KR20110017365A - 피부 염증 및 변색을 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 피부의 칙칙함(darkness) 및/또는 붓기(swelling)/염증을 치료하기 위한 방법 및 화합물을 제공한다. 조합 상태의 항히스타민 화합물 및 비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 화합물은 특히, 손상된 피부에 국소적으로 적용되는 경우 눈 밑의 칙칙함(under eye darkness), 붓기 및 부종(puffiness)을 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀졌다.

Description

피부 염증 및 변색을 위한 방법 및 조성물{Method and composition for skin inflammation and discoloration}
본 출원은 2008년 5월 30일자로 출원된, 미국 가출원 제 61/057700호; 2008년 8월 13일자로 출원된 제61/088440호; 2008년 11월 26일자로 출원된 제61/118191호; 및 2009년 3월 13일자로 출원된 제61/159984호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 이들 각각의 가출원의 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 피부 의학, 알레르기 및 화장품 분야에 관한 것이다. 본 출원은 국소적으로 적용되는 의학적 치료 조성물 및 방법을 개시하며, 상기 조성물 및 방법은 사람의 눈 밑에 발생할 수 있는 다크 서클(dark circle) 및/또는 붓기(swelling)/염증의 미용적 외관의 개선을 제공한다.
대부분의 사람들이 삶에서 다양한 시기에 눈 밑 또는 눈가 피부의 다크닝(darkening) 발생을 경험할 것이다. 이 어두운 부위 (다크 서클 또는 "알레르기 샤이너(allergic shiner)"로도 알려져 있으며, 본 명세서에서 그와 같이 지칭됨)는 원의 형태 또는 다른 임의의 형태일 수 있다. 통상적인 원인은 지속적인 눈 비비기(rubbing), 수면 장애, 알레르기, 알레르기성 및 비-알레르기성(통년성) 비염, 건초열, 습진, 창백함(pallor), 노화, 탈수, 및 트라우마(trauma)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다크닝의 발생 시기는 일시적으로 변동할 수 있으나, 일부 사람들, 특히 여성들의 경우 이 어두워진 부위는 비교적 지속적인 양상을 유지할 수 있다.
눈 밑에 발생하는 다크 서클은 눈 밑 연부 조직에서의 정맥의 혈관 확장 및 울혈(engorgement), 및 혈액, 혈액 색소 및 혈액 산물(blood product)의 피하 연부 조직으로의 혈관외 유출(extravasation)에 의해 나타나는 것으로 생각된다. 이 부위의 얇은 피부로 인해, 부어오른(engorged) 정맥이 변색된 부위로서 가시화될 수 있다. 또한, 후모세관 세정맥의 증가된 투과성 또는 눈 주위 지방 이탈(peri-orbital fat herniation)에 기인한, 눈 밑 연부 조직의 붓기가 있을 수 있다.
눈 아래 피부의 붓기 또는 눈가 주변의 부종은 다크 서클과 독립적으로 또는 동시에 발생할 수 있다. 붓기의 통상적인 원인은 눈 주위 지방 이탈을 동반하거나 동반하지 않은 노화, 지속적인 눈 비비기, 수면 장애, 알레르기, 알레르기성 및 비알레르기성 (통년성) 비염, 건초열, 습진, 창백함, 탈수, 약물 반응 및 트라우마를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 눈가 붓기의 정도는 악화와 호전을 반복할 수 있지만, 한번 붓기가 발생하면 거의 자연적으로 치유되지 않는다.
눈 밑의 칙칙함(darkness) 및 붓기는 특별한 병적 상태를 야기하지 않음에도 불구하고, 이들은 미용적 문제의 근원이 된다. 약국, 건강 식품점, 병원 및 인터넷은 다크 서클 및 눈 밑 붓기의 미용적 외관의 개선을 주장하는, 로션, 크림 및 다른 조성물들을 제안한다. 이들 대부분은 다크 서클을 유발하는 것으로 생각되는 기저(underlying) 혈관을 수축시키기 위한, (슈도에페드린 및/또는 카페인과 같은) 혈관수축제를 포함한다. 다른 작용제들은 모세혈관으로부터 눈 밑 조직으로 유출되는 혈액 및 혈액 산물을 흡수하도록 설계된다. 이 작용제들은 제한된 효과를 나타내며, 국소적으로 적용되는 경우에도, 심박 및/또는 혈압에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 신경전달물질로서 작용하여, 일부 전신적인 효과를 유발할 수 있다. 전신적 흡수의 정도에 따라, 신경학적 효과와 같은 다른 효과들 또한 나타날 수 있다. 이것이 선행기술에 개시된 조성물에 대한 주된 결점이다. 따라서, 당해 기술분야에서는 눈 밑 및 눈가의 칙칙함 및 부종(puffiness)을 치료하는데 효과적이며, 종래 치료의 부정적 측면을 결여한 조성물 및 방법에 대한 요구가 많이 있어왔다. 특히, 당해 기술분야에서는 다크 서클 및/또는 눈 밑 붓기를 감소시킬 뿐만 아니라, 심박, 혈압에 대한 효과 또는 다른 전신 효과를 갖지 않는 치료에 대한 요구가 있어 왔다. 또한 이러한 치료는 바람직하게는, 다른 피부병(얼굴 또는 신체 피부의 발적(redness), 붓기 또는 염증)에 유익하거나 이들을 치료할 것이다.
