과 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 억제함으로써 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 있음은 자명하다.
또한, 본 발명의 티몰 화합물과 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 타입 I 프로콜라겐 유전자의 발현을 증가시키고, MMP-1 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 한다.
피부 섬유아세포의 주된 기능으로 세포외기질 합성과 증식을 통한 손상된 피부 조직 재생 등을 들 수 있는데, 광노화와 같은 외인성 노화 요인 또는 유리 산소에 의한 손상 누적, 텔로미어 단절로 인한 세포 노화 등에 따른 내인성 노화 요인들은 진피층 내에 있는 피부섬유아세포의 생리 활성 기능을 저하시키게 된다. 피부 세포외기질 중 95% 이상을 차지하고, 세포의 부착분자(adhesion molecule) 및 세포 골격(cytoskeleton) 등과의 상호 작용과 신호 교류를 통해 섬유아세포의 생리 활성에 매우 주요한 부분을 담당하는 제I형 콜라겐의 합성이 저하될 경우, 피부 조직 내 콜라겐 양이 감소되고, 이에 따라 표면 장력이 감소되어 피부 탄력이 저하되고 피부 주름이 형성될 뿐만 아니라, 세포의 증식 및 재생 기능을 포함하는 생리 활성 기능이 감소하는 악순환의 원인이 된다.
따라서, 피부섬유아세포의 콜라겐은 피부 재생, 피부 탄력, 피부 주름 형성 및 피부 손상 시 조직의 수복 또는 재생과 직접적인 관련이 있다고 볼 수 있다.
즉, 피부 섬유아세포의 콜라겐 또는 프로콜라겐의 합성이 촉진되거나, 콜라겐을 분해하는 기질 단백질 분해효소(matrix metallo-proteinase, 이하 'MMP'라 함)의 합성이 저해되면, 피부 탄력 개선, 피부 재생, 피부 주름 개선, 상처 치유, 손상된 피부 조직의 수복 및 재생; 및 피부 노화 방지 등의 효과를 얻을 수 있다.
따라서, 상기 티몰 및 미르센 화합물이 염증성 사이토카인인 타입 I 프로콜라겐 단백질의 발현을 증가시키고, MMP-1 유전자의 발현을 억제함으로써 피부 주름의 예방 또는 치료효과가 있음은 자명하다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 아토피성 피부염의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 아토피성 피부염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "아토피성 피부염"은 만성적이고 재발성의 염증성 피부질환으로 가려움증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진을 동반하는 질병을 의미한다. 아토피성 피부염의 급성 병소에서는 혈청 면역글로불린 E(IgE)의 유의한 증가현상이 특징으로 나타나며, 이에 부가하여 병소의 조직병리학적인 변화 및 피부염 병변에 대한 관능평가 등을 행하여 아토피성 피부염의 진단 및 심각도를 판정하기도 한다. 아토피성 피부염의 정확한 원인은 아직까지 완전히 이해되고 있지 않지만 유전적 소인과 함께 면역학적, 비면역학적 기전이 관여한다고 보고 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 피부 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017112711410-pat00003
[화학식 2]
Figure 112017112711410-pat00004
.
구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염과, 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 아토피성 피부염의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017112711410-pat00005
[화학식 2]
Figure 112017112711410-pat00006
.
구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염과 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 조성물을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품에 포함시킬 경우, 상기 조성물을 그대로 포함하여 사용하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제 또는 젤제의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017112711410-pat00007
[화학식 2]
Figure 112017112711410-pat00008
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구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 화장료 조성물에 포함시킬 수 있다.
