ES2627405T3

ES2627405T3 - Composiciones que comprenden brimonidina para el tratamiento del eritema

Info

Publication number: ES2627405T3
Application number: ES11710199.8T
Authority: ES
Inventors: Michael Graeber; Christian Loesche; Philip Freidenreich; Yin Liu; Matthew James Leoni
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-03-25
Publication date: 2017-07-28
Anticipated expiration: 2031-03-25
Also published as: BR112012024289A2; CN106038476A; RU2519676C1; US9861632B2; US20150209350A1; US8513247B2; US20120214816A1; DK2552449T3; CA2792646C; US9861631B2; US20130071489A1; AU2011231543B2; WO2011117377A2; JP2013523611A; JP5747391B2; KR20170018974A; WO2011117377A3; US8513249B2; CN103298472A; KR101707704B1

Abstract

Composición tópica que comprende, con respecto al peso total de la composición, el 0,5% de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; del 0,20% al 4,0% de agente gelificante; como mínimo, del 5,0% al 30,0% de un poliol; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento del eritema en un sujeto, en el que dicha composición debe administrarse tópicamente a un área de la piel afectada por el eritema.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que comprenden brimonidina para el tratamiento del eritema

La presente solicitud tiene derecho de prioridad sobre la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 61/282.754, presentada el 26 de marzo de 2010.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTEINVENCION

El eritema es una afeccion de la piel caracterizada por enrojecimiento de la piel. Se produce con cualquier lesion, infeccion o inflamacion cutanea. Tambien puede ocurrir como una reaccion a medicamentos, enfermedades o emociones. Tambien puede producirse por razones desconocidas actualmente. El eritema es diflcil de tratar. Los tratamientos disponibles actualmente para el eritema tratan principalmente las enfermedades subyacentes y evitan los factores desencadenantes conocidos. Estos tratamientos tienen una eficacia limitada, particularmente para el eritema con causas desconocidas.

La brimonidina, un agonista a2-adrenergico selectivo, se ha utilizado como monoterapia o como terapia adyuvante para disminuir la presion intraocular (PIO) en el tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular (HTO) desde su aprobacion en 1996. Los efectos secundarios mas frecuentes asociados con la terapia con brimonidina son sequedad de boca, fatiga/somnolencia, dolor de cabeza, hiperemia leve, vision borrosa y sensacion de cuerpo extrano. Se han notificado hipertension, palpitaciones y slncope en menos del 3% de los pacientes en los ensayos cllnicos que implican el tratamiento oftalmico con brimonidina. Vease McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, mayo/junio de 2001, en World Wide Web: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, y referencias en el mismo. Los resultados del estudio de variacion de dosis en pacientes con glaucoma o hipertension ocular mostraron que aunque el 0,5% (p/p) tuvieron una mayor eficacia en la fase temprana del tratamiento, el 0,5% (p/p) y el 0,2% (p/p) tuvieron una eficacia similar despues de dos semanas de tratamiento, y que el 0,5% (p/p) tuvo mas efectos secundarios sistemicos y oculares que el 0,2% (p/p). Vease, por ejemplo, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26). Se han utilizado formulaciones oftalmicas que contienen el 0,2% (p/p) de brimonidina para aplicaciones cronicas para tratar el glaucoma y la hipertension ocular, mientras que las que contienen el 0,5% (p/p) de brimonidina solo se han utilizado para terapia aguda para la prevencion de picos de presion intraocular postoperatorios. Con el fin de reducir diversos efectos secundarios oculares y sistemicos asociados con la aplicacion oftalmica de brimonidina al 0,2% (p/p), posteriormente se han desarrollado formulaciones oftalmicas que contienen concentraciones mas bajas de brimonidina, por ejemplo, el 0,15% (p/p) o el 0,1% (p/p) y se utilizan para aplicaciones oftalmicas cronicas.

Se ha publicado que la brimonidina es util en el tratamiento del eritema causado por la rosacea. Vease, por ejemplo, el documento de Estados Unidos No. de serie 10/853.585 y el documento de Estados 2006/0171974 de DeJovin y otros. Para garantizar la seguridad y evitar efectos secundarios inaceptables, en un estudio cllnico previo se utilizo tartrato de brimonidina al 0,2% (p/p) como la dosis “alta” para el tratamiento del eritema. Vease el documento de Estados Unidos 2009/0061020 de Theobald y otros.

El documento WO 2005/115395 da a conocer formulaciones topicas que comprenden brimonidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y un vehlculo topico farmaceuticamente aceptable, para el tratamiento topico o prevencion de trastornos inflamatorios de la piel incluyendo, entre otros, eritema multiforme y eritema nodoso.

En la presente invencion, se ha descubierto, sorprendentemente, que la administration topica de brimonidina a un area de la piel afectada por eritema o un slntoma relacionado da como resultado una exposition sistemica a la brimonidina significativamente menor que la aplicacion oftalmica topica de brimonidina. Se ha descubierto que aunque la exposicion sistemica aumentaba con la dosis aplicada de brimonidina, el analisis estadlstico mostro que el aumento de la exposicion sistemica (Cmax) no era proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento de la Cmax media era mucho menor que el aumento de la dosis. Tambien se ha descubierto que, a diferencia de la aplicacion oftalmica topica de brimonidina, la administracion topica de brimonidina superior al 0,2% (p/p) a un area de la piel afectada por eritema o un slntoma relacionado produjo una mayor eficacia sin perdida observable de eficacia en el tiempo. No se observaron efectos adversos inaceptables relacionados con el farmaco con el tratamiento de una concentration mas alta de brimonidina utilizada.

En consecuencia, actualmente se puede utilizar una mayor concentracion de brimonidina, a saber el 0,5% (p/p), en composiciones para su utilization en el tratamiento seguro y eficaz del eritema.

CARACTERISTICAS BREVES DE LA PRESENTE INVENCION

La presente invencion da a conocer una composition topica que comprende, con relation al peso total de la composition, el 0,5% de brimonidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; del 0,20% al 4,0% de agente gelificante; como mlnimo, del 5,0% al 30,0% de un poliol; y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, para su utilizacion en el tratamiento del eritema en un sujeto, en el que dicha composicion debe administrarse

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topicamente a un area de la piel afectada por el eritema. La administracion topica de la composition efectua un perfil de suero o plasma de brimonidina que tiene una Cmax media de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menos y una AUC0-24h media de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

En una realization particular de la presente invention, la composicion topica y las instrucciones para administrar topicamente la composicion a un area de la piel afectada por el eritema se proporcionan como un producto envasado unificado.

En una realizacion preferente, el eritema es el eritema de rosacea.

