KR20170018974A - 홍반의 유효하고 안전한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

대상체에서의 홍반 또는 홍반과 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물이 기재된다. 상기 방법은 영향받은 피부 영역에 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 수반한다.

Description

홍반의 유효하고 안전한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물{IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT OF ERYTHEMA}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원에는 본원에 그의 전문이 참고문헌으로 포함되는, 2010 년 3 월 26 일에 출원된 U.S. 임시 출원 번호 61/282,754 에 대해 35 U.S.C. §119(e) 에 따라 우선권이 부여된다.

홍반은 피부가 빨갛게 되는 것을 특징으로 하는 피부 상태이다. 이는 임의의 상처, 감염 또는 염증과 함께 일어난다. 이는 또한 의약, 질병 또는 감정에 대한 반응으로서 일어날 수도 있다. 이는 추가로 현재로선 알 수 없는 이유로 일어날 수도 있다. 홍반은 치료하기가 어렵다. 현재 이용가능한 홍반 치료법은 주로 기저 질환을 치료하고, 알려진 촉발원인을 피하는 것이다. 그러한 치료는 특히 원인을 알 수 없는 홍반에 대해서는 유효성이 제한적이다.

선별적인 α2-아드레날린 길항제인 브리모니딘은 1996 년에 승인된 이래 녹내장 및 고안압증 (OHT) 의 치료에서 안압 (IOP) 을 낮추기 위한 단일요법 또는 부속 요법으로 이용되어 왔다. 브리모니딘 요법과 관련된 가장 흔한 부작용은 구강 건조, 피로감/졸음증, 두통, 경미한 충혈, 몽롱함 및 이물감이다. 고혈압, 심계항진 및 실신이 브리모니딘 안과 치료 관련 임상 시도에서 3% 미만의 환자에서 보고된 바 있다. 참고문헌은, [McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, May/June 2001], 웹사이트: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, 및 여기에 인용된 참고문헌들. 녹내장 또는 고안압증이 있는 환자에서 투여량-범위지정 연구 결과는, 0.5% (w/w) 가 치료 조기에 더 높은 효능을 보였지만, 0.5% (w/w) 및 0.2% (w/w) 는 치료 2 주 후 유사한 효능이 있었고, 0.5% (w/w) 에서는 0.2% (w/w) 보다는 더욱더 많은 전신적 부작용 및 눈에서의 부작용이 있음을 보여줬다. 참고문헌은 예를 들어, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26). 0.2% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 안과용 제형물은 녹내장 및 고안압증 치료를 위한 만성적인 적용에 이용된 한편, 0.5% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 것은 수술후 안압 급상승 방지를 위한 급성용 요법에만 이용되었다. 0.2% (w/w) 브리모니딘의 안과적 적용과 연계된 다양한 안과적 및 전신적 부작용을 줄이기 위해, 더 낮은 농도, 예를 들어 0.15% (w/w) 또는 0.1% (w/w) 의 브리모니딘을 함유하는 안과용 제형물이 후속하여 개발되었고, 만성 안과용 적용에 이용되었다.

브리모니딘은 주사 (rosacea) 에 의해 야기된 홍반 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다. 참고문헌은 DeJovine et al. 의 U.S. 일련번호 10/853,585. 안전성을 보장하고 허용불가한 부작용을 피하기 위해, 선행기술 임상 연구에서는 홍반 치료를 위한 "고함량" 투여량으로 0.2% (w/w) 브로모니딘 타르트레이트를 이용했다. 참고문헌은, Theobald et al.의 US 2009/0061020.

본 발명에서, 놀랍게도 홍반 또는 관련 징후로 영향을 받은 피부 영역에 브리모니딘을 국소 투여했더니, 브리모니딘의 국소적 안과적 적용보다도 브리모니딘에 대해 유의하게 더 낮은 침투성 노출 (systemic exposure) 을 결과로 가져온다는 점을 발견했다. 침투성 노출이 브리모니딘의 적용 투여량에 따라 증가되지만, 통계적 분석에 의하면 침투성 노출 (C_max) 에서의 증가는 투여량에 비례하는 것이 아니고, 예를 들어 평균 C_max 에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 더 적다는 점을 알게 되었다. 또한, 브리모니딘의 국소 안과적 적용과는 달리, 0.2% (w/w) 를 초과하는 브리모니딘의 홍반 또는 관련 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소적 투여는 경시적으로 유효성을 눈에 띄게 손실시키지 않으면서도 효능을 높힌다는 것을 발견했다. 시험한 더 높은 농도의 치료로는 허용불가한 약물 관련 부작용이 관찰되지 않았다.

따라서, 약 0.3% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 와 같은 더 높은 농도의 브리모니딘이 이제 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물에 이용될 수 있다.

발명의 개요

일반적인 한 국면에서, 본 발명의 구현예는 대상체에서의 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 홍반 또는 그 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 투여하는 것으로 포함하고, 여기서 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_0-24hr 를 갖도록 영향을 준다.

또다른 일반적인 국면에서, 본 발명의 구현예는 대상체에 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 포장된 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(1) 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 수득하는 단계;

(2) 안전하고 유효한 치료를 수득하기 위해 홍반 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 상기 국소용 조성물을 국소적으로 투여하기 위한 지시사항을 고안하는 단계, 및

(3) 상기 국소용 조성물 및 지시사항을 통일된 포장에 제공하는 단계,

여기서, 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_0-24hr 를 갖도록 영향을 줌.

또다른 일반적인 국면에서, 본 발명의 구현예는 대상체에 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 국소용 겔 조성물에 관한 것이다. 상기 국소용 겔 조성물은 하기를 함유한다:

약 0.3% (w/w) 내지 약 10.0% (w/w) 의 브리모니딘;

약 0.20% (w/w) 내지 약 4.0% (w/w) 의 겔 형성제; 및

약 5.0% (w/w) 내지 약 30.0% (w/w) 의 하나 이상의 폴리올,

여기서, 홍반 또는 그 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 상기 국소용 겔 조성물의 국소 투여는, 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_0-24hr 를 갖도록 영향을 줌.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 구현예에 사용되거나 또는 그에 포함되는 국소용 조성물은 약 0.4% (w/w) 내지 약 0.6% (w/w) 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

또다른 바람직한 구현예에서, 홍반은 주사의 홍반이다.

본 발명의 여타 국면, 특징 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 구현예 및 첨부된 특허청구범위를 포함하는 하기의 개시내용으로부터 명백해질 것이다.