따라서, 본 발명의 구체예는 항히스타민 화합물, 비-스테로이드성 항-염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 화합물 및 국소 투여를 위한 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 국소 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예는 상기에서 항히스타민 화합물이 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 아젤라스틴, 세티리진 및 레보세티리진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 펙소페나딘인 것인, 그러한 국소 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예의 국소 조성물은 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%의 항히스타민 화합물, 또는 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 1 중량%의 항히스타민 화합물을 함유한다.
바람직한 국소 조성물은 이부프로펜, 아스피린, 암피론, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 드록스캄(droxcam), 인도메타신, 리코펠론, 메파남산(mefanamic acid), 나프록센, 니메술리드(nimesulide), 페닐부타존, 프로이캄(proicam), 로페콕시브, 발데콕시브(valdecoxib), 오메가-3 지방산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 NSAID 화합물을 함유한다. NSAID 화합물이 이부프로펜인 것인 국소 조성물이 가장 바람직하다. 바람직한 구체예의 국소 조성물은 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%의 NSAID 화합물, 또는 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 1 중량%의 NSAID 화합물을 함유한다.
가장 바람직한 조성물은 펙소페나딘 및 이부프로펜을 함유한다.
또한 본 발명의 구체예는, 일부 손상된 피부 및 눈 부위를 포함한 피부에 상기 국소 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람의 피부의 붓기(swelling), 부종(puffiness), 발적(redness), 칙칙함(darkness) 또는 염증을 치료하는 방법을 포함한다.
상기 방법은 일반적으로, 1 내지 2 또는 1 내지 10 평방 인치의 피부 면적 당 약 0.0001 cc 내지 약 1 cc의 국소 조성물 또는 약 0.0001 cc 내지 약 1 cc, 약 0.001 cc 내지 약 0.5 cc, 약 0.001 cc 내지 약 0.5 cc, 약 0.01 cc 내지 약 0.3 cc, 약 0.01 cc 내지 약 0.3 cc, 약 0.1 cc 내지 약 0.2 cc, 또는 약 0.1 cc 내지 약 0.2 cc의 국소 조성물을 상기 동일한 피부 면적에 적용하는 단계를 포함한다.
특히, 일 구체예는, 손상된 피부에 본 명세서에서 개시된 국소 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람의 눈 밑 또는 눈가의 칙칙함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴)-에틸-아민; 4-아미노에틸글리옥살린)은 대부분의 신체 조직에 분포하나, 폐, 피부 및 위장관에 고도로 농축되어 있는 이염기성 혈관활성 아민이다. 히스타민은 비만 세포 및 호염기구(basophil)에 저장된다. 세포내 과립들 내의 이온력(ionic force)이 매크로헤파린(macroheparin)에 의해 히스타민을 잡아둔다. 알레르겐(allergen) 및 IgE의 Fc 단편에 결합하는 표면 수용체에 의해 비만 세포 및 호염기구의 표면에 결합된 IgE 사이의 상호작용은, 여럿 가운데서 히스타민, 류코트리엔(leukotriene), 물질 P(substance P), 인터루킨, 브라디키닌 및 칼리크레인과 같은 매개인자(mediator)의 방출과 함께, 상기 세포들의 탈과립화를 야기한다. 히스타민의 주된 생리학적 작용은 위액 분비의 자극, 대부분의 평활근의 수축, 심장 자극, 혈관 확장 및 혈관 투과성의 증대를 포함한다. 피내 투여되는 경우, 히스타민은 혈관 확장, 발진(wheal) 및 발적(flare)을 유발한다. 작은 세동맥 및 모세혈관 전괄약근(precapillary sphincter)의 혈관확장은 붉어지는 증상(reddening)을 야기하며, 모세혈관 후정맥(post capillary vein)의 증대된 투과성은 발진을 야기한다. 또한 히스타민은 혈관확장 매개인자의 방출을 유도함으로써 발적을 유발한다.
