ES2261871T3 - Procedimiento para preparar compuestos utiles como intermediarios. - Google Patents

Procedimiento para preparar compuestos utiles como intermediarios.

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ES2261871T3 ES03077245T ES03077245T ES2261871T3 ES 2261871 T3 ES2261871 T3 ES 2261871T3 ES 03077245 T ES03077245 T ES 03077245T ES 03077245 T ES03077245 T ES 03077245T ES 2261871 T3 ES2261871 T3 ES 2261871T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un regioisómero substancialmente puro de fórmula: en la que R3¿ es -COOH, -COOR4, -CON(R4)2, -COSR4; R4 es un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; A son los sustituyentes de su anillo, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxilo o alcoxi; dicho procedimiento comprende acilar un compuesto de partida de fórmula: en la que X1 es un halógeno, trialquilo de estaño, borato de dialquilo, triflato o reactivos organometálicos de litio o magnesio derivados de bromo o yodo, con cualesquiera grupos alquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono y siendo lineales o ramificados; R3¿ es -COOH, -COOR4, -CON(R4)2, -COSR4; con un compuesto de fórmula: bajo condiciones eficaces para producir el regioisómero substancialmente puro.

Description

Procedimiento para preparar compuestos útiles como intermediarios.
Campo del invento
El presente invento se refiere a un procedimiento para preparar regioisómeros substancialmente puros útiles como intermediarios en la preparación de derivados de piperidina.
Antecedentes del invento
Terfenadina, 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(\alpha-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidinil]-butanol, es un antihistamínico no sedante. Se ha descrito como un antagonista específico del receptor H_{2}, que está también exento de cualquier efecto anticolinérgico, antiserotoninérgico y antiadrenérgico, tanto in vitro como in vivo. Véase D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552; C.R. Kingsolving, N.L. Mónroe, A.A. Carr, Pharmacologist, 1973, 15, 221; J.K.
Woodward, N.L. Munro, Arzne-im-Forsch, 1982, 32, 1154; K.V. Mann, K.J. Tietze, Clin. Pharm. 1989, 6, 331. Se ha hecho un gran esfuerzo en la investigación de las relaciones estructura-actividad de análogos de terfenadina y esto se refleja en el gran número de patentes de EE.UU. que describen este compuesto y estructuras relacionadas según
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Patente de EE.UU. nº 3.687.956 de Zivkovic
Patente de EE.UU. nº 3.806.526 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.829.433 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.862.173 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.878.217 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.922.276 de Duncan, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.931.297 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.941.795 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.946.022 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.956.296 de Duncan, et al.
Patente de EE.UU. nº 3.965.257 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 4.742.175 de Fawcett, et al.
\vskip1.000000\baselineskip
Terfenadina se ha asociado con arritmias anormales potencialmente fatales en algunos pacientes con enfermedad hepática o que también toman el fármaco antifúngico ketoconazol o el antibiótico eritromicina. En estudios metabólicos animales y humanos, terfenadina ha mostrado experimentar un elevado efecto inicial de paso, lo que da como resultado concentraciones plasmáticas fácilmente medibles del metabolito principal, el ácido 4-[4-[4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito ácido terfenadina carboxilato. El metabolito ácido carboxílico de la terfenadina también posee actividad antihistamínica en modelos animales y puede carecer de los efectos secundarios cardiacos observados con terfenadina.
Los derivados de piperidina referidos al metabolito ácido terfenadina carboxilato se describen en las siguientes patentes de EE.UU.:
\vskip1.000000\baselineskip
Patente de EE.UU. nº 4.254.129 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 4.254.130 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 4.285.957 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. nº 4.285.958 de Carr, et al.
\newpage
En estas patentes, el ácido 4-[4-[4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético y sus compuestos relacionados se preparan por alquilación de un derivado de piperidina sustituido de fórmula:
1
con una fenilcetona sustituida con \omega-haloalquilo de fórmula:
2
en la que los sustituyentes halo, R_{1}, R_{2}, n, z y R_{6} se describen en la columna 6 de la patente de EE.UU. nº 4.254.130.
Además se describe que la fenilcetona sustituida con \omega-haloalquilo en la que Z es hidrógeno se prepara por reacción de un éster alquílico inferior C_{1-6} lineal o ramificado apropiado del ácido \alpha,\alpha-dimetilfenilacético con el compuesto de la siguiente fórmula:
3
bajo las condiciones generales de una acilación de Friedel-Crafts, en la que halo y m se describen en la columna 11 de la patente de EE.UU. nº 4.254.129. La reacción se lleva a cabo en disulfuro de carbono como el disolvente preferido.
El solicitante ha descubierto que la preparación de 4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato de etilo por reacción de cloruro de 4-clorobutirilo, cloruro de aluminio y \alpha,\alpha-dimetilfenilacetato de etilo en disulfuro de carbono, según se describe en el Ejemplo 1 de las patentes de EE.UU. nº 4.254.130 y 4.285.958 proporciona una mezcla inseparable de regioisómeros aromáticos monosustituidos de fórmula:
4
en la que el sustituyente clorobutirilo se une a uno de los tres carbonos aromáticos que se encuentran meta o para respecto al sustituyente dimetilacetato. Estos regioisómeros no son separables por técnicas estándares de cromatografía de capa fina o cromatografía de columna y la espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón de bajo campo no es concluyente en la identificación del producto de esta reacción como una mezcla. Cuando la mezcla de regioisómeros aromáticos monosustituidos de la fórmula precedente reacciona con una piperidina de fórmula:
5
se obtiene una segunda mezcla de regioisómeros aromáticos de fórmula:
6
en la que se obtiene una mezcla de regioisómeros meta y para monosustituidos.
Es conocido en la técnica que un sustituyente monoalquilo en un anillo benceno es orto, orientándose a para en reacciones de sustitución aromática electrófilas, tales como una reacción de Friedel-Crafts. Por tanto, podría esperarse que la reacción de Friedel-Crafts del cloruro de \alpha-clorobutirilo con \alpha,\alpha-dimetilfenilacetato de etilo rindiese, predominantemente, el producto sustituido en para de fórmula:
7
debido al donador de electrones, marca orientadora hacia para del sustituyente dimetilalquilo combinado con el impedimento estérico asociado con la reacción de las posiciones orto. En la práctica, el efecto inductivo electrónico de retirada del éster carboxílico de \alpha,\alpha-dimetilfenilacetato de etilo contrarresta el esperado efecto donador de electrones alquilo, lo que da como resultado un efecto de dirección no significativo para la reacción de sustitución aromática. Para la reacción descrita, da como resultado una mezcla estadística de regioisómeros de meta a para, en la que predominan las dos posiciones meta.
La segunda mezcla de regioisómeros anterior puede convertirse en una tercera mezcla de regioisómeros de fórmula:
8
Aunque la segunda mezcla de regioisómeros y la tercera mezcla de regioisómeros pueden analizarse mediante experimentos de HPLC, no se ha llevado a cabo una separación práctica de regioisómeros substancialmente puros para obtener cantidades de gramos. Cada mezcla (incluida la primera), se espera que contenga 33% del isómero para y 67% del isómero meta. Dado que estos componentes son inseparables, no se ha podido obtener uno cualquiera de los regioisómeros en cada mezcla en forma substancialmente pura.
Compendio del invento
El presente invento se refiere a un procedimiento para preparar un regioisómero substancialmente puro de fórmula:
9
en la que
R_{3'} es -COOH, -COOR_{4}, -CON(R_{4})_{2}, -COSR_{4};
R_{4} es un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
A son los sustituyentes de su anillo, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxilo o alcoxi;
dicho procedimiento comprende acilar un compuesto de partida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
X_{1} es un halógeno, trialquilo de estaño, borato de dialquilo, triflato o reactivos organometálicos de litio o magnesio derivados de bromo o yodo, con cualesquiera grupos alquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono y siendo lineales o ramificados;
R_{3'} es -COOH, -COOR_{4}, -CON(R_{4})_{2}, -COSR_{4};
con un compuesto de fórmula:
11
bajo condiciones eficaces para producir el regioisómero substancialmente puro.
Descripción detallada del invento
En el procedimiento del presente invento el regioisómero substancialmente puro se produce por acilación de un compuesto de partida de fórmula:
12 
\newpage
con un compuesto de fórmula:
13
Esta reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador apropiado durante aproximadamente 1 a 120 horas y a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Los disolventes adecuados para la acilación incluyen: disolventes hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno, xileno o cilohexano; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono; disulfuro de carbono; dimetilformamida; disolventes volátiles, como tetrahidrofurano y dieteliéter; o dioxano.
Puede emplearse un gran número de catalizadores cuando A es hidrógeno. Catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, como cloruro de paladio, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) o bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio(II); o catalizadores de níquel-fosfina. La acilación también puede llevarse a cabo en presencia de cloruro de litio o trifenilfosifina añadidos. Esta última reacción de acilación se conoce en la técnica como reacciones de acoplamiento cruzado de organometálico y son guiadas por los procedimientos generales de D. Milstein, et al., J Org Chem, 1979, 44, 1613; J.W. Labadie, et al., J Org Chem, 1983, 48, 4634; C. Sahlberg, et al., Tetrahedron Letters, 1983, 24, 5137: D. Milstein, et al., J Am Chem Soc, 1978, 100, 3636 y K. Tamao, et al., Tetrahedron, 1982, 38, 3347.
Una vez se produce el regiosiómero substancialmente puro del presente invento por el procedimiento anterior, hay numerosos procedimientos para utilizar ese compuesto para producir los derivados de piperidina del presente invento.