상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염과 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량％, 가장 바람직하게는 3 중량％ 내지 10 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이 등의 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 아토피성 피부염 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제를 제공한다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물을 경피투여형 제제화함으로써 아토피성 피부염의 치료용도로 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "경피투여형 제제"는 피부를 통해 약물을 투여하여 효과를 나타내는 제형으로, 피부에 바르는 약, 피부에 붙이는 약 등의 형태로 제형화된다. 경피투여시 활성성분의 피부 투과는 화학포텐셜, 즉, 농도기울기에 따른 단순확산에 의해 세포 내, 세포간 또는 땀구멍, 털구멍 등의 부속기관을 통과하여 이루어진다. 손상되지 않은 피부를 통과하는 것이 용이하지는 않다는 단점이 있으나, 약물의 효율, 투여속도의 제어, 환부에 직접적용 가능성 등의 사용상 용이점이 있으며 비교적 일정한 혈중농도 유지, 위장관 독성을 나타내는 물질의 부작용 최소화, 간의 부담 감소 등의 장점이 있다. 활성성분의 피부 투과를 용이하게 하기 위해서는 피부투여 촉진제를 추가적으로 포함하여 제형화할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 지용성의 특성으로 인하여 경피투여에 유리할 수 있다.
본 발명의 경피투여형 제제는 피부의 질환부 표면에 유효 성분을 직접 투여할 수 있는 제형이라면 제한없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 경고제(스틱제), 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제 등의 제제로 조제하여 사용할 수 있다. 이를 위해 통상의 경피투여형 제제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
연고제, 크림제, 겔제, 로션제의 경우에 있어서는, 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 아디프산디이소프로필, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 레시틴등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 액제 또는 유제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있다.
현탁제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제; 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제; 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
경고제인 경우에는 일산화납, 올리브유 및 돈지(lard)를 이용하여, 파스타제인 경우에는 아연화 세말, 살리실산세말, 전분 및 바셀린을 이용하여, 리니멘트제인 경우에는 장뇌유, 올리브유, 메틸 살리실리레이트, 트라가칸타, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린 및 산화아연을 이용하여 제제화할 수 있다.
파프제의 경우에 있어서는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등의 점착 부여제; 황산알루미늄, 황산칼륨알루미늄, 염화알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 디하이드록시알루미늄아세테이트 등의 가교제; 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제; 1-멘톨 등의 향료; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 정제수 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
테이프제의 경우에 있어서는, 스티렌, 이소프렌, 스티렌 블록 공중합체(SIS 블록 공중합체)나 아크릴 수지 등의 점착제; 지환족 포화 탄화수소계 수지, 로진계 수지, 테르펜계 수지 등의 점착 부여 수지; 액상 고무, 유동파라핀 등의 연화제; 디부틸하이드록시톨루엔 등의 산화 방지제; 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산 등의 흡수 촉진제; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 또한, 폴리아크릴산나트륨이나 폴리비닐알코올과 같은 함수 가능한 고분자와 소량의 정제수를 첨가하여 함수 테이프제로 할 수도 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
에어로졸제의 경우에 있어서는, 연고제, 크림제, 겔제, 현탁제, 유제, 액제 및 로션제 등의 조제에 사용되는 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백 밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 아디프산디이소프로필, 세바크산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 추가로 각종 안정제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 방향제, 보존제, 용해 보조제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 특히, 틀로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 추가적으로 포함할 수 있다.
외용산제의 경우에 있어서는, 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 탤크, 산화아연 등의 부형제 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 각종 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제를 조제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 원하는 제형에 따라 각 성분 및 필요에 따라 기제 성분을 충분히 혼련하는 등의 통상의 경피투여형 제제를 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또, 파프제 및 테이프제의 조제에 있어서는, 혼련한 혼합물을 이형지 상에 전연, 건조시키고, 추가로 유연한 지지체와 첩합시키고, 원하는 크기로 재단함으로써 조제할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제는, 예를 들어 연고제, 액제(현탁제, 유제, 로션제 등), 에어로졸제 및 외용산제의 경우에는, 피부 환부에 도포 등에 의해 직접 적용하거나, 혹은 천 등의 지지체에 도포 또는 함침시켜 적용하거나 하는 등의 통상의 사용 방법에 의해 사용될 수 있다. 또, 파프제 혹은 테이프제의 경우에는, 이들 제제를 피부 환부에 직접 첩부하는 방법에 의해 사용될 수 있다.