Otros aspectos, caracterlsticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de la siguiente divulgacion, incluyendo la descripcion detallada de la presente invencion y sus realizaciones preferentes y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCION BREVE DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

El resumen anterior, as! como la siguiente description detallada de la presente invencion, se comprenderan mejor cuando se lean conjuntamente con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la presente invencion, se muestran en los dibujos realizaciones de acuerdo con la presente invencion, as! como realizaciones que no estan dentro del alcance de la presente invencion.

En los dibujos:

La figura 1 ilustra el exito combinado el dla 1, el dla 15 y el dla 29 despues del tratamiento inicial, utilizando el enfoque de la ultima observation llevada a cabo (LOCF) en la poblacion de intention de tratar (ITT); la figura 2 ilustra el exito de CEA el dla 1, el dla 15 y el dla 29 despues del tratamiento inicial, utilizando el enfoque LOCF en la poblacion de ITT; y

la figura 3 ilustra el exito en pSa-5 el dla 1, el dla 15 y el dla 29 despues del tratamiento inicial, utilizando el enfoque LOCF en la poblacion de ITT.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION

Toda discusion de documentos, actas, materiales, dispositivos, artlculos o similares incluidos en la presente memoria descriptiva se realiza exclusivamente con el fin de proporcionar un contexto para la presente invencion. Tal discusion no es una admision de que alguna o todas estas cuestiones formen parte del estado de la tecnica con respecto a cualquier invencion divulgada o reivindicada.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en la tecnica a la que esta invencion pertenece entiende habitualmente. De lo contrario, ciertos terminos utilizados en el presente documento tienen los significados definidos en la memoria descriptiva. Cabe destacar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que "eritema" abarque cualquier tipo o clasificacion de enrojecimiento anormal de la piel asociado con rosacea o resultante de la misma, por ejemplo eritema, en un paciente con rosacea. Un slntoma importante de la rosacea es el eritema, que es un trastorno de la piel que generalmente afecta a las mejillas, la nariz, el menton y la frente de un paciente.

El termino "eritema" abarca diferentes grados de eritema, de leves a intensos.

Por ejemplo, un cllnico puede clasificar el eritema basandose en la puntuacion de la evaluation del eritema por el cllnico (CEA) en una escala de 0 a 4, siendo 0 la piel clara sin signos de eritema; siendo 1 ligero enrojecimiento, casi claro; siendo 2 enrojecimiento definido, eritema leve; siendo 3 enrojecimiento moderado; y siendo 4 enrojecimiento intenso.

El paciente tambien puede puntuar el eritema basandose en la autoevaluacion del paciente (PSA, tambien denominada PSA-5 en el presente documento) en una escala de 0 a 4, siendo 0 ausencia de enrojecimiento; siendo 1 enrojecimiento muy leve; siendo 2 enrojecimiento leve; siendo 3 enrojecimiento moderado y siendo 4 enrojecimiento intenso.

A la vista de la presente descripcion, se puede identificar un area de la piel afectada por eritema utilizando cualquier signo o medio diagnostico conocidos en la tecnica y se puede tratar mediante la utilization de composiciones topicas para tal utilizacion segun realizaciones de la presente invencion.

La eficacia del tratamiento se puede medir utilizando un metodo conocido en la tecnica. Por ejemplo, la eficacia

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puede medirse por los grados de mejora evaluados mediante CEA, PSA o la combinacion de CEA y PSA, y la duracion de la mejora.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "brimonidina" se refiere al compuesto (5-bromo- quinoxalin—6—il)—(4,5—dihidro—1 H- imidazol-2-il)-amina que tiene la estructura de formula (I):

imagen1

y cualquier sal farmaceuticamente aceptable del compuesto, incluyendo, pero sin limitaciones al mismo, tartrato de brimonidina.

La frase "sal o sales farmaceuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento, significa las sales del compuesto de interes que son seguras y eficaces para la utilizacion topica en mamlferos y que poseen la actividad biologica deseada. Entre las sales farmaceuticamente aceptables se incluyen sales de grupos acidos o basicos presentes en el compuesto especificado. Entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitaciones a las mismas, las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'- metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales farmaceuticamente aceptables pueden formarse con varios aminoacidos. Entre las sales de bases adecuadas se incluyen, pero sin limitaciones a las mismas, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina. Para una revision sobre sales farmaceuticamente aceptables vease BERGE Y OTROS, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).

La expresion "composicion administrable topicamente", una "composition topica" o una "formulation topica", tal como se utiliza en el presente documento, significa cualquier formulacion o composicion que sea farmaceutica y/o cosmeticamente aceptable para la administration topica de los compuestos especificados de acuerdo con realizaciones de la presente invencion.

La expresion "composicion administrable topicamente", tal como se utiliza en el presente documento, tambien abarca formulaciones aplicadas localmente y de accion local, tales como formulaciones para su utilizacion con implantes, inyecciones o parches.

La election de la composicion administrable topicamente dependera de varios factores, incluyendo, pero sin limitaciones a los mismos, la naturaleza de los slntomas que se van a tratar o prevenir, las caracterlsticas fisicoqulmicas del compuesto en particular que se va a administrar y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulacion, la estetica de cualquier formulacion dada, el equipo de fabrication disponible y las limitaciones de costes.

Tal como se utiliza en el presente documento, con el termino “composicion” se pretende que abarque un producto que comprende el ingrediente especificado en la cantidad especificada, as! como cualquier producto que es el resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones del ingrediente especificado en la cantidad especificada.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "sujeto” significa cualquier animal, preferentemente un mamlfero, mas preferentemente un humano, al que se le administraran formulaciones topicas para su utilizacion de acuerdo con realizaciones de la presente invencion.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "instrucciones", cuando se utiliza en el contexto de un producto envasado, incluye una publication, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresion que pueda utilizarse para comunicar la utilidad del producto envasado para su utilizacion designada. Las instrucciones pueden, por ejemplo, fijarse o incluirse dentro de un recipiente para el producto envasado.

Como se utiliza en el presente documento, el termino "tratamiento" o "tratar" se refieren a una mejora, profilaxis o inversion del eritema, por ejemplo, disminuyendo o retrasando el inicio del enrojecimiento de la piel afectada por el eritema.

Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad segura y eficaz de brimonidina" significa la cantidad de brimonidina que es eficaz para tratar el eritema asociado con la misma, sin producir acontecimientos adversos

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inaceptables relacionados con el farmaco, cuando se administra a un sujeto.

Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "acontecimientos adversos inaceptables relacionados con el farmaco", "acontecimientos farmacologicos adversos inaceptables" y "reaccion farmacologica adversa inaceptable", significaran perjuicio o resultado no deseado asociado o causado por una utilization propuesta de un farmaco y el dano o resultado no deseado alcanza tal intensidad que un organismo regulador considera el farmaco inaceptable para la utilizacion propuesta.