하기의 개요 및 하기의 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽으면 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 바람직한 것으로 제시되는 구현예를 도면에 나타냈다. 그러나, 본 발명은 그러한 도면들에 의해 제한되지 않는다.
도면에서는:
도 1 은 치료 의도 (ITT) 집단에서 이전 관찰 적용 (last observation carried forward) (LOCF) 접근법을 이용해 최초 치료 후 제 1 일, 제 15 일 및 제 29 일에서의 복합적 성공을 도시한다;
도 2 는 ITT 집단에서 LOCF 접근법을 이용해 최초에 치료한 후 제 1 일, 제 15 일 및 제 29 일에서의 CEA 성공을 도시한다; 그리고
도 3 은 ITT 집단에서 LOCF 접근법을 이용해 최초에 치료한 후 제 1 일, 제 15 일 및 제 29 일에서의 PSA-5 성공을 도시한다.

발명의 상세한 설명

각각 그의 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되는 다양한 공개문헌, 논문 및 특허들이 배경기술 및 명세서 전반에 걸쳐 인용 또는 기재되어 있다. 본 명세서에 포함되는 문건, 법률, 자료, 장치, 논문 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 목적의 것이다. 그러한 논의는 개시되거나 또는 청구된 임의의 발명과 관련하여, 그러한 내용들의 일부 또는 전부가 선행기술의 일부를 구성한다는 승인은 아니다.

달리 정의되지 않으면, 본원의 모든 과학기술용어들은 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 말하면, 본원에 사용된 특정 용어들은 명세서에서 설정된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 공보 및 공개문헌들은 본원에 전체가 인용된 것과 마찬가지로 참고문헌으로 포함된다. 본원 및 청구된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 대표단수는 문맥에서 명백히 달리 지정하지 않으면 복수 대상체도 포함한다는 것에 유의해야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "홍반 또는 그와 관련된 징후" 는 주사와 관련되어 있거나 또는 주사로 인해 생겨난 비정상적인 피부의 붉은기, 예를 들어 주사가 있는 환자에서의 홍반 또는 그의 관련된 징후의 임의의 유형 또는 분류를 포함하도록 의도하는 것이다. 주사의 주된 징후가 홍반인데, 이는 환자의 뺨, 코, 턱 및 이마에 일반적으로 영향을 주는 피부 장애이다.

용어 "홍반 또는 그와 관련된 징후" 는 경미한 것부터 극심한 것까지 상이한 정도 또는 등급의 홍반 또는 그와 관련된 징후를 포함한다.

예를 들어, 홍반 또는 그와 관련된 징후는 0 부터 4 까지의 범위의 임상의의 홍반 평가 스코어 (CEA) 를 기준으로 임상의에 의해 등급을 매길 수 있는데, 0 은 홍반의 표시가 없는 깨끗한 피부이고; 1 은 거의 깨끗하지만, 약간의 붉은기가 있음이고; 2 는 확실히 붉은 약한 홍반이고; 3 은 중간 정도의 붉은기가 있는 것이고; 4 는 심각한 붉은기가 있는 것이다.

홍반 또는 그와 관련된 징후는 또한 0 부터 4 까지의 범위의 환자의 자가 평가 (PSA, 본원에서는 또한 PSA-5 로 지칭함) 를 기준으로 등급을 매길 수 있는데, 0 은 붉은기가 없음이고; 1 은 매우 약하게 붉은기가 있음이고; 2 는 약한 붉은기이고; 3 은 중간 정도의 붉은기이고, 4 는 심각한 붉은기이다.

본 개시내용의 관점에서, 홍반에 의해 영향받거나 또는 홍반에 의해 영향받기 쉬운 피부 영역은 당업계에 공지된 임의의 진단 표시 또는 수단으로 식별될 수 있고, 본 발명의 구현예에 따른 방법으로 치료될 수 있다.

치료의 효능은 당업계에 공지된 방법을 이용해 측정될 수 있다. 예를 들어, 상기 효능은 CEA, PSA 또는 CEA 및 PSA 의 조합, 및 개선 기간에 의해 평가되는 개선 등급으로 측정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브리모니딘" 은, 이에 제한되지 않지만 브리모니딘 타르트레이트를 포함하여, 하기 화학식 (I) 의 구조를 가진 (5-브로모-퀴놀살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아민 화합물 및 상기 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 가리킨다:

화학식 (I)

본원에 사용된 구절 "약제학적으로 허용되는 염" 은 포유류에서의 국소적 이용에 안전하고 유효하며, 원하는 생물학적 활성을 보유하는 관심대상의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 설명되는 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 이에 제한되지 않으나, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 펜토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 본 발명에 사용되는 특정 화합물들은 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염에는, 이에 제한되지 않으나, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 리뷰는, 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)] 참조.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "국소적으로 투여가능한 조성물", "국소용 조성물" 또는 "국소용 제형물" 은 본 발명의 구현예에 따른 구체적인 화합물의 국소적 전달을 위해 약제학적으로 및/또는 화장적으로 허용가능한 임의의 제형물 또는 조성물을 의미한다. 본 발명의 구현예에서의 국소 투여를 위해 사용될 수 있는 제형물의 예시 형태에는, 이에 제한되지 않으나, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 용액, 로션, 겔, 크림, 도포제 (ointment), 페이스트, 연고 (unguent), 에멀전 및 현탁액이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "국소적으로 투여가능한 조성물"은 또한 이식물, 주입물 또는 팻치와 함께 사용하기 위한 제형물과 같은 국소적으로 적용되고 국소적으로 작용하는 제형물을 포함한다.