본 발명의 경피투여형 제제로 사용되는 경우 경피투과 속도, 세포 흡수력 등을 고려하여 적용량을 설정할 수 있다. 바람직하게는 피부단위면적당 1mg/cm2 내지 50mg/cm2 또는 2mg/cm2 내지 20mg/cm2의 양으로 적용할 것을 권장할 수 있으나 이에 제한되지 않고, 총 조성물의 중량에 대한 티몰 화합물과 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 함량을 고려하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 경피투여형 제제의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 총 조성물의 중량에 대하여 3 내지 10 중량%로 포함하도록 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 티몰 화합물과 미르센 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 제공되는 범위에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 TNF-a 및 IFN-r 처리된 인간 피부 각질 세포주에서 염증성 사이토카인인 IL-6 및 IL-8과 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 효과적으로 억제하여 아토피성 피부염을 예방하고 크게 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 인간 진피 섬유 아세포에서 타입 I 프로콜라겐 단백질의 발현을 증가시키고, MMP-1 단백질의 발현을 억제하여 아토피 피부염으로 손상된 피부의 재생 및 주름개선에 효과가 있다.
그리고, 본 발명의 조성물은 천연상태에서 분리되는 물질로 인체에 매우 안전할 뿐만 아니라, 안정성도 매우 탁월하다.
도 1은 티몰과 미르센 화합물이 처리된 인간섬유아세포에서 세포 독성을 측정한 그래프이다.
도 2는 티몰과 미르센 화합물이 처리된 피부각질세포주에서 TARC의 발현 변화를 측정한 그래프이다.
도 3은 티몰과 미르센 화합물이 처리된 피부각질세포주에서 IL-6의 발현 변화를 측정한 그래프이다.
도 4는 티몰과 미르센 화합물이 처리된 피부각질세포주에서 IL-8의 발현 변화를 측정한 그래프이다.
도 5는 티몰과 미르센 화합물이 처리된 피부각질세포주에서 MMP-1 단백질의 발현 변화를 측정한 그래프이다.
도 6은 티몰과 미르센 화합물이 처리된 피부각질세포주에서 타입 I 프로콜라겐 단백질의 발현 변화를 측정한 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실험예 1. 세포 독성 확인
세포독성은 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 비색정량분석법(colorimetric assay)을 사용하여 측정하였다. MTT(Methyl thiazol tetrazolium) 분석은 세포 생존 능력을 측정하기 위해 사용되는 것으로, MTT가 보라색을 생성하는 포마르잔 염색으로 바꾸는 것이다. 인큐베이션 72시간 후, 배지의 부피는 1㎖로 감소하였고, 1㎎/㎖ MTT의 100㎕는 각 벽에 첨가되었다. 이후, 세포는 37℃에서 2시간 동안 5%의 CO2 및 95%의 O2 존재 하에 배양되었다. 기질-함유 배지는 제거되었고, 1㎖의 DMSO는 포마르잔 결정을 용해시키기 위해 각 벽에 첨가되었다. 또한, 상온에서 30분 동안 오비탈 쉐이커로 플레이트를 흔들었다. 100㎕의 부분 표본의 흡수율은 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices E09090; 샌프란시스코, CA, 미국)를 사용하여 570㎚에서 흡수율을 측정함으로써 정량화하였다. 티몰, 미르센, 및 이들의 조합이 처리된 세포(처리 후 72시간)들의 세포 독성을 확인하고자, UVB 조사된 정상 인간 진피 섬유 아세포들에서 MTT 분석을 실시하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, UVB 조사 전 및 UVB 조사 후 티몰과 미르센 화합물이 처리된 인간 진피 섬유상세포들의 세포 생존을 억제하지 않고, 오히려 세포 생장을 촉진하고 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 2. TARC 발현 촉진
피부각질세포주(HaCaT 5×105/well)를 FBS DMEM 배지에서 24시간 배양 후, FBS 없는 DMEM에 티몰 및 미르센 화합물(각각 1 및 10㎍/㎖)과 TNF-a 및 IFN-r(10ng/mL)을 희석하여 동시 처리하고, 추가 배양하였다. 24시간 경과 후, 각 well의 상층액을 human TARC ELISA kit를 사용하여 정량하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, TNF-a 및 IFN-r에 의해 과 발현된 TARC 생성량이 티몰과 미르센 화합물 처리에 따라 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 염증성 사이토카인 생성 억제
아토피성 피부염은 염증반응을 통해 더욱 확대되며, 피부 발적, 피부 과민반응, 또는 광과민 반응 등을 통해 임상적으로 아토피성 피부염 증상이 더욱 악화되는 경향을 보인다. 따라서, 아토피성 피부염이 발생한 피부 상태의 효과적인 개선을 위해서 염증반응의 조기 차단은 여드름 증상의 치료에 있어 매우 중요한 요인이다.