Se ha establecido que la administration topica de una cantidad segura y eficaz de brimonidina, en forma de una composition topica que comprende el 0,5% en peso de brimonidina, a un area de la piel afectada por eritema, proporciona un tratamiento eficaz del eritema, sin producir acontecimientos adversos inaceptables relacionados con el farmaco. Se descubrio que la administracion topica de una composicion topica que comprende una concentration creciente de brimonidina en un area de la piel afectada por eritema dio como resultado un aumento sensible de la respuesta a la dosis en la eficacia y un aumento en la exposition sistemica. Sin embargo, el analisis estadlstico mostro que el aumento de la exposicion sistemica (Cmax) no era proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento de la Cmax media fue mucho menor que el aumento de la dosis. Tambien se ha descubierto que, a diferencia de la aplicacion topica oftalmica, en la administracion topica a un area de la piel afectada una concentracion mas alta de brimonidina dio como resultado una eficacia aumentada sin perdida observable de eficacia con el tiempo. No se observaron acontecimientos adversos inaceptables con el tratamiento de una concentracion mas alta de brimonidina utilizada. Los tratamientos cutaneos topicos del eritema con todas las concentraciones y reglmenes probados dieron como resultado una exposicion sistemica significativamente menor a la brimonidina que el tratamiento con gotas oculares aplicadas como se recomienda en la etiqueta de los productos oftalmicos.

Tales actividades cllnicas superiores de las concentraciones mas altas de brimonidina no se han informado previamente. Lo anterior es sorprendente e inesperado, en particular teniendo en cuenta los perfiles de eficacia y de seguridad de brimonidina descritos previamente en aplicaciones oftalmicas, en las que se observo una perdida significativa de eficacia en el tiempo con la formulation de brimonidina al 0,5% (p/p), de forma que es preferente la utilizacion cronica de concentraciones mucho mas bajas de brimonidina, por ejemplo, al 0,1% o al 0,15% en peso, porque las concentraciones mas bajas proporcionan tolerabilidad mejorada al tiempo que se mantiene la eficacia de reduction de la PIO.

En consecuencia, las realizaciones de la presente invention se refieren a una composicion topica que comprende, con relation al peso total de la composicion del 0,5% de brimonidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; del 0,20% al 4,0% de agente gelificante; como mlnimo, del 5,0% al 30,0% de un poliol; y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, para su utilizacion en el tratamiento del eritema en un sujeto, en el que dicha composicion debe administrarse topicamente a un area de la piel afectada por el eritema. La administracion topica efectua un perfil de suero o plasma de brimonidina que tiene una Cmax media de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menos y una AUC0-24h media de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor. La media Cmax media y la AUC0-24h media corresponden al perfil serico o plasmatico de la brimonidina despues del tratamiento oftalmico con gotas oculares de tartrato de brimonidina al 0,2% (p/p), como se recomienda en la etiqueta del producto oftalmico.

Al administrar por via topica la formulacion topica para utilizar de acuerdo con la presente invencion en la zona de la piel afectada, se observa primero el inicio de un efecto evidente, es decir, como mlnimo, una mejora de 1 grado del eritema. A continuation, el efecto evidente progresa a la mejora maxima, que incluye una mejora de 2 grados del eritema que dura un perlodo sostenido de tiempo. A continuacion, la mejora maxima disminuye al efecto evidente, que despues desaparece. Los grados de mejorla del eritema pueden evaluarse mediante la puntuacion de la evaluation del eritema realizada por el cllnico (CEA), la autoevaluacion del paciente (PSA) o una combination de CEA y PSA.

La administracion topica de una composicion topica para su utilizacion de acuerdo con una realization de la presente invencion a un area de la piel afectada por eritema da como resultado un tratamiento significativamente mas eficaz del eritema que un control de vehlculo para la reduccion del eritema facial asociado con la rosacea, medido mediante un perfil de exito de 12 horas evaluado en las escalas CEA y PSA, sin producir ningun efecto adverso inaceptable.

En un caso, el perfil de exito de 12 horas comprende una mejora del eritema, como mlnimo, de 1 grado.

La administracion topica de una composicion topica para su utilizacion de acuerdo con una realizacion de la presente invencion a un area de la piel afectada por eritema da como resultado una reduccion mas significativa del eritema facial asociado con rosacea en comparacion con un control de vehlculo medido mediante un perfil de exito de 12 horas evaluado en las escalas CEA y PSA, sin producir ningun efecto adverso inaceptable.

En un caso, el perfil de exito de 12 horas comprende un efecto evidente de mejora de 1 grado del eritema y una mejora del eritema de 2 grados de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En algunos casos, la mejora de 2 grados dura, por ejemplo, como mlnimo, aproximadamente 6 horas, como mlnimo, aproximadamente 5 horas, como mlnimo, aproximadamente 4 horas, como mlnimo, aproximadamente 3 horas, como mlnimo,

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aproximadamente 2 horas o, como mlnimo, aproximadamente 1 hora, dependiendo de la dosis aplicada, el sujeto en particular, la gravedad y las complicaciones del eritema tratado, etc.

En un caso preferente, el perfil de exito de 12 horas comprende un efecto evidente de mejora de 1 grado del eritema o del slntoma y una mejora del eritema o del slntoma de 2 grados del eritema o del slntoma de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas.

En otra realization preferente, el perfil de exito de 12 horas comprende un efecto evidente de mejora de 1 grado del eritema y una mejora del eritema de 2 grados de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas.

Todavla en otro caso preferente, el perfil de exito de 12 horas comprende un efecto evidente de mejora de 1 grado del eritema y una mejora del eritema de 2 grados de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas.

En una realizacion preferente, el eritema es eritema de rosacea.

Como se ha indicado anteriormente, la composition administrable topicamente comprende el 0,5% en peso de brimonidina, tal como tartrato de brimonidina.

En una realizacion preferente, la composicion topica comprende el 0,5% en peso de tartrato de brimonidina.

Para tratar el eritema, a la vista de la presente divulgation, las composiciones administrables topicamente para su utilization de acuerdo con la presente invention pueden aplicarse topicamente, directamente al area afectada de cualquier manera convencional conocida en la tecnica, por ejemplo, mediante cuentagotas, barra aplicadora o hisopo de algodon, como una neblina a traves de un aplicador de aerosol, mediante un parche intradermico o transdermico, o simplemente extendiendo una formulation de la presente invencion sobre el area afectada con los dedos, una esponja, una almohadilla o toallitas. Generalmente, la cantidad de una formulacion topica de la presente invencion aplicada a la zona afectada de la piel oscila de aproximadamente 0,0001 g/cm2 del area de la superficie de la piel a aproximadamente 0,05 g/cm2, preferentemente de 0,002 g/cm2 a aproximadamente 0,005 g/cm2 del area de la superficie de la piel. Normalmente, se recomiendan de una a cuatro aplicaciones al dla durante el perlodo de tratamiento.