히스타민은 내피세포가, 혈관확장을 야기하는, 프로스타글란딘 및 일산화 질소를 포함한 혈관 평활근 이완제를 합성하도록 유도한다. 히스타민은 모세혈관 투과성을 증가시킨다. 증가된 혈관 투과성은 체액이 모세혈관으로부터 조직으로 빠져나가도록 하며, 이는 알레르기 반응의 전형적인 증상인, 콧물 및 눈물을 유발한다. 히스타민 H1 길항제는 급성 염증에 대해서는 거의 효과를 갖지 않음에도 불구하고, 급성 염증 반응의 주요 매개인자로 생각되고 있다. 히스타민은 혈관 확장, 부종(edema), 증가된 혈관 투과성 및 평활근 수축을 포함한, 다수의 염증 및 과민반응의 효과를 발생시킨다. H2 수용체에 작용함으로써, 히스타민은 심박수 및 심박출량을 증가시키고, 위산 분비를 자극한다.
1937년, Bovet과 Staub는 최초의 H1 수용체 길항제를 발견하였다. 항히스타민제는 신경, 혈관 평활근, 샘 세포(glandular cell), 내피 및 비만 세포에 있는 히스타민 수용체에 대한 히스타민의 결합을 차단함으로써, 히스타민-유도성 발진 및 발적 반응을 억제한다. 이들은 H1 수용체에 대한 히스타민의 경쟁적 길항작용을 효과적으로 나타낸다. 광범위하게 사용됨에도 불구하고, 진정 및 행동 결핍(performance deficit)과 같은 주된 중추신경계 부작용 및 그의 항콜린 활성은 그의 폭넓은 유용성에 대한 문제점을 제시하였다.
항히스타민제는 (디펜히드라민과 같은) H1 수용체 길항제로 중점적으로 작용하는 제1 세대 및 보다 신규한 작용제인 제2 세대, 비-진정성(non-sedating) H1 차단제 (예를 들면, 펙소페나딘, 로라티딘, 데스로라티딘, 아젤라스틴, 세티리진, 및 레보세티리진)를 포함하는 약리적 작용제의 넓은 종류에 해당한다. 시메티딘과 같은, 다른 항히스타민성 작용제는 주로 H2 수용체에 작용하여, 위액 분비의 억제를 야기한다. 다른 실험적인 항히스타민제들은 시냅스전(presynaptic) H3 및 H4 수용체에 작용한다.
펙소페나딘, 로라티딘, 데스로라티딘, 아젤라스틴, 세티리진 및 레보세티리진과 같은, 제2 세대 항히스타민제는, 여럿 가운데서도, 말초 선택성 H1 수용체 길항제이다. 이들은 말초 H1 수용체에 훨씬 더 선택적으로 결합하고, 콜린성 및 알파-아드레날린성 수용체 부위에 대해서는 제1 세대 항히스타민제보다 낮은 결합 친화력을 갖는다. 또한, 이들은 소유성(lipophobic)이며, 따라서 뇌-혈관 장벽을 쉽게 통과하지 않으므로, 훨씬 적은 진정작용을 야기한다. 이들 제2 세대 항히스타민제는 이들의 말초 히스타민 수용체 부위에 대한 특이성이 많은 유해한 부작용을 감소시키거나 제거하기 때문에, 알레르기 반응의 치료에 널리 사용된다. 전신성 항히스타민제는 전신적으로 (경구로) 투여된 경우 또는 단독으로 국소적으로 사용된 경우에는 눈 밑 다크 서클을 개선시키지 않는다.
NSAID 화합물의 대다수는 시클로-옥시게나아제 (cyclo-oxygenase, COX)의 억제를 통해, 프로스타글란딘 합성을 억제함으로써 효과를 나타내는 것으로 믿어지고 있다. 이부프로펜, 2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]프로판산은 진통 및 해열의 특성 또한 나타내는 비-선택적 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)이다. 이부프로펜은 경증(mild) 내지 중등도(moderate)의 통증 또는 발열의 증상적 치료에서 항염증 및 진통 효과를 위해 경구적으로 사용된다.
