KR100387347B1 - 피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I) 또는 (II)의 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 히드록시이고; R2는 수소이거나; 또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 갖는 탄소 원자 사이의 제2 결합을 형성하고; R3은 -COOH 또는 -COOR4이며; R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며; A, B 및 D는 그들 고리의 치환체로서, 이들 각각은 상이하거나 동일할 수 있고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 기타의 치환체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이와 같은 피페리딘 유도체 화합물을 실질적으로 순수한 형태로 제조하는 방법 또한 개시되어 있다.

Description

피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
발명의 분야
본 발명은 피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
테르페나딘(Terfenadine), 1-(p-3급-부틸페닐)-4-[4'-(a-히드록시디페닐메틸)-1'-피페리디닐]-부탄올은 비진정성 항히스타민제이다. 이것은 또한 시험관내 및 생체내에서 항콜린성, 항세로토닌 및 항아드레날린 작동성이 전혀 없는 특이적 H2-수용체 길항제이다. 참조 : [D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferril, Drugs, 1990, 39, 552; C.R. Kingsolving, N.L. Monroe, A.A. Carr, Pharmachologist, 1973, 15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro, Arzneim-Forsch, 1982, 32,1154; K.V. Mann, K.J. Tietze, Clin. Pharm., 1989, 6, 331]. 테르페나딘 동족체의 구조적-활성도 관계를 조사하기 위해 많은 노력을 하였으며, 이것은 이 화합물 및 관련 구조를 개시하는 하기와 같은 다수의 미합중국 특허에 나타나 있다.
지브코빅(Zivcovic)의 미합중국 특허 제 3,687,956 호
카르(Carr) 등의 미합중국 특허 제 3,806,526 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,829,433 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,862,173 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,878,217 호
던칸(Duncan) 등의 미합중국 특허 제 3,922,276 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,931,197 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,941,795 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,946,022 호
던칸 등의 미합중국 특허 제 3,956,296 호
카르 등의 미합중국 특허 제 3,965,257 호
포세트(Fawcett) 등의 미합중국 특허 제 4,742,175 호
테르페나딘은 간 질환 환자 또는 케토코나졸과 같은 항진균제 또는 항생제 에리스로마이신을 복용하는 환자에서 잠재적으로 치명적인 비정상적 심장 리듬에 연관되어 있다. 동물 및 인간의 대사 연구에서, 테르페나딘은 높은 1차 통과 효과를 나타내며, 그 결과 주 대사 산물인 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산 (또한 테르페나딘 카르복실산 대사물로도 알려짐) 의 혈장 농도가 쉽게 측정될 수 있게 된다. 테르페나딘 카르복실산 대사물은 또한 동물 모델에서 항히스타민 활성을 가지며, 테르페나딘이 나타내는 심장 관련 부작용이 없을 수 있다.
테르페나딘 카르복실산 대사물에 관련된 피페리딘 유도체는 하기 미합중국 특허에 개시되어 있다.
카르 등의 미합중국 특허 제 4,254,129 호
카르 등의 미합중국 특허 제 4,254,130 호
카르 등의 미합중국 특허 제 4,285,957 호
카르 등의 미합중국 특허 제 4,285,958 호
이들 특허에서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 및 관련 화합물은 하기 일반식
의 치환된 피페리딘 유도체를 하기 일반식
(상기 식들에서, 할로, R1, R2, n,z 및 R6치환체는 미합중국 특허 제 4,254,130 호의 칼럼 6에 개시되어 있다)
의 ω-할로알킬 치환된 페닐 케톤을 사용하여 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
Z가 수소인 ω-할로알킬 치환된 페닐 케톤은 α,α-디메틸페닐아세트산의 적당한 직쇄 또는 분지쇄 저급 C1-6알킬 에스테르를 프리델-크래프트(Friedel-Craft)아실화 반응의 일반적인 조건하에, 하기 일반식
의 화합물 (여기서, 할로 및 m은 미합중국 특허 제 4,254,129 호의 칼럼 11에 개시되어 있다)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 추가로 개시되어 있다. 반응은 이황화탄소를 바람직한 용매로하여 수행된다.