De acuerdo con una realizacion preferente de la presente invencion, la composicion topica debe aplicarse topicamente al area de la piel afectada una vez al dla.

La composicion topica para su utilizacion de acuerdo con la presente invencion se puede utilizar junto con uno o mas de otros tratamientos y medicamentos para el eritema, tales como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad subyacente que produce el eritema, los antihistamlnicos para controlar el picor, los antibioticos, los corticosteroides, las inmunoglobulinas, el acetaminofen etc.

El otro medicamento o tratamiento se puede administrar al sujeto simultaneamente, o en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de la administration de brimonidina, de manera que los ingredientes o agentes activos puedan actuar juntos para tratar el eritema. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento y la brimonidina pueden administrarse en la misma formulacion o en formulaciones separadas al mismo tiempo o en momentos diferentes, es decir, antes o despues. Se puede utilizar cualquier via de administracion adecuada para administrar el tratamiento o medicamento adicional.

En una realizacion de la presente invencion, la composicion topica y las instrucciones para administrar topicamente la composicion a un area de la piel afectada por el eritema se proporcionan como un producto envasado unificado.

La composicion topica puede estar contenida dentro de un recipiente adecuado, tal como un cuentagotas, un frasco o un tubo con un tamano de orificio pequeno adecuado, tal como un tubo de punta extendida, hecho de cualquier material farmaceuticamente adecuado. Las formulaciones topicas para su utilizacion de acuerdo con realizaciones de la presente invencion se pueden llenar y envasar en una botella o tubo comprimible de plastico. Los sistemas de cierre de envases adecuados para envasar formulaciones topicas para su utilizacion de acuerdo con la presente invencion estan disponibles comercialmente, por ejemplo, en Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332. Opcionalmente, se puede proporcionar un aplicador dentro del recipiente o unido al mismo, o separado del recipiente.

Las instrucciones pueden, por ejemplo, ser un folleto o una etiqueta en el envase. Las instrucciones explican como administrar las formulaciones topicas subyacentes a la presente invencion, en una cantidad y durante un perlodo de tiempo suficientes para proporcionar un tratamiento seguro y eficaz del eritema. Preferentemente, las instrucciones incluyen, por ejemplo, las instrucciones de dosificacion y administracion, la composicion de la formulacion topica, la farmacologla cllnica, la resistencia a los farmacos, la farmacocinetica, la absorcion, la biodisponibilidad y las contraindicaciones.

Las composiciones administrables topicamente se preparan mezclando un vehlculo farmaceuticamente aceptable

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con la brimonidina de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, metodos proporcionados por textos de referencia estandar tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 15771591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a ed. 1995); Ghosh, T. K.; y otros. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).

En la presente invencion se pueden utilizar agentes gelificantes adecuados conocidos en la tecnica, incluyendo los utilizados en los sistemas de gel de dos fases o monofasicos. Algunos ejemplos de agentes gelificantes adecuados se dan a conocer en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a ed. 1995). Los agentes gelificantes utilizados en las realizaciones de la presente invencion incluyen, pero sin limitaciones a los mismos, uno o mas agentes gelificantes hidrofilos e hidroalcoholicos utilizados en las industrias cosmetica y farmaceutica. Preferentemente, el agente gelificante hidrofilo o hidroalcoholico comprende "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.). El intervalo del porcentaje de peso de la composicion preferente para "CARBOPOL®" esta entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 2%, mientras que el intervalo del porcentaje en peso preferente para "NATROLSOL®" y "KLUCEL®" esta entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 4%. El intervalo del porcentaje en peso de la composicion preferente para "HYPAN®" y "STABILEZE®" esta entre el 0,5% y aproximadamente el 4%. Entre otros agentes gelificantes preferentes se incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, pollmero cruzado decadieno MVE/MA, copollmero de PVM/MA, poliacrilato de glicerina, o una combinacion de los mismos.

Entre los ejemplos de carbomeros que se pueden utilizar en las composiciones topicas subyacentes a la presente invencion se incluyen, pero no se limitan a los mismos, Carbomero 910, 934P, 940, 941, 980 y 1342, y Carbopol® 974P y Carbopol® 980. Preferentemente, el carbomero es Carbomer 934P o Carbopol® 974P, y Carbopol® 980.

Segun las realizaciones de la presente invencion, la cantidad de carbomero en la composicion es de aproximadamente el 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% o 2,0% (p/p).

Se han utilizado formulaciones en gel de poliol con diversos ingredientes solubilizados en el mismo para minimizar la irritacion cuando se aplican a la piel de un sujeto, al tiempo que se asegura la biodisponibilidad del agente activo en la formulacion. Vease Other III y otros. "Gels and Jellies," pags. 1327-1344 de Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (editado por Swarbrick, y otros, publicado por Marcel Dekker, 2002); o Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing," pag. 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (editado por Osborne y otros, publicado por Marcel Dekker, Inc., 1990). Los polioles en formulaciones en gel pueden tener una o mas funciones, tales como agentes solubilizantes, hidratantes, emolientes, humectantes de la piel, agentes de penetracion de la piel, etc. Entre los polioles adecuados que se pueden utilizar en las realizaciones de la presente invencion se incluyen, pero no se limitan a los mismos, glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol y polietilenglicoles llquidos, tales como polietilenglicol 200 a 600.

De acuerdo con las realizaciones de la presente invencion, la cantidad de polioles totales en la composicion es de aproximadamente el 5,0% al 30,0% (p/p), por ejemplo, aproximadamente del 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 17%, 20%, 25% o 30% (p/p).

Preferentemente, la composicion topica en gel comprende un primer poliol y un segundo poliol, tales como propilenglicol y glicerina, respectivamente.

De acuerdo con realizaciones de la presente invencion, la cantidad de cada uno de los polioles primero y segundo en la composicion es, independientemente, de aproximadamente el 4 al 15%, tal como del 4,5% al 6,5% (p/p), por ejemplo, del 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% o 6,5% (p/p).

El pH de las formulaciones topicas para su utilization de acuerdo con la presente invencion esta, preferentemente, dentro de un pH fisiologicamente aceptable, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,5 y, mas preferentemente, de aproximadamente 4,5 a 6,5. Para estabilizar el pH, preferentemente, se incluye una cantidad eficaz de un tampon. En una realization, el agente tampon esta presente en la formulacion topica acuosa en una cantidad de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la formulacion.

La composicion topica de gel subyacente a la presente invencion puede incluir uno o mas de otros ingredientes, tales como un agente protector, un agente cosmetico, un adsorbente, un conservante, un antioxidante, un surfactante, un agente de penetracion de la piel, anestesicos locales, analgesicos, etc.