국소적으로 투여가능한 조성물의 선택은, 이에 제한되지 않으나 치료 또는 예방할 징후의 본성, 투여될 특정 화합물 및 존재하는 여타 부형제의 물리화학적 특징, 제형물에서의 그의 안정성, 임의의 주어진 제형물의 미적인 면, 이용가능한 제작 설비 및 비용적인 제약을 포함하는 여러 요인에 좌우될 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 " 조성물" 은 특정량의 특정 성분을 함유하는 제품 뿐만 아니라 특정 성분을 특정량으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 결과물로 수득되는 임의의 제품을 포함하는 것을 의도로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 는 본 발명의 구현예에 따라 화합물 또는 국소용 제형물을 투여받을 예정이거나 또는 투여받는 임의의 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 홍반 또는 그와 관련된 징후의 관찰 또는 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 그것을 목적으로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 포장된 제품의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "지시사항" 은 출판물, 기록물, 다이어그램 또는 그의 의도한 용도를 위해 포장된 제품의 사용 가능성을 통신하기 위해 이용될 수 있는 임의의 여타 매체를 포함한다. 지시사항은 예를 들어 포장된 제품을 위한 용기 내에 첨부되거나 또는 포함될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료함" 은 예를 들어 홍반 또는 그 징후에 의해 영향을 받은 피부의 붉은기의 안착을 경감시키거나 또는 지연시킴에 의한 홍반 또는 그와 관련된 징후의 완화, 예방 또는 역전을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, "안전하고 유효한 양의 브리모니딘" 은 대상체에 투여되었을 때 허용불가한 약물 관련 부작용을 야기하지 않고 홍반 또는 그와 관련된 징후를 치료하기에 유효한 브리모니딘의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 구절 "허용불가한 약물 관련 부작용", "허용불가한 약물 부작용" 및 "허용불가한 불리한 약물 반응" 은 전부 제안된 약물의 사용과 관련되어 있거나 또는 그에 의해 유발되는 모든 해롭거나 또는 바람직하지 않은 결과를 의미하거나, 또는 해롭거나 또는 바람직하지 않은 결과가 관리 기관이 제안된 용도에 대해 허용하지 않을 정도에까지 이름을 의미한다.

본 발명에서는 안전하고 유효한 양의 브리모니딘, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량% 의 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 홍반 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소 투여는 허용불가한 약물 관련 부작용을 야기하지 않고 홍반 또는 그와 관련된 징후의 유효한 치료를 제공한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 증가된 농도의 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 홍반 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소 투여는 효능에서의 명백한 투여량 응답성 증가 및 침투성 노출에서의 증가를 결과로 제공한다는 것을 발견했다. 그러나, 통계적 분석은 침투성 노출에서의 증가 (C_max) 가 투여량에 비례하지 않음을 나타내는데, 예를 들어 평균 C_max 에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 더 적었다. 국소적 안과적 적용과는 달리, 더 높은 농도의 브리모니딘을 영향받은 피부 영역에 국소 투여하는 것은 경시적으로 효능의 관찰가능한 손실없이 효능 증대를 결과로 가져온다는 것이 또한 발견되었다. 시험한 더 높은 농도의 브리모니딘의 처리로는 허용불가한 부작용이 관찰되지 않았다. 시험한 모든 농도 및 투약 계획을 이용한 홍반 또는 그와 관련된 징후의 국소적 피부 치료는 안과용 제품의 라벨에서 권장된 바와 같이 적용된 점안제를 이용한 치료보다도 브리모니딘에 대해 유의하게 더 낮은 침투성 노출을 결과로 제공했다.

더 높은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량%의 그러한 우월한 임상적 활성은 선행기술에서 보고된 바 없다. 본 발명의 발견은 놀랍고도 예상치 못한 것이며, 특히 브리모니딘 0.5% (w/w) 제형물 및 훨씬 더 낮은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 0.1 중량% 또는 0.15 중량% 의 만성적인 사용으로 경시적으로 유효성의 현저한 상실이 나타났던 안과용 적용에서의 선행기술에서 보고된 브리모니딘의 효능 및 안정성 프로파일의 관점에서 바람직한데, 이는 더 낮은 농도가 개선된 용인성을 제공하면서도 IOP-저감 효능을 유지하기 때문이다.

따라서, 일반적인 한 국면에서, 본 발명의 구현예는 홍반 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 약 0.3 중량% 내지 약 10 중량% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하는 방법에 관한 것인데, 여기서 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 또는 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_{0 -24hr} 를 갖도록 영향을 준다. 상기 평균 C_max 및 평균 AUC_0-24hr 는 0.2% (w/w) 브리모니딘 타르트레이트 점안제를 안과용 제품의 라벨에서 권장한 대로 눈에 처리한 후의 브리모니딘의 혈청 또는 혈장 프로파일에 해당한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 영향을 받은 피부 영역에 대한 국소용 제형물의 국소적 투여시, 현저한 유효성의 안착, 즉 홍반 또는 그 징후의 1-등급 이상의 개선이 먼저 관찰된다. 이어서, 현저한 유효성은 최대 개선으로 발전되는데, 이는 일정 기간 지속되는 홍반 또는 그 징후의 2-등급의 개선을 포함한다. 이어, 최대한의 개선은 현저한 유효성으로 감소하고, 이어 사라진다. 홍반 또는 그 징후의 개선 등급은 임상의의 홍반 평가 스코어 (CEA), 환자의 자가 평가 (PSA), 또는 CEA 및 PSA 의 조합에 의해 평가될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 약 0.3% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 홍반 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향받은 피부 영역으로의 국소 투여가 임의의 허용불가한 부작용을 야기하지 않고, CEA 및 PSA 스케일 모두에서 평가되는 12 시간 성공 프로파일에 의해 측정되는 주사와 관련된 안면 홍반의 감소에 대해 비히클 대조군보다 유의하게 더 많이 홍반 및 그 징후의 유효한 치료를 결과로서 제공한다.

한 구현예에서, 12 시간 성공 프로파일은 홍반 또는 그 징후의 1-등급 이상의 개선을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 약 0.3% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 브리모니딘을 함유하는 국소용 조성물의 홍반 또는 그와 관련된 징후에 의해 영향받은 피부 영역으로의 국소 투여는, 임의의 허용불가한 부작용을 야기하지 않고 CEA 및 PSA 스케일 모두에서 평가되는 12 시간 성공 프로파일로 측정되는 바와 같이 비히클 대조군에 비해 주사와 관련된 안면 홍반의 유의하게 더 많은 감소를 결과로 제공한다.

본 발명의 한 구현예에서, 12 시간 성공 프로파일은 홍반 또는 그 징후의 1-등급 개선 및 홍반 또는 그 징후의 약 1 시간 내지 약 8 시간의 2-등급 개선의 현저한 유효성을 포함한다. 본 발명의 구현예에 따르면, 2-등급 개선은 적용되는 투여량, 특히 치료할 홍반의 대상체, 중증도 및 합병증 등에 좌우되어 예를 들어 적어도 약 6 시간, 적어도 약 5 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 2 시간 또는 적어도 약 1 시간 지속한다.

바람직한 구현예에서, 12 시간 성공 프로파일은 홍반 또는 그 징후의 1-등급 개선 및 홍반 또는 그 징후의 약 2 시간 내지 약 7 시간의 2-등급 개선의 현저한 유효성을 포함한다.