이부프로펜은 시클로-옥시게나아제-1(COX-1) 및 시클로-옥시게나아제-2 (COX-2)를 모두 억제하나, 이부프로펜의 진통, 해열 및 항-염증 활성은 주로 COX-2 억제를 통해 달성되는 것으로 믿어지고 있다. COX-1 억제는 이부프로펜의 혈소판 응집 및 위장 점막에 대한 바람직하지 않은 부작용 (예를 들면, 위염, 궤양, 및/또는 출혈)의 원인인 것으로 생각된다. COX 효소에 작용하는 다른 NSAID 조성물은 예를 들면, 이부프로펜, 아스피린, 암피론, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄(droxcam), 인도메타신, 리코펠론(licofelone), 메페남산(mefanamic acid), 나프록센, 니메술리드(nimesulide), 페닐부타존, 프로이캄, 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 오메가-3 지방산, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. COX-1, COX-2, COX-3 또는 그의 임의의 조합을 억제하는 임의의 NSAID 또는 다른 화합물 및 일반적인 항-염증 화합물은, 본 발명의 일부로서의 사용을 위해 고려될 수 있으나, 비-특이적 NSAID 화합물 및 COX-2 억제제가 일반적으로 바람직하다.
붓기를 동반한 눈 밑 피부의 어두운 부위는 혈관 확장 및 모세혈관 투과성의 변화에 의해 야기될 수 있다. (단독의 또는 어두운 부위와 동반한) 눈 밑의 붓기는 조직액의 후-모세관 세정맥(post-capillary venule)으로부터의 혈관외 유출 또는 눈-주위 지방 이탈에 의해 야기될 수 있다. 히스타민은 혈관확장 및 모세혈관 투과성을 향상시키지만, 프로스타글란딘은 그렇지 않다. 따라서, NSAID 화합물은 눈 부위 칙칙함에 유익한 영향을 미칠 것으로 기대되지 않았다. 전신적 NSAIDS 및 국소적 단일요법 NSAIDS는 다크 서클 또는 눈 밑의 피부 붓기를 개선시키지 않는다. 게다가, 이부프로펜은 혈압을 상승시키는 경향이 있고, 상기 부위로의 혈류를 증가시키므로 다크 서클 또는 눈 밑의 붓기를 개선시키지 않을 것으로 추정된다. 특정한 항히스타민 약물은 상당한 항콜린성 및 알파-아드레날린성 효과를 가짐으로써 피부의 홍조(flushing)를 야기하며, 이는 눈 부위의 칙칙함 또는 염증을 감소시키는데 도움이 되지 않을 것이다.
그럼에도 불구하고, 하나 이상의 항히스타민제 및 NSAID와 같은, 항-염증 약물 화합물의 조합은 국소적으로 적용되는 경우, 놀랍게도 다크 서클 및 눈 밑에 발생하는 붓기의 외관 개선을 촉진시킨다. 임의의 Hl, H2, H3, H4 (또는 그의 임의의 조합) 항히스타민 조성물은 본 발명에서의 사용을 위해 고려될 수 있으나, H1 히스타민 길항제 또는 차단제(항히스타민제)가 바람직하다. 이른바 "제2 세대" H1 항히스타민제가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에 유용한 항히스타민 화합물은 임의의 H1 수용체 억제 화합물을 포함하며, 따라서 본 명세서에서 사용되는 용어 "항히스타민제 (antihistamine)"는 그와 같은 모든 화합물을 포함한다. "제1 세대" H1 항히스타민제의 구체적인 예는 아크리바스틴, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 디펜히드라민, 독실아민, 히드록시진, 페니라민 및 프로메타진(promethazine)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 "제2 세대" H1 항히스타민제의 구체적인 예는 아젤라스틴, 세티리진, 데스로라티딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 로라티딘 및 오로파타딘(olopatadine)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유용한 화합물은 항히스타민제의 7가지 구조적 종류 (알킬아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 피페리딘, 피페라진 또는 노르피페리딘 이미다조아제핀) 중 어느 하나의 구성원일 수 있다. 바람직한 항히스타민 화합물은 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 아젤라스틴, 세티리진 및 레보세티리진이다.
본 발명과의 사용을 위해 고려되는 NSAID 화합물은 살리실레이트, 아릴알칸산 NSAIDS, 아릴프리피온산 NSAIDS, N-아릴안트라닐산 (페남산) NSAIDs, 피라졸리딘 유도체 NSAIDS, 옥시캄 NSAID 화합물, 선택적 COX-2 억제제, 술폰아닐리드(sulphonamilide) NSAID 화합물, 및 5-LOX/COX 억제제와 같은 기타 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 NSAID는, 따라서 모든 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 COX (COX-1, COX-2 또는 COX-3) 억제제 화합물을 지칭한다. 적절한 화합물의 비-제한적 예는 아세틸살리실산(아스피린), 암피론, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 드록스캄(droxcam), 이부프로펜, 인도메타신, 리코펠론, 메파남산(mefanamic acid), 나프록센, 니메술리드 오메가-3 지방산, 페닐부타존, 프로이캄(proicam), 로페콕시브, 발데콕시브 또는 그의 임의의 조합이다.