출원인은 미합중국 특허 제 4,254,130 호 및 동 제 4,285,958 호의 실시예 1에 개시된 것과 같은. 이황화탄소 중의 4-클로로부티릴 클로라이드, 염화 알루미늄 및 에틸 α,α-디메틸페닐아세테이트의 반응에 의한 에틸 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트의 제법으로 구조식
의 일치환된 방향족 레지오이성질체(regioisomer)의 분리될 수 없는 혼합물 (이 화합물에서, 클로로부티릴 치환체는 디메틸아세테이트 치환체에 대해 메타 또는 파라 위치인 3개의 방향족 탄소중 어느 하나에 임의로 결합될 수 있다)이 생성된다는 것을 발견하였다. 이들 레지오이성질체는 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피의 전형적인 기술에 의해서는 분리될 수 없으며, 낮은 자장 양성자 핵자기공명 분광법은 혼합물 상태인 상기 반응의 생성물을 확인하는데 결정적이지않다. 상기 구조식의 일치환된 방향족 레지오이성질체의 혼합물을 하기 일반식
의 피페리딘과 반응시킬 때, 하기 일반식
의 방향족 레지오이성질체의 제2 혼합물이 수득된다 (여기서, 레지오이성질체의 일치환된 메타, 파라 혼합물이 수득된다).
프리델-크래프트 반응과 같은 친전자성 방향족 치환 반응에서 벤젠 고리상의 모노알킬 치환체는 오르소, 파라 성임이 당 업계에 공지되어 있다. 따라서, α-클로로부티릴 클로라이드와 에틸 α,α-디메틸페닐아세테이트 사이의 프리델-크래프트 반응은 디메틸알킬 치환체의 전자 공여성, 파라-배향성과 오르소 위치의 반응이갖는 입체 장애 때문에 하기 구조식
의 파라 치환된 생성물이 우세하게 수득될 것으로 기대된다. 사실상, 에틸 α,α-디메틸페닐아세테이트의 카르복실산 에스테르의 유도적 전자 흡인 효과는 기대되는 알킬 전자 공여 효과에 대항함으로써, 방향족 치환 반응에는 뚜렷한 위치 효과가 없다. 개시된 반응에 있어서, 메타와 파라 레지오이성질체의 통계적 혼합물은 두 메타 위치가 우세하게 생성된다.
상기 레지오이성질체의 제2 혼합물은 하기 일반식
의 레지오이성질체의 제3 혼합물로 전환될 수 있다. 레지오이성질체의 제2 혼합물 및 레지오이성질체의 제3 혼합물은 HPLC 실험에 의해 분석될 수 있지만, 그램 단위 수준의 양의 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 얻는 실용적인 분리 방법은 발견되지 않았다. (제1 혼합물을 포함하는) 각 혼합물은 33 %의 파라 이성질체 및 67%의 메타 이성질체를 함유하는 것으로 기대된다. 이들 성분을 분리할 수 없기 때문에, 각 혼합물 중의 레지오이성질체의 실질적으로 순수한 형태를 얻는 것이 불가능하였다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식의 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
또는
상기 식에서,
R1은 수소 또는 히드록시이고;
R2는 수소이거나;
또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 갖는 탄소 원자 사이의 제2 결합을 형성하고;
R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;
R4는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;
A, B 및 D는 그들 고리의 치환체로서, 이들 각각은 상이하거나 동일할 수 있고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 기타의 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 화합물은 특히 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지 확장제와 같은 약제학적 조성물에 유용하다.
피페리딘 유도체 화합물은 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제공함으로써 개시되는 반응에 의해제조된다. 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 하기 일반식
의 피페리딘 화합물을 사용함으로써 케토기를 갖는 피페리딘 유도체로 전환된다. 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하고 이를 케토기를 갖는 피페리딘 화합물과 반응시키는 다수의 합성 경로가 개시되어 있다. 케토기를 갖는 피페리딘 유도체는 환원 반응에 의해 히드록실기를 갖는 상기 피페리딘 유도체로 전환될 수 있다.