En una realizacion preferente, una composicion topica de gel para su utilizacion de acuerdo con realizaciones de la presente invencion comprende, ademas, una forma dispersable en agua de dioxido de titanio (TiO2), preferentemente en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente

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coloreado en la formulacion, pero no producirla irritacion cutanea. El TiO2 puede producir irritacion leve y enrojecimiento de los ojos, por lo que debe evitarse el contacto de los ojos con la composicion administrable topicamente que contenga TiO2. El dioxido de titanio confiere una blancura a la composicion administrable topicamente y ayuda a aumentar la opacidad y reducir la transparencia de la composicion. El dioxido de titanio absorbe, refleja o dispersa la luz (incluida la radiacion ultravioleta en la luz), que puede ayudar a proteger los productos contra el deterioro. El dioxido de titanio tambien se puede utilizar como protector solar para proteger al usuario de los efectos nocivos de la radiacion ultravioleta que es parte de la luz solar.

De acuerdo con las realizaciones de la presente invencion, la cantidad de forma dispersable en agua de dioxido de titanio en la composicion es aproximadamente del 0,04 al 0,2%, tal como del 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725%, 0,0825%, 0,09% 0,10%, 0,15%, o 0,20% (p/p).

Entre los conservantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de dequalinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes alcoholicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletllico y alcohol bencllico; parabenos, tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno; esteres antibacterianos, por ejemplo, esteres de acido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos, tales como clorhexidina, clorocresol, acido benzoico, polimixina y fenoxietanol. Preferentemente, el conservante se selecciona del grupo que consiste en benzoato sodico, fenoxietanol, alcohol bencllico, metilparabeno, imidazolidinilurea y diazolidinilurea.

Ademas de la brimonidina, la composicion administrable topicamente para su utilizacion de acuerdo con realizaciones de la presente invencion puede incluir, opcionalmente, uno o mas ingredientes farmaceuticamente activos, incluyendo, pero sin limitaciones a los mismos, medicamentos utilizados para tratar la enfermedad subyacente que produce el eritema, los antihistamlnicos para controlar el picor, los antibioticos, los corticosteroides, las inmunoglobulinas intravenosas, el acetaminofen, etc.

La presente invencion se entendera mejor mediante la referencia a los ejemplos no limitantes siguientes, pero los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que los ejemplos son solo ilustrativos de la presente invencion definida en las reivindicaciones siguientes.

Ejemplo 1

Formulaciones topicas de gel

En la medida en que las formulaciones topicas comprenden brimonidina al 0,5% (p/p), este ejemplo ilustra formulaciones topicas de gel que subyacen a la presente invencion.

Un primer grupo de formulaciones de gel se describe en la tabla 1 a continuacion.

Tabla 1

Ingredientes: % (p/p) % (p/p) % (p/p)

Tartrato de brimonidina: 0,3 - 0,6% 0,6 - 3% 3 - 10%

Metilparabeno, NF: 0,15% 0,20% 0,10%

Propilparabeno, NF: 0,03% 0,02% 0,04%

Hidroxietilcelulosa, NF: 1,0% 1,25% 1,5%

1,3-butilenglicol: 3,0% 6,0% 18,0%

Glicerina: 2,0% 4,0% 12,0%

Edetato disodico USP: 0,05% 0,05% 0,05%

Agua purificada, USP: c.s. c.s. c.s.

TOTAL: 100% 100% 100%

El pH de la formulacion se ajusta a aproximadamente 4,5 a 7,0.

Un segundo grupo de formulaciones de gel se describe en la tabla 2 a continuacion.

Tabla 2

Ingredientes: % (pip) % (PIP) % (PIP)

Tartrato de brimonidina: 0,3 - 0,6% 0,6 - 3,0% 3,0 - 10%

Metilparabeno: 0,20% 0,20% 0,20%

Propilparabeno: 0,05% 0,05% 0,05%

KLUCEL®: 2,0% 2,5% 1,0%

Propilenglicol: 3% 6% 15%

Glicerina, USP: 3% 6% 15%

Dioxido de titanio al 10%: 0,5% 0,6% 0,7%

Agua purificada, USP: c.s. c.s. c.s.

TOTAL: 100% 100% 100%

Los ingredientes se mezclan entre si y lentamente se anade a la mezcla hidroxido sodico acuoso hasta que se 5 alcanza un pH de aproximadamente 4,5 a 6,5 y se forma el gel.

Un tercer grupo de formulaciones de gel se describe en la tabla 3 a continuacion.

Tabla 3

Ingrediente: % (PIP) % (PiP) % (PiP)

Tartrato de brimonidina: 0,3 - 0,6 % 0,6 - 3,0 % 3,0 - 10%

Carbomer 934P: 1,25% 1,0% 1,5%

Metilparabeno: 0,2% 0,15% 0,20%

Fenoxietanol: 0,4% 0,35% 0,4%

Glicerol: 5,5% 10% 15%

Dioxido de titanio Kowet: 0,0625% 0,0725% 0,0825%

Propilenglicol: 5,5% 10% 15%

Agua desionizada: c.s. c.s. c.s.

TOTAL: 100% 100% 100%

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Los ingredientes se mezclan entre si y lentamente se anade a la mezcla hidroxido sodico acuoso hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 4,5 a 6,5 y se forma el gel.

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Un cuarto grupo de formulaciones de gel se describe en la tabla 4 a continuacion.

Tabla 4

Ingredientes: % (PiP) % (PiP) % (PiP)

Tartrato de brimonidina: 0,3 - 0,6% 0,6 - 3,0% 3,0 - 10%

Metilparabeno: 0,15% 0,125% 0,1%

Propilparabeno: 0,05% 0,05% 0,06%

Carbopol® 980: 1,0% 0,8% 1,5%

Glicerina: 5,5% 10% 15%

Dioxido de titanio al 10%: 0,575% 0,675% 0,775%

Polietilenglicol: 4,5% 8% 12%

Agua: c.s. c.s. c.s.

TOTAL: 100% 100% 100%

Los ingredientes se mezclan entre si y se agitan. Se anade trietanolamina hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 5,5 a 7,0.

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Ejemplo 2

(Solamente composiciones que comprenden el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina subyacen bajo la presente invencion)

Estudio comparativo de biodisponibilidad y farmacocinetica de composiciones de brimonidina

Este estudio fue un estudio aleatorizado, farmacocinetico comparativo entre individuos y enmascarado para el evaluador de tartrato de brimonidina, solucion oftalmica (0,2%) y gel topico (0,07%, 0,18% y 0,50%) aplicado bajo condiciones de utilizacion maxima durante 29 dlas en sujetos con eritema de moderado a grave asociado con rosacea. Los principales criterios de entrada incluyeron el diagnostico cllnico de eritema facial moderado a grave asociado con rosacea, puntuacion en CEA >3 y nivel de PIO de 11-21 mmHg. Se realizo una comparacion intrasujetos de la exposicion topica a oftalmica despues de un dla de tratamiento con solucion oftalmica de tartrato de brimonidina al 0,2%.