또다른 바람직한 구현예에서, 12 시간 성공 프로파일은 홍반 또는 그 징후의 1-등급 개선 및 홍반 또는 그 징후의 약 3 시간 내지 약 6 시간의 2-등급 개선의 현저한 유효성을 포함한다.

또다른 바람직한 구현예에서, 12 시간 성공 프로파일은 홍반 또는 그 징후의 1-등급 개선 및 홍반 또는 그 징후의 약 2 시간 내지 약 5 시간의 2-등급 개선의 현저한 유효성을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 홍반은 주사의 홍반이다.

본 발명의 한 구현예에서, 국소적으로 투여가능한 조성물은 중량 기준으로 약 0.3%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5% 또는 10.0% 의 브리모니딘, 예컨대 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 국소적으로 투여가능한 조성물은 중량 기준으로 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55% 또는 약 0.6% 의 브리모니딘, 예컨대 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

바람직한 구현예에서, 국소용 조성물은 약 0.5 중량% 의 브리모니딘, 예컨대 약 0.5 중량% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

홍반 또는 그와 관련된 징후를 치료하기 위해, 본 개시내용의 관점에서, 본 발명의 국소적으로 투여가능한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 통상적 수단으로, 예를 들어 점적기, 애플리케이터 스틱 또는 면봉, 에어로졸 용기를 통한 미스트, 피내 또는 경피 팻치에 의해 또는 본 발명의 제형물을 손가락, 스폰지, 패드 또는 닦개를 이용해 영향받은 영역에 단순히 도포하여 영향받은 영역에 직접 국소적으로 적용될 수 있다. 일반적으로, 영향받은 피부 영역에 적용되는 본 발명의 국소용 제형물의 양은 피부 표면적에 대해 약 0.0001 g/cm² 내지 약 0.05 g/cm², 바람직하게는 피부 표면적에 대해 0.002 g/cm² 내지 약 0.005 g/cm² 의 범위이다. 전형적으로는, 치료 기간 동안 1 일 1 내지 4 회의 적용이 권장된다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 국소용 조성물은 매일 1 회 영향받은 피부 영역에 국소적으로 적용된다.

본 발명의 방법은 홍반 또는 그와 관련된 징후에 대한 하나 이상의 여타 치료 및 의약, 예컨대 홍반을 유발하는 기저 질환 치료에 사용되는 의약, 가려움을 제어하기 위한 항히스타민, 항생제, 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 아세트아미노펜 등과 함께 사용될 수 있다.

여타 의약 또는 치료는, 활성 성분 또는 약제가 홍반 및 그와 관련된 징후를 치료 또는 예방하기 위해 함께 작용할 수 있도록 브리모니딘의 투여와 동시에 또는 그와 순차적으로 시간 간격을 두고 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 여타 의약 또는 치료 및 브리모니딘은 동일하거나 또는 상이한 시점에, 즉 이전 또는 이후에 동일 또는 구분 제형물로 투여될 수 있다. 추가적인 치료 또는 의약을 전달하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 채용될 수 있다.

본 발명의 또다른 국면은 대상체에서 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 포장된 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기를 포함한다:

(1) 중량 기준으로 약 0.3% 내지 약 10% 의 브리모니딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소용 조성물을 수득하는 단계;

(2) 안전하고 유효한 치료를 수득하기 위해 홍반 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 상기 국소용 조성물을 국소적으로 투여하기 위한 지시사항을 고안하는 단계, 및

(3) 상기 국소용 조성물 및 지시사항을 통일된 포장에 제공하는 단계,

여기서, 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_0-24hr 를 갖도록 영향을 줌.

본 발명의 한 구현예에서, 국소용 조성물은 점적기, 쟈아 (jar), 또는 임의의 약제학적으로 적합한 재료로 만들어진 팽창된 팁 튜브와 같은 적합한 소형 오리피스 크기의 튜브와 같은 일개 적합한 용기 내에 포함된다. 본 발명의 구현예에 따른 국소용 제형물은 플라스틱 스퀴즈 병 (plastic squeeze bottle) 또는 튜브에 충전 및 포장될 수 있다. 본 발명의 국소용 제형물을 포장하기 위한 적합한 용기-개폐 시스템은 예를 들어, Wheaton Plastic Products (1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332) 로부터 시판되어 입수가능하다. 선택적으로는, 용기 내에 부착되어 또는 용기와는 별도로 임의의 적용기기가 제공될 수 있다.

본 발명의 한 구현예에서, 지시사항은 예를 들어 팜플렛 또는 포장 라벨이다. 지시사항은, 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기에 충분한 양 및 기간으로 본 발명의 국소용 제형물을 투여하는 방법을 설명한다. 바람직하게는, 지시사항은 예를 들어 투여량 및 투여 지시사항, 국소용 제형물의 조성, 임상적 약학, 약물 내성, 약동학, 흡수, 생체이용율 및 사용 금지 사유를 포함한다.

본 발명의 또다른 국면은 대상체에서 홍반 또는 그와 관련된 징후의 안전하고 유효한 치료를 제공하기 위한 국소용 겔 조성물에 관한 것이다. 상기 국소용 겔 조성물은 하기를 함유한다:

약 0.3% (w/w) 내지 약 10.0% (w/w) 의 브리모니딘;

약 0.20% (w/w) 내지 약 4.0% (w/w) 의 겔 형성제; 및

약 5.0% (w/w) 내지 약 30.0% (w/w) 의 하나 이상의 폴리올,

여기서, 홍반 또는 그 징후에 의해 영향받은 피부 영역에 대한 국소용 겔 조성물의 국소 투여는 브리모니딘의 혈청 및 혈장 프로파일이 약 54±28 pg/mL 이하의 평균 C_max 및 약 568±277 pg.hr/mL 이하의 평균 AUC_0-24hr 를 갖도록 영향을 줌.

국소적으로 투여가능한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함되는 표준 참고 문헌들 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)] 에서 제공하는 방법에 따라 안전하고 유효한 양의 브리모니딘과 혼합하여 제조된다.

바람직한 구현예에서, 국소용 겔 조성물은 중량 기준으로 약 0.4% 내지 약 0.6% 의 브리모니딘, 더욱 바람직하게는, 0.5 중량% 의 브리모니딘 타르트레이트를 함유한다.