광범위한 피페리딘 유도체가 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 하기 구조식
의 히드록실화된 피페리딘 유도체를 제조하는데 특히 유용하다. 별법으로,본 발명의 방법은 구조식
의 케토기를 갖는 피페리딘 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식의 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
또는
상기 식에서,
R1은 수소 또는 히드록시이고;
R2는 수소이거나;
또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 갖는 탄소 원자 사이의 제2 결합을 형성하고;
R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;
R4는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;
A, B 및 D는 그들 고리의 치환체로서, 이들 각각은 상이하거나 동일할 수 있고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 기타의 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체 화합물은 하기 일반식
으로 나타내어지는 4-디페닐메틸피페리딘 유도체의 형태일 수 있다 (여기서, A, B, D 및 R3는 상기에 정의되어 있다). 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체는 하기 일반식
에 따른 4-(히드록시디페닐메틸)피페리딘 유도체를 포함한다 (여기서, A, B, D 및 R3는 상기에 정의되어 있다). 피페리딘 유도체 화합물의 또 다른 유용한 부류는 일반식
와 같은 4-디페닐메틸렌피페리딘 유도체이다 (여기서, A, B, D 및 R3는 상기에 정의되어 있다). R4의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
본 발명의 화합물을 잘 나타내는 예는 하기와 같다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-3-히드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-2-히드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-3-히드록시벤젠아세트산;
5-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
n-펜틸 4-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
메틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-히드록시벤젠)아세테이트;
n-프로필 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-(2-히드록시벤젠)아세테이트;
n-헥실 4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-히드록시벤젠)아세테이트;
에틸 5-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
α,α-디페닐-1-(4-(4-3급-부틸-2-히드록시)페닐)-4-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(4-(4-3급-부틸-3-히드록시)페닐)-4-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(3-(4-3급-부틸-2-히드록시)페닐)-3-히드록시프로필-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(5-(4-3급-부틸-2-아세틸옥시)페닐)-5-히드록시펜틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(4-(4-히드록시-3급-부틸-2-히드록시)페닐)-4-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(4-(4-히드록시-3급-부틸-3-히드록시)페닐)-3-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(3-(4-히드록시-3급-부틸-2-히드록시)페닐)-3-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
α,α-디페닐-1-(4-(4-히드록시-3급-부틸)페닐)-4-히드록시부틸-4-피페리딘메탄올;
1-(4-3급-부틸-2-히드록시페닐)-4-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올;
1-(4-3급-부틸-3-히드록시페닐)-4-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올;
1-(4-3급-부틸-3-히드록시페닐)-2-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올;
1-(4-3급-부틸-2-부티릴옥시페닐)-6-(4-디페닐메틸)-1-(피페리디닐)헥산올;
1-(4-히드록시-3급-부틸-2-히드록시페닐)-4-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올;
1-(4-히드록시-3급-부틸-3-히드록시페닐)-4-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올;
1-(4-히드록시-3급-부틸페닐)-4-(4-디페닐메틸렌)-1-(피페리디닐)부탄올
특히 바람직한 것은 하기 구조식의 화합물이다.
및
임의로, 피페리딘 화합물의 두 디페닐기는 메틸렌에 대해 파라 위치에서 알킬 (예를 들어, 메틸) 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 무기 또는 유기산 또는 염기 부가임 형태의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적당한 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이다. 적당한 유기산은 아세트산과 같은 카르복실산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산,시트르산, 시클람산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산을 포함한다. 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 β-히드록시에탄-술폰산과 같은 술폰산 또한 적당한 산이다. 무기 또는 유기 염기와 상기 식을 갖는 화합물과의 비독성염은, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속; 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속; 예를 들어, 알루미늄과 같은 IIIA 족 경금속; 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 유기 아민 (예를 들어, 시클로헥실아민, 에틸아민, 피리딘, 메틸아미노에탄올 및 피페라진)과의 염이다. 이들 염은 예를 들어, 하기 일반식의 피페리딘 유도체 화합물 (여기서 R1, R2및 R3은 상기에 정의되어 있다)을 적당한 산 또는 염기로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조된다.
또는
본 발명의 피페리딘 유도체 화합물은 약제학적 조성물에서 생물학적 활성 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지 확장제로서 유용하다. 이들은 단독으로 또는 적합한 약제학적 담체와 함께 투여되며, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 유제와 같은 고상 또는 액상 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 피하 정맥내, 근육내, 복막내, 비내 흡기에 의해, 코, 식도 또는 기관지와 같은 점막에 사용함으로써 경구, 비경구 투여된다. 이와 같이 점막에 시용하는 것은 본 발명의 화합물의 소립자를 분무 또는 건조 분말의 형태로 함유하는 에어로졸 분무에 의해 이루어진다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자 및 투여 형태에 따라 다양할 것이며, 임의의 유효량일 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 넓은 범위일 수 있으며, 기대하는 효과를 성취하기 위해 1일 환자의 체중 kg당 0.01 내지 20 mg의 유효량의 단위 용량으로 제공된다. 예를 들어, 기대하는 항히스타민, 항알레르기 및 기관지확장 효과는 본 발명의 화합물을 1 내지 50 mg 함유하는 정제를 일일 1 내지 4 회 복용하는 것과 같은 단위 용량을 사용함으로써 얻어질 수 있다.
고상 단위 용량 형태는 통상적인 형태일 수 있다. 이러한 고상 형태는 본 발명의 화합물과 담체 (예를 들어, 윤활제 및 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제)를 함유하는 전형적인 젤라틴 타입의 캡슐일 수 있다. 다른 태양에서, 이들 화합물은 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기재를 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 조합하여 정제화된다.