비-스테로이드성 항염증 화합물 외에도, 스테로이드 항-염증 화합물 및/또는 류코트리엔 차단제가 선택적으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 스테로이드(글루코코르티코이드, 무기질 코르티코이드 및 부신피질 코르티코이드를 포함한다)는, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 트리암시놀론, 베클로메타손, 시클레소니드, 메틸프레드니실론, 베타메타손, 플루드로코르티손, DOCA, 알도스테론, 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스테론을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 류코트리엔 차단제는 모노루카스트(monoleukast), 질루톤(zileuton) 및 자피르루카스트(zafirlukast)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 다른 화합물은 비타민 K, 비타민 C, 포도씨유, 카페인, 슈도에페드린, 에페드린, 국소 표백제(bleaching agent), 스테로이드, 알카놀아민, Hylexin®, 레티놀 및 테트라펩티드이다.
제2 세대 항히스타민제는 제1 세대 항히스타민제보다 적은 항콜린성 및 알파-아드레날린성 효과를 가지며, 혈관확장 및 모세혈관 투과성을 보다 덜 야기한다. 따라서, 상기 화합물들이 바람직하다. 이부프로펜은 프로스타글란딘 합성을 방지하는 COX-1 및 COX-2 억제를 모두 나타내며, 혈관확장 및 모세혈관 투과성의 발생을 감소시킨다. 이부프로펜은 또한 세동맥 긴장성(arteriole tone)을 증가시키며, 이는 혈압 상승을 유발할 수 있다. 제2 세대 항히스타민제의 감소된 알파-아드레날린성 효과는 이부프로펜에 기인한 혈압 상승을 감소시킴으로써, 상기 부위로의 혈류 감소 및 정맥 울혈 감소를 야기한다. 이론에 의해 한정되는 것을 바라지 않으면서, 상기 요소들은 항히스타민제 및 NSAID가 조합되어 사용되는 경우, 눈 밑 칙칙함 및 붓기에 우수한 효과를 가져오는 것으로 생각되고 있다. 따라서 바람직한 본 발명의 생성물은 항히스타민제, 바람직하게는 제2 세대 항히스타민제를, NSAID, 바람직하게는 이부프로펜과 조합할 수 있다. 비히클(vehicle)은 바람직하게는 수용성이거나 또는 에멀젼이고, 눈 부위의 피부에 적합한(compatible) 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 비히클은 임상적 시험을 거치고, 눈 또는 피부 자극을 야기하지 않는 것일 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 외모가 젊어보이도록 촉진시키는 성분을 포함한, 피부의 진정 또는 피부의 건강을 향상시킬 수 있는 추가적 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 이와 같은 선택적 성분은, 알로에 또는 녹차와 같은 식물 추출물, 비타민 C, 비타민 A 또는 레티놀, 비타민 E, 비타민 K, 수렴제(astringent), 히알루론산, 오메가-3 지방산, 자외선차단제, 포도씨유, 카페인, 슈도에페드린, 에페드린, 국소 표백제, 알카놀아민, Hylexin® 및/또는 테트라펩티드와 같은 비타민 및 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 스테로이드 및/또는 류코트리엔 차단제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 피부 내로의 및/또는 피부를 통한 활성 성분의 투과를 돕는 성분이 본 발명의 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다.
항히스타민제 및 NSAID 또는 다른 선택적 활성 화합물을 위한 비히클(vehicle) 또는 담체는, 자극, 발적, 염증 또는 칙칙함이 발생한 얼굴 또는 신체 피부, 및 특히 눈꺼풀, 눈썹 부위 및 눈밑 부위 주변의 피부로의 활성 화합물의 국소적 전달에 적합한 임의의 부형제 또는 부형제의 조합일 수 있다. 따라서 바람직한 비히클은 식물성 또는 미네랄 오일, 로션, 크림, 밀크, 겔, 수성액, 에멀젼, 연고, 리니멘트(liniment), 도포제(unguent), 럽(rub), 고약(salve), 세럼(serum), 미스트(mist), 분말, 리포솜 및 기타 적절한 국소 제형을 포함할 수 있다.