이상성 또는 단일상 겔 시스템에 사용되는 것을 포함하는 당업계에 공지된 적합한 겔 형성제가 본 발명에 사용될 수 있다. 적합한 겔 형성제의 일부 예시는 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)] 에 개시되어 있다. 본 발명의 구현예에 사용되는 겔 형성제에는, 이에 제한되지 않으나, 화장품 및 약제학 공업에서 사용되는 하나 이상의 친수성 및 하이드로알콜계 (hydroalcoholic) 겔 형성제를 포함한다. 바람직하게는, 친수성 또는 하이드로알콜계 겔 형성제는 "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) 또는 "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.) 를 포함한다. "CARBOPOL®" 에 대한 바람직한 조성 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 2% 이고, "NATROSOL®" 및 "KLUCEL®" 에 대한 바람직한 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 4% 이다. "HYPAN®" 및 "STABILEZE®" 에 대한 바람직한 조성 중량 백분율 범위는 약 0.5% 내지 약 4% 이다. 여타 바람직한 겔 형성제는 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 검, MVE/MA 데카디엔 크로스폴리머, PVM/MA 공중합체, 글리세린 폴리아크릴레이트 또는 이들의 조합이다.

본 발명에 사용될 수 있는 카르보머의 예시는, 이에 제한되지 않으나 Carbomer 910, 934P, 940, 941, 980 및 1342, 및 Carbopol®974P 및 Carbopol®980 을 포함한다. 바람직하게는, 카르보머는 Carbomer 934P 또는 Carbopol®974P, 및 Carbopol®980 이다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 카르보머의 양은 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.85%, 0.95%, 1.05%, 1.15%, 1.25%, 1.35%, 1.45%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 또는 2.0% (w/w) 이다.

그 안에 가용화되어 있는 다양한 성분이 있는 폴리올 겔 제형물은 대상체의 피부에 적용될 때 가려움을 최소화하기 위해 이용되어 왔으며, 한편으로는 제형물 내 활성제의 생체이용율을 보장한다. 참고문헌은, Ofher III et al. "Gels and Jellies," pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (Swarbrick, et al 편저, Marcel Dekker 출판, 2002); 또는 Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing," pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations, (Osborne et al. 편저, Marcel Dekker, Inc. 출판, 1990). 겔 제형물 내 폴리올은 가용화제, 습윤화제, 에몰리언트, 피부 보습제 (skin humectant), 피부 침투제 등과 같은 하나 이상의 기능을 제공할 수 있다. 본 발명의 구현예에 사용될 수 있는 적합한 폴리올에는, 이에 제한되지 않지만, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 600 이 포함된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 중 전체 폴리올의 양은 약 5.0% 내지 30.0% (w/w), 예를 들어 약 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 11.0%, 11.5%, 12.0%, 12.5%, 13.0%, 13.5%, 14.0%, 14.5%, 15.0%, 17%, 20%, 25% 또는 30% (w/w) 이다.

바람직하게는, 국소용 겔 조성물은 제 1 폴리올 및 제 2 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 각각 함유한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 각각의 제 1 및 제 2 폴리올의 양은 독립적으로 약 4 내지 15%, 예컨대 4.5% 내지 6.5% (w/w), 예를 들어 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0% 또는 6.5% (w/w) 이다.

본 발명의 국소용 제형물의 pH 는 바람직하게는 생리적으로 허용가능한 pH 이내, 예를 들어 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 6 내지 약 7.5, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 6.5 이다. pH 를 안정화하기 위해서는, 바람직하게는 유효량의 완충제가 포함된다. 한 구현예에서, 완충제는 수성 국소용 제형물 내에 제형물의 약 0.05 내지 약 1 중량% 의 양으로 존재한다.

본 발명의 국소용 겔 조성물은 하나 이상의 여타 성분, 예컨대 보호제, 화장제, 흡수제, 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 피부 침투제, 국소 마취제, 진통제 등을 포함할 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 국소용 겔 조성물은 추가로 수분산성 형태의 티탄 디옥시드 (TiO2) 를, 바람직하게는 제형물 내 브리모니딘 또는 또다른 착색된 성분의 색상을 차폐하기에 충분하지만, 피부에 불편함을 주지 않는 양으로 함유한다. TiO2 는 눈에 경미한 가려움증 및 붉어짐을 야기할 수 있기 때문에, TiO2 를 포함하는 국소적으로 투여가능한 조성물을 눈에 접촉시키는 것은 피해야 한다. 티탄 디옥시드는 국소적으로 투여가능한 조성물에 백색을 부여하여, 탁도 증가에 도움이 되고, 조성물의 투명성을 감소시킨다. 티탄 디옥시드는 광 (광의 자외선 포함) 을 흡수, 반사 또는 분산하여, 제품이 변질되는 것으로부터 보호하는데 도움을 줄 수 있다. 티탄 디옥시드는 또한 사용자로 하여금 일광의 일부분인 자외선 조사의 해로운 영향력으로부터 사용자를 보호하기 위한 선스크린으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 조성물 내 수분산성 형태의 티탄 디옥시드의 양은 약 0.04 내지 0.2%, 예컨대 0.04%, 0.0425%, 0.0525%, 0.0625%, 0.0725%, 0.0825%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 또는 0.20% (w/w) 이다.

적합한 보존제에는, 이에 제한되지 않으나, 4 차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리마이드, 데퀄리늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 알콜계 약제, 예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜; 파라벤, 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤; 항박테리아성 에스테르, 예를 들어 파라히드록시벤조산의 에스테르; 및 여타 항미생물제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산, 폴리믹신 및 페녹시에탄올이 포함된다. 바람직하게는, 보존제는 나트륨 벤조에이트, 페녹시에탄올, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다.

브리모니딘에 추가하여, 본 발명의 구현예에 따른 국소적으로 적용가능한 조성물은 선택적으로는, 이에 제한되지 않으나 홍반을 야기하는 기저 질환을 치료하기 위해 사용되는 의약, 가려움을 제어하기 위한 항히스타민, 항생제, 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 아세트아미노펜 등을 포함하는 하나 이상의 여타 약제학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 것이나, 당업자는 하기 실시예들이 이후 후속하는 특허청구범위에서 더욱 완전하게 기재될 본 발명의 설명에 불과하다는 것을 쉽게 받아들일 것이다.

실시예 1

겔 국소용 제형물

본 실시예는 본 발명에 이용될 수 있는 겔 국소용 제형물을 설명한다.

첫번째 군의 겔 제형물이 하기 표 1 에 기재되었다.

제형물의 pH 는 약 4.5 내지 7.0 로 조정했다.

겔 제형물의 제 2 의 군을 하기 표 2 에 기재했다.