본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 희석제 및 약제학적 담체와 함께 하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액에 의해 주사되는 용량으로 투여될 수 있다. 이와 같은 담체에는 계면 활성제 및 기타 보조제가 존재 또는 부재하는 물 또는 오일과 같은 멸균액이 포함된다. 예시적인 오일은 페트롤륨, 예를 들어, 땅콩유, 대두유 또는 무기유와 같은 동물성, 식물성 또는 합성유이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사액으로 바람직한 액상 담체이다.
에어로졸로서 사용하기 위해서 용액 또는 현탁액의 본 발명의 화합물은 적절한 추진제 (예를 들어, 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제) 또는 통상의 보조제와 함께 압축 에어로졸 용기에 담겨질 수 있다.
본 발명의 화합물은 온혈 동물, 조류 및 포유류의 치료에 사용될 수 있다.이와 같은 생물의 예로는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소, 돼지, 새끼양, 집쥐, 생앙쥐 및 기니아 픽(guinea pigs)이 있다.
본 발명의 피페리딘 유도체 화합물은 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제공한 후, 이 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 하기 일반식
의 피페리딘 화합물을 사용하여 케토기를 갖는 본 발명의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시킴으로써 제조된다. 생성된 케토기를 갖는 피페리딘 유도체 화합물은 환원 반응에 의해 히드록실기를 갖는 상기 개시된 피페리딘 화합물로 전환될 수 있다.
이들 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제공하는데에는 몇 가지 방법이 있다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하는 방법 1
본 발명의 한 태양에서, 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 하기 일반식
의 레지오이성질체의 제1 혼합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 하기 일반식
의 출발 화합물 (여기서, R5는 -OR6, -N(R6)2및 -SR6이고; R6은 탄소수 1 내지 6 개의 알킬이다)을 X가 할로겐인 일반식의 화합물을 사용하여 아실화함으로써 제조된다.
상기 조건은 통상적으로 사용되는, 예를 들어, AlCl3에 의해 촉매화되는 프리델-크래프트 아실화 반응을 포함한다. 반응은 이황화탄소, 테트라클로로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 용매 중에서 수행되며, 이황화탄소가 바람직한 용매이다. 반응은 1/2 내지 12시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안, 0 내지 25 ℃에서 수행된다.
레지오이성질체의 제1 혼합물은 하기 일반식
의 레지오이성질체의 제2 혼합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 가수분해될 수 있다. 전형적으로 상기 반응은 당 업계에 널리 공지된 염기성 가수분해 과정에 의해 수행된다. 예를 들어, 레지오이성질체의 제1 혼합물은 수성 저급 알콜 용매 중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기로 처리할 수 있다. 적당한 용매는 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 용액을 포함한다. 가수분해는 1/2 내지 12시간 동안 용매의 환류 온도에서 수행된다.
이와 같은 가수분해 반응에 이어, 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 레지오이성질체의 제2 혼합물로부터 회수된다. 이와 같은 회수는 하기 일반식
(여기서, X+는 루이스산이다)
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체 염을 결정화함으로써 수행된다. 이와 같은 결정화는 당 업계에 공지된 분별 결정법에 의해 수행된다. 일반적으로, 이와 같은 방법은 20 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 레지오이성질체의 제2 혼합물을 염을 함유하는 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 이어서 생성되는 용액은 -20 내지 25 ℃의 온도로 서서히 냉각된다.
분별 결정을 위한 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 n-부탄올과 같은 알콜 용매; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 용매; 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르-함유 용매; 테트라히드로푸란과 같은 에테르성 용매; 아세토니트릴; 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 에틸 아세테이트가 선호된다.
분별 결정을 위한 적당한 염은 X+가 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 또는 더욱 바람직하게는, NR7R8R9형태의 암모늄염 (여기서, R7, R8및 R9는 수소 또는 임의의 위치에서 페닐환 또는 치환된 페닐환으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이다. 암모늄염은 또한 신코니딘(cinchonidine), 퀴닌, 퀴니딘, 퀴누클리딘, 브루신, 테바인(thebaine) 또는 신코닌일 수 있다. 이 착염들 중에서 신코니딘이 선호된다.