티몰 및 미르센 화합물이 염증반응과 면역 활성을 억제하는 효과를 아래와 같은 방법으로 검증하였다.
아토피성 피부염에 의해 발생되는 염증반응 메커니즘에서 IL-6 등의 염증매개 물질들이 관여하게 되고, 염증매개 물질들의 작용에 의해 IL-8 등에 의해 염증반응이 증폭되게 되며, IL-6 및 IL-8의 발현을 억제하는 경우 염증반응을 효과적으로 차단할 수 있게 된다.
티몰 및 미르센 화합물이 아토피성 피부염과 관련하여 IL-6 및 IL-8 단백질의 발현에 미치는 영향을 검증하기 위해 피부각질세포주(HaCaT)를 대상을 실험을 수행하였다. HaCaT 세포를 96 well plate에 5.0×105 농도로 접종한 후 24시간 동안, FBS 없는 DMEM에 티몰 및 미르센 화합물(각각 1 및 10㎍/㎖)과 TNF-a 및 IFN-r(10ng/mL)을 희석하여 동시 처리하고, 추가 배양하였다.
배양이 끝나고, 상등액을 취하여 IL-6 및 IL-8 단백질 생성량을 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 키트를 사용하여 분석하였다.
도 3 및 도 4를 참조하면, 티몰과 미르센 화합물을 동시 처리시 LPS로 유도된 IL-6 및 IL-8 단백질의 생성이 효과적으로 억제되는 것으로 나타났으며, 이러한 IL-6 및 IL-8 단백질 생성 억제능은 농도 의존적인 것으로 나타났다.
특히, 티몰과 미르센 화합물을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비해서 이들을 혼합 처리하는 경우에는 TNF-a 및 IFN-r를 처리하지 않은 무처리구 대비 낮은 것으로 관찰되어 티몰과 미르센 화합물의 동시 처리로 인해 IL-6 및 IL-8 단백질 생성 억제의 시너지 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4. MMP -1 단밸질 발현 억제
40mm 세포 배양 접시에 2㎖의 DMEM 배양액을 넣고, 인간섬유아세포를 약 1.2x105의 농도로 접종한 후, 37℃, 5% CO2 환경에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, UVB를 144mJ/cm2 조건으로 조사한 후, 티몰과 미르센(각각 1, 및 10㎍/㎖)을 포함한 배지로 교체하여 3일간 배양하였다. 이후 배양액을 회수(harvest)하여 4℃, 7500rpm 환경에서 5분간 원심분리(centrifuge)하여 ELISA 방법을 이용하여 MMP-1(Human Total MMP-1 kit, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)의 단백질 발현량 변화를 확인하였다.