Claims (7)

  1. \global\parskip0.960000\baselineskip
    1. Un procedimiento para preparar un regioisómero substancialmente puro de fórmula:
    14
    en la que
    R_{3'} es -COOH, -COOR_{4}, -CON(R_{4})_{2}, -COSR_{4};
    R_{4} es un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
    A son los sustituyentes de su anillo, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxilo o alcoxi;
    dicho procedimiento comprende acilar un compuesto de partida de fórmula:
    15
    en la que
    X_{1} es un halógeno, trialquilo de estaño, borato de dialquilo, triflato o reactivos organometálicos de litio o magnesio derivados de bromo o yodo, con cualesquiera grupos alquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono y siendo lineales o ramificados;
    R_{3'} es -COOH, -COOR_{4}, -CON(R_{4})_{2}, -COSR_{4};
    con un compuesto de fórmula:
    16
    bajo condiciones eficaces para producir el regioisómero substancialmente puro.
  2. 2. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente y en presencia de un catalizador.
  3. 3. Un procedimiento, como se reivindica en la reivindicación 2, en el que el disolvente se selecciona del grupo que comprende benceno, tolueno, xileno, ciclohexano, ciclobenceno, dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, disulfuro de carbono, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietiléter y dioxano.
  4. 4. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que el catalizador es un catalizador de paladio.
  5. 5. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el catalizador de paladio se selecciona del grupo que comprende cloruro de paladio, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio(II).
  6. 6. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que el catalizador es un catalizador de níquel-fosfina.
  7. 7. Un procedimiento, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que se lleva a cabo en presencia de cloruro de litio o trifenilfosfina.
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