이어서 실질적으로 순수한 레지오이성질체 염은 여과에 의해 단리되고 당 업계에 공지된 방법에 의해 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체로 전환된다. 전형적으로, 이와 같은 전환은 산으로 처리함으로써 수행된다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하는 방법 2
본 발명의 또 다른 태양에서, 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 R3이 -COOH, -COO알킬, -CON(알킬)2, -COS알킬 (여기서, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄이다)인 하기 일반식
의 출발 물질을 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 생성시키기에 효과적인 조건하에, 구조식의 화합물로아실화함으로써 제조된다(여기서, X1이 할로겐, 트리알킬 주석, 트리알킬 보레이트, 트리플레이트, 브롬 또는 요오드로부터 유도된 리튬 또는 마그네슘의 유기금속제이며, 탄소수 1 내지 4개의 임의의 알킬기이며, 직쇄 또는 분지쇄이다). 이 아실화 반응은 적당한 촉매의 존재하에 적당한 용매 중에서 약 1 내지 120시간 동안 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 아실화를 위한 적당한 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소 용매; 클로로벤젠, 디클로로에탄, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소; 이황화탄소; 디메틸포름아미드; 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 에테르성 용매; 또는 디옥산을 포함한다.
A가 수소일 때 다양한 촉매가 사용될 수 있다. 적당한 촉매는 염화 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 벤질클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매; 또는 니켈포스핀 촉매가 포함된다. 후자의 아실화 반응은 유기금속 크로스 커플링 반응으로 공지되어 있으며, 문헌 [D. Milstein 등의 J. Org. Chem., 1979, 44, 1613; J.W. Labadie 등의 J. Org. Chem., 1983, 48, 4634; C. Sahlberg 등의 Tetrahedron Letters, 1983, 24, 5137; D. Milstein 등의 J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636; 및 K. Tamao 등의 Tetrahedron, 1982, 38, 3347]에 개시된 일반적인 방법에 의해 수행된다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하기 위한 방법 3
본 발명의 또 다른 태양에서, 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 하기 일반식
의 출발 물질 (여기서, R5는 -OR6, -N(R6)2및 -SR6이고; R6은 탄소수 1 내지 6개의 알킬이다)을 하기 일반식
의 레지오이성질체의 제1 혼합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 구조식의 화합물을 사용하여 아실화함으로써 제조된다. 전형적으로, 이와 같은 아실화 반응은 상기 개시된 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하기 위한 방법 1과 같이 프리델-크래프트 반응에 의해 수행된다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체 염은 상기 개시된 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 제조하기 위한 방법 1을 참조하여 분별 결정화에 의해 회수되고, 단리 및 전환된다.
상기(또는 다른) 방법에 의해 일단 본 발명에 따른 실질적으로 순수한 레지오이성질체가 제조되면, 그 화합물을 사용하여 본 발명의 피페리딘 유도체를 제조하는 다수의 방법이 있다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체를 케토기를 갖는 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체로 전환시키는 방법 1
본 발명의 한 태양에 따라, 실질적으로 순수한 레지오이성질체는 X가 할로겐인 하기 일반식
의 제1 중간체 화합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 할로겐화할 수 있다. 적당한 할로겐은 염소, 브롬, 요오드를 포함한다. 이와 같은 할로겐화 반응을 수행하기 위한 적당한 조건은 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 할로겐 친핵제 및 루이스산과 반응시키는 것을 포함한다. 개환 반응은 적당한 용매 중에서 수행되며, 임의로는 촉매량의 염기 존재하에서 0.5 내지 24시간 동안 -40 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 적당한 할로겐 친핵제에는 요오드화 나트륨, 브롬화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 칼륨, 요오드화 세슘, 브롬화 세슘, 트리메틸실릴 요오드, 요오드화 망간, 요오드화 세륨, 브롬화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 브롬화 칼슘 및 요오드화 칼슘이 포함된다. 적당한 루이스산에는 트리메틸실릴 클로라이드 및 트리메틸실릴 요오드와 같은 실리콘 화합물; 염화 알루미늄, 트리메틸 알루미늄, 디에틸 알루미늄 클로라이드, 에틸 알루미늄 디클로라이드 및 디에틸 알루미늄 시아나이드와 같은 알루미늄 화합물; 마그네슘 염; 및 붕소 염이 포함된다.개환 반응을 위한 적당한 용매에는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소 용매; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매; 또는 클로로벤젠, 염화 메틸렌, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 포함된다.
상기와 같은 할로겐화 반응 후, 제1 중간체 화합물을 하기 일반식
의 케토기를 갖는 피페리딘 유도체 화합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 하기 일반식
의 피페리딘 화합물과 함께 반응시킨다. 이 알킬화 반응은 적당한 용매 중에서 바람직하게는 염기의 존재하에, 및 임의로는 촉매량의 요오드화 칼륨의 존재하에 4 내지 120시간 동안 70 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 알킬화 반응에 적당한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 또는 n-부탄올과 같은 알콜 용매; 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매; 클로로벤젠 또는 염화 메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 알킬화 반응을 위한 적당한 염기에는, 예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 무기 염기, 또는 예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘의 트리알킬아민과 같은 유기 염기가 포함되며, 또는 과량의 피페리딘 화합물이 사용될 수 있다.