바람직한 비히클은 수용성이며, 임상적 시험을 거친 것이고, 눈 또는 피부 자극을 일으키지 않는 것일 수 있다. 상기 비히클 및 그를 사용하여 제조된 조성물은 손가락 또는 적절한 막대 또는 면봉을 이용하여 적용되도록 고안될 수 있고, 또는 제품의 정확한 또는 대략적인 양을 전달하기 위한, 브러쉬, 와이프(wipe), 면봉, 롤러, 스프레이, 펜, 펌프 등을 사용하여 적용되도록 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 상기 언급된 바와 같은 임의의 편리한 방법으로 적용될 수 있다. 가장 일반적으로, 조성물은 액체, 반-액체, 또는 겔 제형으로 제제화된다. 그와 같은 경우, 상기 조성물은 피부, 예를 들면 눈 밑 부위에 적용되며, 네번째 손가락(ring finger)을 사용하여 부드럽게 피부 내로 혼합되도록 한다. 대안적으로, 상기 조성물은 도포 장치(applicator device)를 사용하여 적용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 염료 및 착색제, 다크 서클을 일시적으로 감추기 위한 화장용 틴트(tint) 또는 색소, 향수 또는 향료, 보습제, 연화제(emollient), 유화제 및 계면활성제, pH 조절제, 결합제, 증점제, 및/또는 보존제와 같은, 불활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 주된 용도는 눈 부위 부종 및 다크 서클을 감소시키는 것임에도 불구하고, 본 발명의 조성물은 또한 임의의 원인에 의한, 얼굴의 다른 부위 또는 임의의 신체 부위를 포함한, 항-염증 작용이 필요한 피부의 어떤 부위에서나 염증 및 붓기를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 타박상(bruise), 곤충에게 물린 곳, 알레르기성 발진, 햇빛으로 인한 화상(sunburn) 등, 또는 피부의 염증이 발생한 어느 곳에나 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 붓기 및 염증의 감소 및 신속한 회복을 위해, 레이저 치료, 전기분해, 제모(waxing), 필(peel) (화학적 필 등) 주사, 피어싱 또는 문신과 같은 미용 시술과정(cosmetic procedure) 후에 피부 부위에 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 위한 항히스타민 화합물의 적절한 농도는 적절한 비히클 중, 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 항히스타민 화합물이다. 바람직하게, 본 조성물은 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%의 항히스타민제 또는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 항히스타민제를 포함한다. 가장 바람직한 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 1 중량%의 항히스타민 화합물을 포함한다. 이 백분율 농도는 대략적으로, 조성물 cc 당 0.0001 mg의 항히스타민제 내지 조성물 cc 당 약 25 mg의 항히스타민제, 또는 조성물 cc 당 약 0.001 내지 약 10, 약 0.01 내지 약 5, 약 0.1 내지약 3, 약 0.5 내지 약 2, 또는 약 1 mg의 항히스타민제에 상당한다.
또한 본 발명의 조성물은 NSAID를 포함한다. 상기 NSAIDs는 바람직하게는 적절한 비히클 중, 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%의 NSAID 화합물 또는 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량%의 NSAID 범위의 농도로 존재한다. 바람직하게, 상기 조성물은 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량% NSAID 또는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% NSAID를 함유한다. 가장 바람직한 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 1 중량% NSAID 화합물을 포함한다. 따라서 조합된 활성 작용제(항히스타민제 및 NSAID)의 농도는 0.0002 중량% 내지 실질적으로 100 중량%일 수 있으며, 바람직한 농도는 각각에 대해 1-2 중량%이다. 유용한 백분율 농도는 대략적으로 조성물 cc 당 0.0001 mg NSAID 내지 조성물 cc 당 약 25 mg NSAID, 또는 조성물 cc 당 약 0.001 내지 약 10, 약 0.01 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 또는 약 1 mg NSAID에 상당한다. 스테로이드 화합물의 바람직한 농도는 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량% 및 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%으로서, 사용 당 약 0.0001 mg 내지 약 10 mg, 및 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg의 스테로이드 화합물의 투여량을 제공한다. 류코트리엔 차단제 화합물에 대해서도 상기와 동일한 농도 범위가 바람직하다.
상기 제품을 사용하는 바람직한 방법은, 최소 1개월 당 1 또는 2회 내지 최대 1일 6회씩, 약 1-2 또는 1-10 평방 인치의 면적, 예를 들면 각각의 눈 밑 또는 피부의 눈 부위에, 약 0.0001 cc 내지 약 1 cc의 상기 조성물의 양을 피부에 도포하는 단계를 포함한다. 본 발명의 범위 내에서, 주 1회, 1일 1회 또는 필요한 경우의 주기적 사용과 같은, 임의의 투여 계획이 고려될 수 있다. 바람직하게, 본 명세서에서 기술되는 조성물은 피부 표면의 각 평방 인치에 대해 약 0.01 내지 약 1 cc 또는 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2 cc를 사용하여 1일 약 2회 피부에 적용될 수 있다. 본 발명의 국소 제제는 사용하기에 안전하고 비-자극성이기 때문에, 정확한 사용량은 중요하지 않다. 따라서, 상기 제안된 범위 외의 투여 계획이 사용에 고려될 수 있다.