성분들을 함께 혼합하고, pH 가 약 4.5 내지 6.5 에 이를 때까지 수성 수산화나트륨을 서서히 첨가하고, 겔을 형성했다.

겔 제형물의 제 3 군을 하기 표 3 에 기재했다.

성분들을 함께 혼합하고, pH 가 약 4.5 내지 6.5 에 이를 때까지 수성 수산화나트륨을 서서히 첨가하고, 겔을 형성했다.

겔 제형물의 제 4 군을 하기 표 4 에 기재했다.

성분들을 함께 혼합하고 교반한다. pH 가 약 5.5 내지 7.0 에 이를 때까지 트리에탄올아민을 첨가했다.

실시예 2

브리모니딘 조성물의 비교 생체이용능 및 약동학적 연구

본 연구는 주사 관련 홍반이 경증 내지 중증인 대상체에서 29 일간 최대 사용 조건 하에 적용된 브리모니딘 타르트레이트, 안과용 용액 (0.2%) 및 국소용 겔 (0.07%, 0.18% 및 0.50%) 의 무작위화한, 맹검적 (evaluator-blinded), 내부-개별 비교 약동학 연구였다. 주된 입장 기준 (entrance criteria) 은 주사 관련 경증 내지 중증 안면 홍반의 임상적 진단, 3 이상의 CEA 스코어 및 IOP 수준 11 내지 21 mmHg 을 포함했다. 브리모니딘 타르트레이트 안과용 용액 0.2% 로의 1 일 처리 후 안과적 노출에 대한 국소의 대상체내 비교를 수행했다.

총 102 명의 대상체를 무작위로 분류했다: 24, 26, 25 및 27 명의 대상체를 각각 0.5% Gel QD, 0.18% Gel BID, 0.18% Gel QD 및 0.07% Gel BID 에 적용했다. 제 1 일째의 방문시, 한 방울의 브리모니딘 타르트레이트 안과용 용액 0.2% 를 24 시간의 기간 동안 매 8 시간마다 각 눈에 투여했다. 2 일 세척 기간 후, 1 그램의 국소용 겔 (0.07%, 0.18% 또는 0.50% 의 브리모니딘 타르트레이트) 을 4 주간 대상체의 안면에 1 일 1 회 (QD) 또는 2 회 (BID) 적용했다.

PK 프로파일 작성을 완성하기 위한 혈액 시료들은 24-시간 안구 처리 (연구 제 1 일) 동안 및 국소 적용 첫째날 (연구 제 4 일) 동안, 국소 적용 15 일째 (연구 제 18 일) 및 투여 후 72 시간까지의 최종 국소 적용 후 (연구 제 32 일) 에 취했다. 추가적인 혈액 시료들은 적용 전 (제 10 일, 제 24 일) 에 수집했다. 브리모니딘 혈장 농도는 정량 (LOQ) 의 하한값을 10 pg/mL 로 하여 입증된 LC-MS/MS 방법을 이용하여 결정했다.

브리모니딘에 대한 PK 파라미터는 표준 비구획 방법 (standard non-compartmental method) 을 이용해 산출하고, C_max, AUC_0-24hr 는 로그-변환 데이터를 이용해 통계적으로 분석했다. 시간 투여 경로들간 차이 및 치료 군들간 차이의 두가지 모두에 대해, 구간의 한계는 지수로 역변환시켜 본래 스케일 상에서의 기하 평균들의 비율의 90% 신뢰 구간 (90% CI) 을 수득했다. 통계적 분석은 모든 C_max (BLQ 값은 LOQ 로 대체함) 을 사용하고 정량가능한 AUC_0-24hr 만을 사용하여 수행했다.

PK 결과는 다음과 같은 점을 증명했다:

(1) 안구의 치료: 안과적 경로에 의한 브리모니딘 타르트레이트 0.2% 의 투여는 TID 치료를 받은 모든 환자에서 정량가능한 노출 (>10 pg/mL) 을 제공했다. 안과적 용액의 약동학적 (PK) 파라미터에서 평균 C_max 은 54±28 pg/mL (범위: 16 내지 134 pg/mL) 이고, 평균 AUC_0-24hr 는 568±277 pg.hr/mL (범위: 124 내지 1490 pg.hr/mL) 이다. 이들은 브리모니딘 타르트레이트 0.2% (w/w) 안과용 용액, 예를 들어 NDA:21-262, 0.2% 브리모니딘 퓨라이트 다중 투여 TID 의 공지된 데이터, C_max 65±38 pg/mL 와 일치했다.

(2) 국소적 치료: 브리모니딘　겔의 29 일 동안의 매일 국소 적용은 브리모니딘 겔 0.07 % BID, 0.18 % QD, 0.18 % BID 또는 0.5% QD 을 각각 수용한 대상체의 24%, 48%, 68% 및 75% 에서 정량가능한 (> 10 pg/mL) 침투성 노출을 결과로 제공했다. 처리 기간 종결시, 평균 (±SD) C_max 는 브리모니딘 겔 0.07 % BID, 0.18 % QD, 0.18 % BID 또는 0.5% QD 에 대해 각각 13±9 pg/mL, 17±20 pg/mL, 17±10 pg/mL, 25±24 pg/mL 였다. 정량가능한 AUC_0-24hr 는 브리모니딘 겔 0.07 % BID, 0.18 % QD, 0.18 % BID 또는 0.5% QD 에 대해 각각 172±87 pg.hr/mL, 183±113 pg.hr/mL, 267±119 pg.hr/mL, 364±216 pg.hr/mL 였다.

PK 프로파일 (시간 유효값: 제 4 일/제 18 일/제 32 일) 에 대한 브리모니딘 겔의 다중 투여의 유효성을 각 국소 치료 군에 대해 평가했다. 국소 적용의 제 1 일의 침투성 노출은 모든 처리군들의 제 29 일 국소 적용 후 관찰된 것에 필적했고, 이에 투여량 및 투여 요법이 어떻든 처리 기간 (즉, 4 주) 동안에는 약물 누적이 없음을 시사했다. 시험된 투여량 및 투여 요법과는 무관하게 전체 국소 치료 기간 (제 4 일, 제 18 일 및 제 32 일) 에 걸쳐 산출된 안구/국소 비율은 1 보다 유의하게 더 낮았다.

브리모니딘 겔의 국소적 적용 후, 침투성 노출은 적용된 투여량에 따라 증가했다. 그러나, 통계적 분석은 침투성 노출 (C_max) 이 투여량에 비례하지 않음을 보여줬다. 평균 C_max 는 투여량 비례보다는 더 적게 증가했다.