R3이 -COO알킬일 때, R3치환체의 -COO알킬기를 -COOH기로 전환시키기 위해 알킬화 반응에 이어 염기성 가수분해를 수행한다. 이와 같은 염기성 가수분해는 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체를 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 수성 저급 알콜 용매 중에서, 수산화 나트륨과 같은 무기 염기로 환류 온도에서 약 1/2 내지 12시간 동안 처리하는 것을 포함한다.
R1및 R2가 각각 수소이거나, R12이 히드록시이고 R2가 수소인 피페리딘 화합물은 시판되거나 또는 당 업계에 잘 알려진 방법 (예를 들어, F.J. McCarty, C.H. Tilford, M.G. Van Campen의 J. Am. Chem. Soc., 1961, 26, 4084)을 따라 제조될 수 있다. R1및 R2가 R1및 R2를 포함하는 탄소 원자 사이에 제2의 결합을 형성하는 피페리딘 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 의해 R1이 히드록시인 상응하는 화합물을 탈수시킴으로써 제조될 수 있다.
실질적으로 순수한 레지오이성질체를 케토기를 갖는 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체로 전환시키는 방법 2
본 발명의 다른 태양에서 하기 일반식
의 실질적으로 순수한 레지오이성질체를 하기 일반식
의 케토기를 갖는 피페리딘 유도체 화합물을 생성시키기에 효과적인 조건하에 하기 일반식
의 피페리딘 화합물과 직접 반응시킨다. 이 알킬화 반응은 적당한 용매 중에서 바람직하게는 염기의 존재하에, 및 임의로는 마그네슘, 세슘과 같은 루이스산의 존재하에, 또는 칼슘 염 또는 트리메틸실릴 클로라이드 또는 촉매량의 요오드화 칼륨의 존재하에 4 내지 120시간 동안 70 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 알킬화 반응에 적당한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 또는 n-부탄올과 같은 알콜 용매; 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매; 및 클로로벤젠 또는 염화 메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 알킬화 반응을 위한 적당한 염기에는, 예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 증탄산 칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)과 같은 유기 염기가 포함되며, 또는 과량의 피페리딘 화합물이 사용될 수 있다.
실질적으로 순수한 피페리딘 유도체 중의 케토기의 환원 반응
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 방법은 케토기 또는 히드록실기를 갖는 실질적으로 순수한 피페리딘 유도체의 제조에 유용하다. 케토기를 갖는 유도체는 당 업계에 공지된 환원 반응에 의해 히드록실기를 갖는 유사한 화합물로 전환될 수 있다.
환원 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 저급 알콜 용매 중에서 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 칼륨과 함께 수행될 수 있다.
수소화 리튬 알루미늄 또는 디보란이 환원제로 사용될 경우, 적당한 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르), 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 이들 환원 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도 범위에서 수행되며, 반응 시간은 약 0.5 내지 9시간으로 다르다.
메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 저급 알콜 용매, 또는 아세트산 또는 그의 수성 혼합물 중에서, 예를 들어, 라니(Raney) 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐 촉매를, 또는 이스프로필 알콜 중에서 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하는 촉매적 환원 반응 또한 수행될 수 있다. 카르복실산 또는 에스테르를 형성시킬 때는 일반적으로 수소화붕소나트륨을 사용하는 환원 반응이 촉매적 환원 반응보다 선호된다. 출발 물질이 에스테르일 때는, 수소화 리튬 알루미늄이 바람직한 환원제이지만, 산을 출발 물질로할 때는 디보란이 선호된다. 히드록실기를 갖는 에스테르가 형성되고나면, 카르복실산을 제조하는데 염기성 가수분해 반응을 사용할 수 있다. 이와 같은 방법은 공지되어 있으며, 일반적으로 수성 메탄올, 에탄올, 이스프로판올 또는 n-부탄올과 같은 수성 저급 알콜 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기로 처리하는 것을 포함한다. 가수분해는약 용매 환류 온도에서 1/2 내지 12시간 동안 수행된다.
실시예
실시예 1 - 에틸 3- 및 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트의 제조
질소 하의 -10 ℃에서 염화 알루미늄 (44 g : 0.33 몰)을 460 ml 이황화탄소중의 막 증류한 4-클로로부티릴 클로라이드 (17 ml ; 0.15 몰)의 용액에 부분적으로 서서히 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 냉각 배스(bath)를 제거하고 혼합물을 대기 온도로 승온시켰다. 이어서 혼합물을 15분 더 교반한 후, 다시 -10 ℃로 냉각시키고, 70 ml 이황화탄소 중의 에틸 α,α-디메틸페닐 아세테이트 (26.6 g ; 0.14 몰)의 용액을 적가하였다.