눈 부위 칙칙함 및 붓기의 개선에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 시험하기 위해 설계된 연구에서, 불활성 비히클에 용해시킨 1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜을 포함하는 조성물을 59명의 환자의 눈 아래 부위에 국소적으로 적용하였다. 실시예를 참조하라. 이러한 치료는 비히클 단독의 경우와 비교하여 모든 환자에서 통계적으로 유의한 외관의 개선을 야기하였다. 또한, 다른 연구에서, 1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜을 포함하는 제품은 국소적으로 적용된 경우 두 약물 단독의 경우에 비해 다크 서클을 감소시키고 눈 붓기를 가라앉히는 데 더욱 효과적이었다. 세번째 연구는 본 발명의 조성물 (1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜)의 국소 적용이, 조합 상태의 두 약물의 전신적(경구) 전달과 비교하여 다크 서클의 외관 및 눈 하부 부위(lower eye area) 붓기에 있어 통계적으로 유의한 개선을 야기했다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 경구로 전달된 비교 조성물보다 더 효과적이고, 단독으로 국소 적용된 두 활성 성분보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.
실시예
실시예 1. 사람을 대상으로 한 국소 제제의 이중- 맹검 플라세보 -대조 연구
본 실시예에서 "시험 제품(test article)"으로 지칭되는 본 발명 조성물의 구체예는 시판되는 아이 크림인, Kiehl®의 상품명 Eye Alert®의 비히클 내에 1%의 2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로판산 및 펙소페나딘을 포함하였다. 조성물은 무균 상태로 제조하였다. 시험 제품 및 단독의 비히클을, 안전 캡(safety cap)을 구비한, 번호를 매긴 맹검 주사기(blinded syringe)에 넣었다.
사람을 대상으로 한 이중-맹검 플라세보-대조 연구는, 사전 동의를 얻은 후, 18세 이상인 59명의 남성 및 여성 환자들에게 시험 제품(본 발명의 조성물) 또는 단독의 비히클(대조군)을 피부의 눈 밑 부위에 국소적으로 적용하였다. 각 환자들은 양측 각각의 적용에 대해 솜으로 된 말단을 가진(cotton-tipped) 깨끗한 도포기구(applicator)를 사용하여, 한 쪽에는 시험 제품을, 다른 쪽에는 비히클을 적용하여, 스스로의 통제에 따라 투여할 수 있었다. 환자들은 1일 2회 크림을 적용하는 방법에 대한 지시와 함께, 하나는 비히클(대조군)을 포함하고 하나는 시험 제품을 포함하는 2개의 주사기를 받았다. 치료 전에 사진을 촬영하였다.
1주 및 2주 후에, 모든 환자들이 자기-평가(self assessment)를 완료하였다. 그 다음, 맹검 검사관이 임상적 개선 및 양쪽 간의 차이점의 측면에서 환자들을 평가하였다. 남은 시험 제품의 양을, 1주차의 종료시에 중량을 측정하고 돌려주었고, 2주차의 종료시에 중량을 측정하고 회수하였다. 환자들은 1주의 치료-중단 후 (3주차의 종료시)에 다시 돌아와서 사진을 촬영했으며 자기-평가를 완료하였다. 그 다음, 동일한 맹검 검사관이 임상적 개선의 측면에서 환자들의 점수를 책정하였다.
환자들을, 얼굴의 한쪽에는 활성 약물을, 얼굴의 다른 쪽에는 플라세보 (비히클 단독)를 사용하여 (1-5차 방문을 통해) 1일 2회, 4주 동안 치료하였다. 환자 및 검사관들은 어느 쪽이 어떠한 제형으로 치료되었는지에 대해 모르는 상태였다. 치료 중 (2-5차 방문) 및 치료 중단 상태의 2주 (6차 방문) 동안의 매주 방문시, 환자 자신 및 검사관은 임상적 개선 또는 악화 및 양쪽 간 차이점의 측면에서 환자를 평가하였다. 매 방문시마다 환자들의 사진을 촬영하였다. 순응(compliance) 여부를 확실히 하기 위해 시험 제품의 중량을 측정하였다.
모든 환자들은 비히클 단독 투여 측과 대비하여 시험 제품 투여 측에서 눈 하부 부위의 붓기 및 칙칙함에 있어 현저한 개선을 보였다. 검사관은 상기 평가에 동의하였다. 유해 사례(adverse event)는 없었다.