Se aleatorizo a un total de 102 sujetos: 24, 26, 25 y 27 sujetos con gel al 0,5% todos los dlas, gel al 0,18% dos veces al dla, gel al 0,18% todos los dlas, y gel al 0,07% dos veces al dla, respectivamente. En la visita del dla 1, se administro una gota de solucion oftalmica de tartrato de brimonidina al 0,2% a cada ojo cada 8 horas durante un perlodo de 24 horas. Despues de un perlodo de lavado de 2 dlas, se aplico un gramo de gel topico (tartrato de brimonidina al 0,07%, 0,18%, o 0,50%) una vez (QD) o dos veces al dla (BID) en la cara de los sujetos durante 4 semanas.

Se obtuvieron muestras de sangre para el perfil FC completo durante el tratamiento ocular de 24 horas (dla 1 del estudio) y durante el primer dla de aplicacion topica (dla 4 del estudio), quince dlas de aplicacion topica (dla 18 del estudio) y despues de la ultima aplicacion topica hasta 72 horas despues de la dosis (dla 32 del estudio). Se recogieron muestras de sangre adicionales antes de la aplicacion (dla 10, dla 24). Las concentraciones plasmaticas de brimonidina se determinaron utilizando un metodo de LC-MS/MS validado con un llmite inferior de cuantificacion (LOQ) de 10 pg/ml.

Los parametros FC para brimonidina se calcularon utilizando el metodo estandar no compartimental y la Cmax, AUC0-24h se analizaron estadlsticamente utilizando datos transformados log. Para las diferencias entre las vlas de administracion y entre grupos de tratamiento, los llmites de los intervalos se transformaron de nuevo en exponenciales para obtener intervalos de confianza del 90% (IC del 90%) de las relaciones de medios geometricos en la escala original. El analisis estadlstico se realizo utilizando todas las Cmax (los valores de BLQ se reemplazaron por LOQ) y utilizando solo la AUC0-24h cuantificable.

Los resultados de FC demostraron que:

(1) Tratamiento ocular: La administracion de tartrato de brimonidina al 0,2% por via oftalmica dio como resultado una exposicion cuantificable (> 10 pg/ml) en todos los pacientes que recibieron tratamiento tres veces al dla, TID. Los parametros farmacocineticos (FC) de la solucion oftalmica tienen una Cmax media de 54 ± 28 pg/ml (intervalo: 16 -134 pg/ml) y una AUCo-24h media de 568 ± 277 pg.h/ml (intervalo: 124 - 1490 pg.h/ml). Estos fueron consistentes con los datos conocidos de tartrato de brimonidina al 0,2% (p/p) de solucion oftalmica, por ejemplo, NDA: 21-262, brimonidina purita al 0,2% de dosis multiple tres veces al dla, TID, Cmax 65 ± 38 pg/ml.

(2) Tratamientos topicos: La aplicacion topica diaria de gel de brimonidina durante 29 dlas dio como resultado una exposicion sistemica cuantificable (> 10 pg/ml) en el 24%, 48%, 68% y 75% de los sujetos que recibieron gel de brimonidina al 0,07% dos veces al dla, 0,18% una vez al dla, 0,18% dos veces al dla o 0,5% una vez al dla, respectivamente. Al final del perlodo de tratamiento, las Cmax media (± SD) fueron 13 ± 9 pg/ml, 17 ± 20 pg/ml, 17 ± 10 pg/ml, 25 ± 24 pg/ml para gel de brimonidina al 0,07% dos veces al dla, al 0,18% una vez al dla, al 0,18% dos veces al dla o al 0,5% una vez al dla, respectivamente. Las AUC0-24h, cuantificable fueron 172 ± 87 pg.h/ml, 183 ± 113 pg.h/ml, 267 ± 119 pg.h/m, 364 ± 216 pg.h/ml para el gel de brimonidina al 0,07% dos veces al dla, al 0,18% una vez al dla, al 0,18% dos veces al dla o al

0,5% una vez al dla, respectivamente.

Se evaluo el efecto de dosis multiples de gel de brimonidina sobre el perfil FC (efecto del tiempo: dla 4/dla 18/dla 32) para cada grupo de tratamiento topico. Las exposiciones sistemicas del primer dla de aplicacion topica fueron comparables a las observadas despues de 29 dlas de aplicacion topica en todos los grupos de tratamiento, lo que sugiere que no hay acumulacion de farmaco durante la duracion del tratamiento (es decir, 4 semanas) independientemente de la dosis y el regimen de dosis. Cualquiera que sea la dosis y el regimen de dosis probados, las relaciones oculares/topicas calculadas durante todo el periodo de tratamiento topico (dla 4, dla 18 y dla 32) fueron significativamente inferiores a 1.

Despues de la aplicacion topica del gel de brimonidina, la exposicion sistemica aumenta con la dosis aplicada. Sin embargo, el analisis estadlstico mostro que la exposicion sistemica (Cmax) no es proporcional a la dosis. La Cmax media aumento menos que la proporcionalidad de la dosis.

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La exposition topica sistemica (expresada como Cmax o AUC0-24h) del tratamiento de la piel se compare con la obtenida despues del tratamiento ocular. Vease la tabla 5.

Tabla 5: Comparacion estadistica de los tratamientos oculares y topicos

Parametro: Estimation del gel CD07805/47 al 0,5% QD (IC del 90%) Estimacion del gel CD07805/47 al 0,18% BID (IC del 90%) Estimacion del gel CD07805/47 al 0,18% QD (IC del 90%) Estimacion del gel CD07805/4 al 0,07% BID (IC del 90%)

Cmax Relacion entre la visita de administracion topica y el dla 1 (administracion oftalmica)

Dla 4/Dla 1: 0,3 (0,3, 0,3) 0,3 (0,2, 0,3) 0,2(0,2, 0,3) 0,2(0,2, 0,2)

Dla 18/Dla 1: 0,6 (0,5, 0,7) 0,3 (0,3, 0,4) 0,2 (0,2,0,3) 0,2 (0,2,0,2)

Dla 32/Dla 1: 0,4 (0,3, 0,4) 0,3 (0,3, 0,4) 0,3 (0,2,0,3) 0,2 (0,2, 0,3)

AUC0-24h cuantificable Relacion entre la visita de administracion topica y el dla 1 (administracion oftalmica)

Dla 4/Dla 1: 0,6 (0,4, 0,7) 0,4 (0,3,0,5) 0,3 (0,2, 0,4) 0,1 (0,1,0,3)a

Dla 18/Dla 1: 0,7 (0,6, 0,9) 0,5 (0,4, 0,6) 0,3 (0,2, 0,4) 0,5 (0,2,0,8)a

Dla 32/Dla 1: 0,5 (0,4,0,7) 0,5 (0,4, 0,6) 0,3 (0,2, 0,4) 0,4(0,3,0,7)a

(a) debe tomarse con precaucion debido al numero limitado de AUCo-24h cuantificable (de 2 a 6) N.B.: Dfa4 ^

primera administracion topica; dla 18: ^ 15a administracion topica; dla 32 ^ 29a y ultima administracion topica