상기 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CHCl3사이에 분배시켰다. 합한 유기상 부분을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, Mg3O4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산 중의 10 % EtOAC로 용출시키는 SiO2의 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 생성물을 함유하는 부분을 농축시킴으로써 39.4 g의 에틸 3- 및 4-(클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트를 방향족 레지오이성질체의 혼합물로 수득하였다.
실시예 2 - 4-(시클로프로필-옥소-메틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
800 ml의 CH3OH 및 200 ml의 H2O에 용해된 실시예 1에서 얻은 4-(클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트 39.4 g의 용액에 40 g의 NaOH를 가하였다. 생성되는 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서 냉각시킨 혼합물을 진공 중에서 농축시킴으로써 CH3OH를 제거하였다. 농축액을 H2O로 희석하고 2 배의 EtOAc로 세척하였다. 수상층을 진한 HCl로 산성화하고 2 배의 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 30.3 g의 조생성물을 수득하였다.
상기 조생성물을 600 ml의 EtOAc에 용해시키고, 38 g의 신코니딘을 가하고, 혼합물을 철야 교반하였다. 생성되는 고상물을 여과하고 EtOAc로 세척하고 고무 댐(dam) 하에서 흡입 건조시킴으로써 25 g의 황갈색 고상물을 수득하였다.
고상물을 EtOAc 및 2N HCl 사이에 분배시켰다. 수상층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 10.6 g의 오일 (에틸 α,α-디메틸페닐아세테이트로부터 33 %)을 수득하였다.
실시예 3 - 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
250 ml CH2Cl2중의 실시예 2에 따라 제조된 10.5 g 4-(시클로프로필-옥소-메틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 용액을 얼음-메탄올 배스에서 냉각시키고 피펫을 사용하여 25 g의 트리메틸실릴요오다이드를 신속히 가하였다. 혼합물을 얼음 배스에서 1시간 동안 교반하고, 대기 온도로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 상을 분배시키고 수상층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaCl 수응액으로 세척, MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 12.6 g (77%)의 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산을 수득하였다.
실시예 4 - 메틸 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트의 제조
얼음 배스에서 냉각된 100 ml Et2O 중의 실시예 3에 따라 제조된 12.6 g 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 용액에 40 ml의 에테르성 CH2N2를 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 수분 동안 교반한 후, 2시간 동안 방치하였다. 과량의 CH2N2를 분해시키기 위해 몇 방울의 AcOH를 가한 후, 혼합물을 여과하고 스트리핑(Stripping)함으로써 12.6 g (96 %)의 메틸 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트를 수득하였다.
실시예 5 - 메틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트
기계적 교반기가 장착된 1 리터 3 넥(neck) 플라스크에 있는 500 ml 톨루엔 중의 실시예 4에 따라 제조된 12.6 g 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트의 용액에 8.8 g 4-(α,α-디메틸페닐)피페리딘메탄올 및 23 g의 K2CO3을 가하고 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 이어서 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 Et2O에 용해시키고 과량의 에테르성 HCl로 처리하였다. 이어서 혼합물을 고상으로 농축시켰다. 고상물을 EtOAc로 처리하고 여과에 의해 수집하였다. 이어서 생성물을 EtOAc 및 2N Na2CO3사이에 분배시켰다. 유기물을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 13.5 g (79 %)의 메틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트를 수득하였다.
실시예 6 - 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트의 제조
250 ml CH3OH 중의 실시예 5에 따라 제조된 의 13.5 g 용액을 빙냉 CH3OH 배스에서 냉각시키고, 0.8 g의 NaBHCO3를 부분적으로 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 고상으로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수상부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 NaCl 포화 수용액으로 세척, MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 9.5 g (70 %)의 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트를 발포체의 형태로 수득하였다.
실시예 7 - 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
300 mlCH6OH 및 150 ml H2O 중의 실시예 6에 따라 제조된 9.5 g 메틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트의 용액에 10 g의 NaOH를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 냉각시켰다. 진공 중에서 CH3OH를 제거하였다. 농축액을 H2O 및 CHCl3로 희석하고 pH를 약 5.5 내지 6.0으로 조절하였다. 상을 분리하고 수상을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 스트리핑함으로써 9.0 g의 조생성물을 수득하였다.