피부 치료로부터의 국소적 침투성 노출 (C_max 또는 AUC_0-24hr 로 나타냄) 은 안구 치료 후 수득한 것과 비교했다. 표 5 참조.

표 5: 안구 및 국소 치료의 통계적 비교

시험한 모든 투여량 및 투여 요법에서, 국소 치료 기간 (제 4 일, 제 18 일 및 제 32 일) 전체에 걸쳐 산출된 안구/국소 비율은 1 보다 유의하게 더 낮았다. C_max 평균 비율은 0.07 % BID 군에 대해서는 0.2 였고, 0.18 % QD 및 BID 군에 대해서는 0.2 내지 0.3 의 범위였고, 0.5 % QD 군에 대해서는 0.3 내지 0.6 이었다. C_max 에 있어서, 시험한 투여량 및 투여 요법과 상관없이 90% 신뢰 구간의 상한은 0.8 을 포함하지 않았다. 적용 15 일 후 0.5 % QD 군에서 최고 비율 (평균 비율은 0.6, 90 % CI [0.5-0.7]) 이 관찰되었으나, 국소 치료의 29 일째 종결시에는 확인되지 않았다 (평균 비율은 0.4, 90 % CI [0.3-0.4]). 동일한 경향성이 정량가능한 AUC_0-24hr 로도 관찰되었다. 임상적 연구 결과는 본 연구에서 시험한 모든 농도 및 투약 방식을 이용한 국소 치료 후 수득된 침투성 노출이 안과용 제품의 라벨에서 권장되는 바와 같이 적용되는 점안제로 수득된 침투성 노출에 비해 유의하게 더 낮다는 점을 증명했다.

결론적으로, 정량가능한 PK 프로파일 (적어도 C_max) 이 모든 치료 군에서 관찰되었다. 침투성 노출은 브리모니딘의 적용 투여량에 따라 증가했으며, 통계적 분석은 침투성 노출 (C_max) 에서의 증가가 투여량에 비례하는 것은 아니라는 점을 보여줬는데, 예를 들어 평균 C_max 에서의 증가는 투여량에서의 증가보다 훨씬 적었다. 침투성 누적에 대한 증거는 관찰된 바 없다.

모든 평가된 농도 및 투약 요법이 용인되고 안전했다. 임의의 국소용 겔 치료 군에서는 평균 IOP, 활력 징후 또는 일상적인 실험실 파라미터에서 임상적으로 의미있는 감소가 관찰된 바 없다. 약물 농도 또는 투약 요법의 증가는 관련 심장/혈관 AE 의 발생에 영향을 주지 않았다. 임의의 PK 파라미터 및 국소용 겔과 관련된 임의의 AE 의 발생 또는 중증도 사이에는 식별가능한 관계가 존재하지 않는다. 피부 적용을 위해 국소용 겔을 이용한 치료 기간 (제 4 일부터 연구 완료시까지) 동안 SAE 가 보고된 바 없다. 2 개의 SAE 가 2 명의 대상체에서의 안과용 용액 처리 기간 (제 1 일 내지 제 3 일) 동안 보고되었는데, 그 중 한 SAE (급성 혈압 강하 이벤트) 는 안과용 용액과 관련된 것으로 간주되었다. SAE 가 있는 두 대상체는 전부 국소용 겔에 대한 임의의 노출 전에 연구 대상에서 제외했다.

연구 결과는 영향받은 피부 영역을 시험한 모든 농도의 브리모니딘 및 투약 요법을 이용해 국소 치료 후 수득된 침투성 노출이 안과용 제품의 라벨에서 권장된 바와 같이 적용된 점안제 (0.2 중량% 브리모니딘 타르트레이트) 를 이용해 수득된 침투성 노출에 비해 유의하게 더 낮다는 점을 증명했다.

그러한 비교 생체이용율 및 약동학 연구로부터의 결과를 근거로, 0.2% (w/w) 를 초과하는 브리모니딘 농도가 피부 장애의 안전하고 유효한 치료를 위해 영향받은 피부 영역에 대한 국소 투여에 사용될 수 있다.

실시예 3

브리모니딘 타르트레이트 겔 조성물의 유효성 및 안정성에 대한 임상적인 연구

이는 주사와 관련된 경증 내지 중증의 안면 홍반이 있는 대상체의 영향받은 피부 영역에 대한 1 일 1 회 (QD) 국소적으로 적용된 0.5% 브리모니딘 타르트레이트를 포함하는 국소용 겔 조성물 (Gel 0.5%) 및 1 일 1 회 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 국소적으로 적용된 0.18% 브리모니딘 타르트레이트를 포함하는 국소용 겔 조성물 (Gel 0.18%) 의 효능 및 안정성을 1 일 1 회 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 국소적으로 적용된 비히클 겔과 비교해 조사한, 4 주 치료 후 4-주 후속조치하고, 무작위화한 이중맹검, 병행군, 비히클-대조군을 이용한 다중심적 연구였다.

주된 입장 기준은 주사와 관련된 경증 내지 중증인 안면 홍반의 임상적 진단, 3 이상의 CEA 스코어 및 3 이상의 PSA-5 스코어, 2 개에 불과한 안면 병변의 존재여부, 및 10 mmHg 이상의 IOP 수준을 포함했다.

자격을 갖춘 대상체들을 5 개의 처리 군들 (0.5% QD, 0.18% BID, 0.18% QD, Vehicle BID, Vehicle QD) 중 하나로 1:1:1:1 비율 (각 블록 크기는 5 씩) 로 나누었다.

17 개의 병원 지점으로부터의 총 269 명의 대상체를 국소용 겔 (Topical Gel) 또는 비히클 겔 (Vehicle Gel) 로 무작위로 나누었다: 53, 54, 54, 53 및 55 명의 대상체를 각각 0.5% QD, 0.18% BID, 0.18% QD, Vehicle BID 및 Vehicle QD 편으로 보냄. 모두 269 명의 대상체가 ITT 및 Safety 집단에 포함되었고, 237 명의 대상체는 PP 집단에 포함되었다.

CEA 및 PSA 평가 데이터를 연구 약물 적용 후 3, 6, 9 및 12 시간째의 각 병원 방문시 수집했다. 연구 약물 적용 후 30 분째에 수집된 데이터는 CEA Initial Effect 및 PSA Initial Effect 의 2 차적인 종결점을 포함했다.　 대상체-기록 효능 데이터는 병원 방문시, 그리고 치료 기간 동안 클리닉을 방문하지 않은 동안 수집했다. 안전성은 연구 내내 평가했다.