En todas las dosificaciones y reglmenes de dosis probados, las proporciones oculares/topicas calculadas durante toda la duration del perlodo de tratamiento topico (dla 4, dla 18 y dla 32) fueron significativamente inferiores a 1. La relation de la Cmax media fue 0,2 para el grupo de 0,07% dos veces al dla, vario de 0,2 a 0,3 para los grupos del 0,18% una vez al dla y dos veces al dla, y oscilo entre 0,3 y 0,6 para el grupo de 0,5% una vez al dla. Para la Cmax, el llmite superior del intervalo de confianza del 90% no incluyo 0,8, independientemente de la dosis y el regimen de dosis probados. La relacion mas alta se observo en el grupo del 0,5% una vez al dla (relacion media 0,6, IC del 90% [0,5-0,7]) despues de 15 dlas de aplicacion, pero no se confirmo al final del tratamiento topico de 29 dlas (relacion media de 0,4, IC del 90% [0,3-0,4])]). Se observo la misma tendencia con las AUC0-24h cuantificables. Los resultados del estudio cllnico demostraron que la exposicion sistemica obtenida despues del tratamiento topico con todas las concentraciones y reglmenes analizados en el estudio es significativamente menor en comparacion con la exposicion sistemica obtenida con las gotas oculares aplicadas segun se recomienda en la etiqueta de los productos oftalmicos.

En conclusion, los perfiles de FC cuantificables (como mlnimo Cmax) se observaron en todos los grupos de tratamiento. Se ha descubierto que aunque la exposicion sistemica aumentaba con la dosis aplicada de brimonidina, el analisis estadlstico mostro que el aumento de la exposicion sistemica (Cmax) no era proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento de la Cmax media era mucho menor que el aumento de la dosis. No se observo evidencia de acumulacion sistemica.

Todas las concentraciones y reglmenes evaluados fueron bien tolerados y seguros. No se observaron reducciones cllnicamente significativas en la PIO media, las constantes vitales o los parametros de laboratorio de rutina con ninguno de los grupos de tratamiento con gel topico. El aumento de la concentration del farmaco o el regimen no tuvo ningun efecto sobre la incidencia de AA cardlacos/vasculares relacionados. No existe una relacion identificable entre cualquier parametro de FC y la incidencia o la gravedad de cualquier AA relacionado con el gel topico. No se informaron AAG durante el perlodo de tratamiento con el gel topico para su aplicacion en la piel (DIA 4 hasta la finalization del estudio). Se informaron dos AAG durante el perlodo de tratamiento de la solution oftalmica (DIAS 13) en dos sujetos, con un AAG (acontecimiento de hipotension aguda) considerado relacionado con la solucion oftalmica. A ambos sujetos con AAG se les retiro del estudio antes de cualquier exposicion al gel topico.

Los resultados del estudio cllnico demostraron que la exposicion sistemica obtenida despues del tratamiento topico de las areas de la piel afectadas con todas las concentraciones de brimonidina y reglmenes analizados es significativamente menor en comparacion con la exposicion sistemica obtenida con las gotas oculares (0,2% en peso de tartrato de brimonidina) aplicadas segun se recomienda en la etiqueta de los productos oftalmicos.

Basandose en los resultados de este estudio comparativo de biodisponibilidad y farmacocinetica, pueden utilizarse concentraciones de brimonidina superiores al 0,2% (p/p) para la administration topica a un area afectada de la piel para el tratamiento seguro y eficaz de un trastorno cutaneo.

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Ejemplo 3

(Solamente composiciones que comprenden el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina subyacen de la presente invention)

Estudio clfnico de la eficacia y seguridad de composiciones en gel de tartrato de brimonidina

Se trato de un estudio de tratamiento de 4 semanas de duration, de 4 semanas de seguimiento, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con vehlculo y multicentrico de investigation de la eficacia y seguridad de una composition de gel topico que contenla tartrato de brimonidina al 0,5% (gel del 0,5% ) aplicado topicamente una vez al dla (QD) y una composicion de gel topico que contenla tartrato de brimonidina al 0,18% de (gel del 0,18%) aplicado topicamente una vez al dla (QD) o dos veces al dla (BID) en comparacion con el gel vehlculo aplicado topicamente una vez al dla (QD) o dos veces al dla (BID) a las areas afectadas de la piel de los sujetos con eritema facial asociado moderado o grave asociado a rosacea.

Los principales criterios de entrada incluyeron diagnostico cllnico de eritema facial moderado o grave asociado a rosacea, puntuacion CEA > 3 y puntuacion PSA-5 >3, presencia de no mas de 2 lesiones faciales y nivel de PIO, como mlnimo, de 10 mmHg.

Los sujetos aptos fueron asignados al azar en una proportion de 1:1:1:1:1 (tamano de bloque de 5) a uno de los cinco grupos de tratamiento (0,5% una vez al dla, 0,18% dos veces al dla, 0,18% una vez al dla, vehlculo dos veces al dla, vehlculo una vez al dla).

Se aleatorizo a un total de 269 sujetos de 17 centros cllnicos, a gel topico o gel de vehlculo: 53, 54, 54, 53 y 55 sujetos en los grupos de 0,5% una vez al dla, 0,18% dos veces al dla, 0,18% una vez al dla, vehlculo dos veces al dla y vehlculo una vez al dla, respectivamente. Todos los 269 sujetos se incluyeron en la poblacion ITT y de seguridad, y se incluyeron 237 sujetos en la poblacion PP.

Los datos de evaluation de CEA y PSA se recogieron en cada visita cllnica a las 3, 6, 9 y 12 horas despues de la aplicacion del farmaco. Los datos recogidos a los 30 minutos despues de la aplicacion del farmaco del estudio comprendlan los criterios de valoracion secundarios del efecto inicial del CEA y del efecto inicial de la PSA. Los datos de eficacia notificados por los sujetos se recopilaron en las visitas cllnicas y en los dlas no cllnicos durante el perlodo de tratamiento. La seguridad se evaluo a lo largo del estudio.

El criterio de valoracion principal, el exito compuesto, se define como una mejora de 2 grados en las escalas CEA y PSA-5 medida a las 3, 6, 9 y 12 horas el dla 29 despues del tratamiento. Se realizo un analisis estadlstico para comparar cada tratamiento activo (0,5% una vez al dla, 0,18% dos veces al dla y una vez al dla) frente al vehlculo correspondiente una vez al dla o vehlculo dos veces al dla, respectivamente. Se realizaron analisis adicionales para el exito compuesto en las visitas de tratamiento tempranas el dla 15 y el dla 1 para investigar mas el efecto del tratamiento temprano.