상기 조생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 CHCl3, CHCl3중의 10 % CH3OH 및 CHCl3중의 25 % CH3OH 구배에서 용출시키는 대비실 그레이드 (Davisil Grade) 633 SiO2상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 부분을 농축시킴으로써 5.2 g의 백색 결정을 수득하였다. 생성물을 EtOAc로 처리함으로써 분석 시료가 제조되었다.
융점 : 199-203 ℃.
C32H39NO4의 계산치: C,76.2; H,7.84; N,2.79. 실측치: C,76.24; H,7.76: N,2.75.
실시예 8 - 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트
기계적 교반기가 장착된 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 있는 500 ml 톨루엔 증의 실시예 4에 따라 제조된 6.4 g(0.017 몰) 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세테이트의 용액에 5.1 g (0.017 몰)의 4-(α,α-비스(4-메틸페닐)-피페리딘메탄올을 가한 후, 고상 탄산 칼륨 11.8 g(0.086 몰)을 가하였다. 용액을 24시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 진공 중에서 톨루엔을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 2N 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수상층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 중에서 에틸 아세테이트를 제거함으로써 6.8 g (73 %)의 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트를 점액성의 어두운 색 오일로 수득하였다.
실시예 9 - 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트
기계적 교반기가 장착된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 있는 150 ml 메탄올 중의 실시예 8에 따라 제조된 6.8 g (0.013 몰)의 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트의 -10 ℃ 용액에 0.86 g (0.023 몰) 수소화붕소 나트륨을 서서히 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 메탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수상층을 에텔 아세테이트로 추출하고, 합한 유기충율 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 에틸 아세테이트를 제거함으로 써 6.9 g의 어두운 색 발포체가 제공되었다. 생성되는 물질을 컬럼 크로마토그래피(대비실 그레이드 633 실리카 겔, 염화 메틸렌에 축적될, 클로로포름에 시용된 물질, 염화 메틸렌에 대해 2 % 메탄올에서 염화 메틸렌에 대해 5 % 메탄올의 구배로 용출시킴)함으로써 5.3 g (77 %)의 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트를 수득하였다.
실시예 10 - 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산
기계적 교반기가 장착된 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 있는 350 ml 메탄올에 실시예 9에 따라 제조된 5.3 g (9.8 mmol) 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트, 5.1 g (0.13 몰)의 고상 수산화 나트륨 및 100 ml의 물을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 중에서 메탄올을 제거하고, 용액이 더 이상 염기성이 아닐 때까지(pH = 7) 6 N 염산을 적가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 백색 결정의 고상물을 용액으로부터 침전시켰다. 고상물을 에테르로 세척함으로써 1.8 g (34 %) 메틸 4-[4-[4-(비스(4-메틸페닐)히드록시메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산을 이수화물로 수득하였다. 융점 : 208-215 ℃.
분석 C34H44O4-2(H2O)의 계산치: C,72.18; H,8.37; N,2.47. 실측치: C,72.02; H,8.36; N,2.41.
실시예 11 - 4-(히드록시-4-요오도부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
3 ml 메탄올 중의 실시예 3에 따라 제조된 50 mg 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산의 용액에 50 mg의 NaBH4을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2 N HCl로 산성화하고, 진공 중에서 메탄올을 제거하였다. 농축물을EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킴으로써 40 mg의 4-(1-히드록시-4-요오도부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산을 수득하였다.
실시예 12 - 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
25 ml 톨루엔 중의 실시예 3에 따라 제조된 800 mg 4-(4-요오도-1-옥소부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산, 800 mg의 4-(α,α-디페닐)피페리딘메탄올 및 2.4 g의 K2CO3의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 처리, 여과 및 농축시킴으로써 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산을 수득하였다.
실시예 13 - 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
25 ml CH3OH 중의 실시예 12에 따라 제조된 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 300 mg의 NaBH4의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 수상 부분을 pH 6이 될 때까지 진한 HCl로 처리한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해, 여과 및 진공 중에서 농축시킴으로써 오일을 수득하였다. 오일을 CH3OH에 용해시키고 고상으로 농축시켰다. EtOAc을 사용하여 고상물을슬러리로 만들고, 여과하고 EtOAc로 헹굼으로써 4-[4-[4-히드록시디페닐메틸-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산을 수득하였다.
예시를 위해 본 발명을 상세히 개시하였지만, 이와 같은 상술은 단지 예시의 목적을 위한 것일 뿐, 하기 청구 범위로 정의되는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 당 분야 숙련가에 의해 변형될 수 있다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식에서,
    R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;
    R4는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;
    A는 그들 고리의 치환체이며, 각각은 상이하거나 동일할 수 있고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 기타의 치환체로 구성되는 군으로부터 선택된다.
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