실시예 2. 사람을 대상으로 한 국소 조합 요법과 경구 조합 요법의 효능 비교
사전 동의를 받은 후에, 18세 이상의 7명의 여성이 경구 의약, 100 mg 이부프로펜 및 60 mg 펙소페나딘을 받았으며, 1주 동안 1일 2회 복용하였다. 투약 오차의 가능성을 감소시키고 순응도를 높이기 위해, 상기 의약을 블리스터 팩(blister pack)으로 전달하였다. 경구 의약용 블리스터 팩은 1주차 종료시에 돌려받았다. 이 시기에, 여성들은 안정성이 인정되고 상업적으로 구입가능한 아이 크림 중에 용해시킨 1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜을 포함하는 국소 치료 조성물을 받았으며, 이를 1일 2회, 청결한 솜으로 된 말단을 가진 도포기구를 사용하여 각 측 눈 밑에 적용하였다. 각각의 도포기구는 1일 1회만, 그리고 한쪽 측면에 대해서만 사용하도록 하였다. 환자들은 시험 제품의 중량을 측정하기 위해 2주차 종료시에 국소 치료 조성물을 반환하였다. 모든 환자들의 눈 주위 부위 사진을 시작 시점, 1주차의 종료시, 및 2주차의 종료시에 촬영하였다. 경구용 조합 펙소페나딘 및 이부프로펜은 눈 하부 부위 붓기 및 칙칙함에 있어 아무런 개선을 야기하지 않았으나, 국소 요법을 시작한 후 3일차에는 모든 환자들에게서 붓기 및 칙칙함의 외관이 현저하게 개선되었다.
실시예 3. 사람을 대상으로 한 국소 조합 요법과 국소 단일-약물 요법의 효능 비교
사전 동의를 얻은 후, 18세 이상의 6명의 여성 환자들은 불활성 아이 크림 중 1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜을 함유하는 본 발명의 구체예에 따른 조성물 및 비히클과 1% 펙소페나딘 또는 비히클과 1% 이부프로펜을 포함하는 조성물을 받았다. 환자들에게, 상기 제품들을 솜으로 된 말단을 가진 청결한 도포기구를 사용하여 눈 밑 부위에, 별개의 청결한 도포기구로 각각 얼굴의 한쪽에 적용하도록 지시하였다.
1주차 동안, 환자들은 한쪽에 조합 제품을, 그리고 다른 한쪽에는 펙소페나딘 또는 이부프로펜을 단독으로 (당해 1주에 있어서 임의로 선택됨) 적용하였다. 2주차 중에는, 조합 제품을 사용한 치료를 동일한 쪽의 얼굴에 대해 유지하였고, 반대쪽은 하나의 단독 화합물에서 다른 화합물로 (즉, 펙소페나딘에서 이부프로펜으로 또는 이부프로펜에서 펙소페나딘으로) 치료 제품을 변경하였다. 시작 시점, 1주차의 종료시 및 2주차의 종료시에 사진 활영 및 환자 만족도 조사를 수행하였다. 단독의 국소 항히스타민제 및 단독의 국소 이부프로펜은 눈 하부의 붓기 및 칙칙함을 개선시키지 않았으나, 본 발명의 구체예에 따른 1% 펙소페나딘 및 1% 이부프로펜의 조합은 눈 하부의 붓기 및 칙칙함이 현저하게 개선되도록 하였다.

Claims (25)

  1. 항히스타민 화합물, 비-스테로이드성 항염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 화합물 및 국소 투여를 위한 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 국소 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물은 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 아젤라스틴, 세티리진 및 레보세티리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물은 펙소페나딘인 것인 국소 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물을 약 1 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물은 이부프로펜, 아스피린, 암피론, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 드록스캄(droxcam), 인도메타신, 리코펠론, 메파남산(mefanamic acid), 나프록센, 니메술리드(nimesulide), 페닐부타존, 프로이캄(proicam), 로페콕시브, 발데콕시브(valdecoxib), 오메가-3 지방산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 NSAID 화합물은 이부프로펜인 것인 국소 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.0001 중량% 내지 약 50 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 화합물을 약 1 중량% 함유하는 것인 국소 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 항히스타민 화합물은 펙소페나딘이고, 상기 NSAID 화합물은 이부프로펜인 것인 국소 조성물.
  21. 치료를 필요로 하는 사람의, 피부의 붓기(swelling), 부종(puffiness), 발적(redness), 칙칙함(darkness) 또는 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 피부에 제1항의 국소 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  22. 치료를 필요로 하는 사람의, 피부의 붓기, 부종, 발적, 칙칙함 또는 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 피부에 제20항의 국소 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 피부는 눈 부위(eye area)인 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 피부는 눈 부위인 것인 방법.
  25. 치료를 필요로 하는 사람의 눈 밑 또는 눈가의 칙칙함(darkness)을 치료하는 방법으로서, 상기 피부에 제1항의 국소 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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