El efecto maximo del farmaco alcanzo su punto maximo entre aproximadamente 3 a 6 horas despues de la dosificacion. El dla 29 se observo una diferencia estadlsticamente significativa entre el 0,5% una vez al dla frente al vehlculo una vez al dla (p <0,001). Consistentemente, la misma superioridad de 0,5% una vez al dla frente al vehlculo una vez al dla se observo el dla 15 (p <0,001) y el dla 1 (p <0,001). Se confirmaron los resultados estadlsticos basados en la poblacion de ITT (enfoque LOCF) en la poblacion de punto de poblacion (PP) y tres analisis de sensibilidad (es decir, imputando los datos que faltan asignando fracaso, exito y datos promedio, respectivamente).

Tal como se muestra en la figura 1, el efecto de tratamiento superior se demostro claramente en 0,5% una vez al dla, seguido del 0,18% dos veces al dla y una vez al dla. Consistentemente, el 0,5% una vez al dla mostro un efecto fuerte y robusto medido por el exito compuesto a lo largo de la duracion de 12 horas, empezando el dla 1 y continuo hasta el dla 29. Por lo tanto, no se observo evidencia de taquifilaxia. La magnitud de los efectos del tratamiento fue similar en general entre el 0,18% dos veces al dla y el 0,18% una vez al dla. El menor efecto del vehlculo en el regimen de vehlculo una vez al dla dio como resultado un mejor resultado estadlstico para la comparacion de 0,18% una vez al dla frente a vehlculo una vez al dla.

Ademas del analisis del exito compuesto, que se define conjuntamente con dos evaluaciones estaticas independientes, se analizaron tambien individualmente el exito de CEA y el exito de PSA-5. Las magnitudes del exito de CEA (figura 2) y del exito de PSA-5 (figura 3) fueron mayores en todos los grupos de tratamiento comparados con el exito compuesto pero el patron de los efectos relativos fue igual al observado en el exito compuesto. Consistentemente, el 0,5% una vez al dla mostro el mayor efecto para el exito de CEA y el exito de PSA-5; el 0,18% una vez al dla y dos veces al dla mostraron un efecto numericamente mejor en comparacion con el vehlculo vez al dla y dos veces al dla, respectivamente

La conclusion basada en el exito compuesto, el exito de CEA y el exito de PSA-5 estaba avalada por los datos del

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diario de PSA-5 (es decir, el registro diario de los sujetos de su enrojecimiento facial) durante el estudio.

La incidencia general de acontecimientos adversos (AA) relacionados para el estudio fue baja. El numero de AA relacionados fue comparable entre los grupos de tratamiento y no hubo diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos adversos relacionados entre los grupos tratamiento activo y de vehlculo. No hubo un aumento significativo en el numero o la gravedad de los AA sistemicos o topicos relacionados con el aumento de la concentracion de gel o la frecuencia de aplicacion. No se notificaron AA relacionados graves durante el estudio. No se notificaron AA cardlacos sistemicos considerados relacionados con la medicacion del estudio. Ningun caso de rubefaccion facial relacionada llevo a la retirada del estudio o a interrumpir el tratamiento diario.

No se observaron tendencias o cambios anormales cllnicamente significativos en la presion arterial media (sistolica y diastolica) ni en la frecuencia cardiaca de ninguno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento (dlas 1, 15 y 29) o al final del perlodo de seguimiento y no hubo diferencia observable en la presion arterial media o los cambios de la frecuencia cardiaca entre los grupos de farmaco activo y vehlculo. El aumento de la concentracion de farmacos o la frecuencia de la aplicacion no tuvo ningun efecto sobre la incidencia de las anomallas aisladas de las constantes vitales. No se notificaron acontecimientos adversos de hipotension aguda, bradicardia o slncope durante el estudio. Este estudio cllnico demostro que el gel de 0,5% una vez al dla posela una eficacia superior en comparacion con el vehlculo correspondiente y los tratamientos con el gel del 0,18% una vez al dla y dos veces al dla evaluados en el estudio (criterio de valoracion principal: exito compuesto definido como una mejora de 2 grados en CEA y PSA-5 a las 3, 6, 9 y 12 horas el dla 29). El resultado primario se avalo con los criterios de valoracion secundarios. No se observo ningun acontecimiento adverso inaceptable relacionado con el farmaco. La seguridad y tolerabilidad del gel de 0,5% una vez al dla son favorables. No se encontro evidencia de taquifilaxia o rebote en el estudio.

A diferencia de las aplicaciones oftalmicas de brimonidina, en las que la utilization cronica de una concentracion mas baja de brimonidina, por ejemplo, el 0,1% (p/p), proporciona una tolerabilidad mejorada al tiempo que mantiene la eficacia de disminucion de la PIO, los presentes estudios cllnicos descubrieron, inesperadamente, que las concentraciones mas altas de brimonidina proporcionan una eficacia cllnica mejorada en el tratamiento del eritema, al tiempo que no producen ningun cambio observable en la seguridad y la tolerabilidad del paciente en comparacion con concentraciones mas bajas de brimonidina.

Los expertos en la tecnica apreciaran que podrlan hacerse cambios a las realizaciones descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Por tanto, se entiende que esta invention no esta limitada a las realizaciones particulares descritas, sino que se pretende cubrir el alcance tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

5

10

15

20

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30

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REIVINDICACIONES

1. Composition topica que comprende, con respecto al peso total de la composition, el 0,5% de brimonidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;

del 0,20% al 4,0% de agente gelificante; como mlnimo, del 5,0% al 30,0% de un poliol; y un vehlculo farmaceuticamente aceptable,

para su utilization en el tratamiento del eritema en un sujeto, en el que dicha composicion debe administrarse topicamente a un area de la piel afectada por el eritema.
2. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que el eritema es eritema de rosacea.
3. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que se debe administrar al sujeto, como mlnimo, un tratamiento y medication adicional para el eritema .
4. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica se debe administrar al area de la piel una vez al dla.
5. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica comprende el 0,5% de tartrato de brimonidina con respecto al peso total de la composicion.
6. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica comprende del 0,50% al 2,0% de carbomero con respecto al peso total de la composicion.
7. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica comprende ademas, con relation al peso total de la composicion, del 0,04% al 0,08% de la forma dispersable en agua de dioxido de titanio.
8. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica comprende ademas un conservante seleccionado del grupo que consiste en benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencllico, metilparabeno, imidazolidinilurea y diazolidinilurea.
9. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion topica comprende, como mlnimo, uno de glicerina y propilenglicol.
10. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion y las instrucciones para administrar topicamente la composicion a un area de la piel afectada por el eritema se proporcionan como un producto envasado unificado.