144mJ/cm2 용량으로 자외선 조사 처리한 인간섬유아세포는 자외선 무처리 군에 비해 MMP-1 단백질의 생성이 3배 정도 증가하였다. 이렇게 자외선 조사 처리로 인한 MMP-1 단백질의 생성 증가는 티몰과 미르센의 처리에 의해서 감소되는 현상이 관찰되었다(도 5).
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의 티몰과 미르센 화합물은 주름생성의 원인이 되는 MMP-1 단백질의 생성을 효과적으로 억제하여 피부 주름의 예방 및 개선에 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4. 타입 1 프로콜라겐 단백질의 합성 촉진
40mm 세포 배양 접시에 2㎖의 DMEM 배양액을 넣고, 인간섬유아세포를 약 1.2x105의 농도로 접종한 후, 37℃, 5% CO2 환경에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, UVB를 144mJ/cm2 조건으로 조사한 후, 티몰과 미르센(각각 1, 및 10㎍/㎖) 화합물을 포함한 배지로 교체하여 3일간 배양하였다. 이후 배양액을 회수(harvest)하여 4℃, 7500rpm 환경에서 5분간 원심분리(centrifuge)하여 ELISA 방법을 이용하여 타입 1 프로콜라겐(Procollagen Type I C Peptide EIA Kit, Takara, Shiga, Japan)의 단백질 발현량 변화를 확인하였다.
144mJ/cm2 용량으로 자외선 조사 처리한 인간섬유아세포는 자외선 무처리 군에 비해 타입 1 프로콜라겐 단백질의 생성이 2.3배 감소하였다. 이렇게 자외선 조사 처리로 인한 타입 1 프로콜라겐 단백질의 생성 감소는 티몰 및 미르센 화합물의 처리에 의해서 다시 증가하는 현상을 나타내었다.
이 때, 티몰 및 미르센의 혼합 화합물 처리군은 무처리군과 비교할 때 월등한 증가 효과가 있음이 관찰되었다(도 6).
제조예 . 티몰 및 미르센 크림의 제조
유상제조를 위해 티몰, 미르센, IPM, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl alcohol), 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate), Brij 58, Span 60, BHA, 메틸파라벤(Methyl paraben)을 혼합한 후, 이 혼합물의 온도가 70~80℃가 될 때까지 가온하여 균일하게 용해시켰다. 또한 수상제조를 위해 PEG1500, PEG4000, SLS, 잔탄검, 정제수를 혼합한 후 70~80℃에서 용해하였다. 이후, 이들 유상제조물과 수상제조물을 혼합시키기 위하여 20분간 70~80℃에서 교반시켰다. 이후, 냉각 후 정제수로 정용을 하고 실온에서 크림제제를 제조하였다.
티몰과 미르센은 유효성분으로 3가지 농도(1, 3, 10중량%)로 첨가하고, 하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 조성 성분들을 잘 유화시키고 탈기, 여과, 냉각함으로써 크림형의 조성물을 제조하였다. 크림제형의 대조군 실험을 위해 티몰 및 미르센을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위와 동일한 방법으로 피부 크림제제를 제조하였다. 상기 제형들은 제형 안정성이 양호하였으며, 피부에 대한 부작용도 없음을 확인하였다.
[표 1]
Figure 112017112711410-pat00009

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017112711410-pat00010

    [화학식 2]
    Figure 112017112711410-pat00011
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물은 IL-6(interleukin-6), IL-8(interleukin-8) 및 TARC(Thymus and activationregulated chemokine) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017112711410-pat00012

    [화학식 2]
    Figure 112017112711410-pat00013
    .
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017112711410-pat00014

    [화학식 2]
    Figure 112017112711410-pat00015
    .
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017112711410-pat00016

    [화학식 2]
    Figure 112017112711410-pat00017
    .
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 티몰 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 미르센 화합물의 농도는 각각 0.1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 경피투여형 제제는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제인 것을 특징으로 하는 경피투여형 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물을 비인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료방법.
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