1 차적인 종결점인 복합적 성공 (Composite Success) 은 치료 후 제 29 일의 3, 6, 9 및 12 시간에 측정된 CEA 및 PSA-5 의 양쪽 모두에서의 2-등급 개선으로 정의된다. 통계적 분석은 각 활성 치료 (0.5% QD, 0.18% BID 및 QD) 를 대응하는 Vehicle QD 또는 Vehicle BID 와 각각 비교하여 수행했다. 제 15 일 및 제 1 일의 초기 치료 방문시 복합적 성공에 대한 추가적인 분석을 실시해 초기 치료 유효성을 추가로 조사했다.

최대 약물 유효성은 투여 후 약 3 내지 6 시간 사이에 정점을 이루었다. 제 29 일에, 0.5% QD 와 Vehicle QD 사이에서의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다 (p<0.001). 일관하여, Vehicle QD 와 비교한 0.5% QD 의 동일한 우월성이 제 15 일 (p<0.001) 및 제 1 일 (p<0.001) 에 관찰되었다. ITT 집단 (LOCF 접근법) 을 근거로 한 통계적 결과들이 모집단 포인트 (PP) 집단 및 3 가지의 민감도 해석 (예를 들어, 실패, 성공 및 평균 데이터를 각각 지정함으로써 잃어버린 데이터를 귀속시킴) 에서 확인되었다.

도 1 에 나타낸 바와 같이, 월등한 치료 유효성이 0.5% QD 에 이어 0.18% BID 및 QD 에서 명백하게 증명되었다. 일관되게, 0.5% QD 는 제 1 일에 시작하여 제 29 일까지 계속한, 12 시간 기간 동안의 복합적 성공에 의해 측정되는 강력하고 강건한 유효성을 나타냈다. 따라서, 속성 내성 (tachyphylaxis) 의 증거는 관찰되지 않았다. 치료 유효성의 규모는 0.18% BID 및 0.18% QD 사이에서는 전체적으로 유사했다. Vehicle QD 투여 요법에서의 더 낮은 비히클 유효성은 0.18% QD 를 Vehicle QD 와 비교함에 있어서 더 나은 통계적 결과가 나오게 했다.

2 개의 독립적인 통계 평가로 함께 정의되는 복합적 성공에 대한 분석에 추가하여, CEA-성공 및 PSA-5 성공이 또한 개별적으로 분석되었다. CEA-성공 (도 2) 및 PSA-5 (도 3) 성공의 규모는 복합적 성공에 비해 모든 치료 집단에서 더 컸으나, 상대적 유효성의 패턴은 복합적 성공에서 관찰된 것과 동일했다. 일관되게, 0.5% QD 는 CEA 성공 및 PSA-5 성공에 대해 최대의 유효성을 나타냈다; 0.18% QD 및 BID 는 Vehicle QD 및 BID 에 비해 각각 수치상으로 더 나은 유효성을 나타냈다.

복합적 성공, CEA-성공 및 PSA-5 성공을 근거로 한 결론은 연구 동안의 PSA-5 다이어리 데이터 (즉, 대상체의 안면 붉은기에 대한 그들의 매일의 기록) 에 의해 뒷받침되었다.

연구에 대한 관련 부작용 (AE) 의 전반적인 발생은 낮았다. 관련 AE 의 수는 치료군들 사이에서 비교가능했고, 활성 및 비히클 치료군들 사이에서 관련 부작용의 발생에 있어서 유의한 차이는 없었다. 겔 농도 또는 적용 빈도의 증가에 따른 전신적 또는 국소적 관련 AE 의 수 또는 중증도에 있어서도 유의한 증가가 없었다. 연구 동안 심각한 관련 AE 가 보고되지 않았다. 본 연구 약물치료와 관련되는 것으로 간주되는 보고된 침투성 심장 AE 도 없었다. 연구를 중단하거나 또는 매일 치료를 중단하게 만드는 관련 안면 상기 (facial flushing) 케이스도 없었다.

치료 기간 (제 1 일, 제 15 일 및 제 29 일) 또는 후속조치 기간 종결시에 임의의 치료군에 대해 평균 혈압 (수축기 및 이완기) 또는 심박동수에서 임상적으로 의미있는 비정상적인 경향성 또는 변동이 관찰되지 않았으며, 활성 및 비히클 집단 사이에 평균 혈압 또는 심박동수 변화에서 관찰가능한 차이가 없었다. 약물 농도 또는 적용 빈도 증가는 별도의 활력 신호 비정상의 발생에 대해 유효성이 없었다. 연구 동안 급성 저혈압, 서맥 또는 실신의 불리한 이벤트가 보고되지 않았다. 본 임상적 연구는 Gel 0.5% QD 가 본 연구에서 평가된 상응하는 비히클 및 Gel 0.18 % QD 및 BID 치료에 비해 우월한 효능을 가졌음을 보여줬다 (1 차적인 종결점: 제 29 일에 3, 6, 9 및 12 시간째에 CEA 및 PSA-5 의 양쪽에서 전부 2-등급 개선으로 정의된 복합적 성공). 1 차적인 결과물은 2 차적인 종결점에 의해 뒷받침되었다. 허용불가한 약물 관련 부작용이 관찰되지 않았다. Gel 0.5% QD 의 안전성 및 용인성은 적합하다. 속성 내성 또는 리바운드 (rebound) 의 증거가 본 연구에서는 발견되지 않았다.

더 낮은 농도의 브리모니딘, 예를 들어 0.1% (w/w) 의 만성적인 이용이 IOP-저감 효능을 유지하면서도 용인성을 개선해 주는 브리모니딘의 안과적 적용과는 달리, 본 발명의 임상적인 연구는 예상치 않게도 더 높은 농도의 브리모니딘이 더 낮은 농도의 브리모니딘에 비해 환자에서 안전성 및 용인성에 임의의 관찰가능한 변화를 야기하지 않고도, 홍반 또는 관련 징후 치료에서 유의하게 개선된 임상적 효능을 제공한다는 것을 발견했다.

당업자는 본 발명의 신규 사항을 벗어나지 않고도 상기 기재된 구현예들에 변화가 가해질 수 있다는 것을 감안할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특별한 구현예에 한정되지 않으며, 다만 첨부되는 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 진의 및 범위 내의 변형예들을 포함하는 것을 의도한다.

Claims (1)

1. 본원 발명의 상세한 설명에 기재된 국소용 조성물.

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