CS218028B1 - Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy - Google Patents
Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS218028B1 CS218028B1 CS671881A CS671881A CS218028B1 CS 218028 B1 CS218028 B1 CS 218028B1 CS 671881 A CS671881 A CS 671881A CS 671881 A CS671881 A CS 671881A CS 218028 B1 CS218028 B1 CS 218028B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- formula
- solution
- dehydropiperidine
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- -1 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- VMYTXBKVYDESSJ-USOAJAOKSA-N 4-dehydroepiandrosterone Chemical compound O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VMYTXBKVYDESSJ-USOAJAOKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N methylphosphine Chemical group PC SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- XXTQHVKTTBLFRI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC(C)=C1 XXTQHVKTTBLFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYSRDSVZHJXCLD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(O)CCNCC1 AYSRDSVZHJXCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N 1-isopropyl-3-methylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C)=C1 XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARIBLVZTLPQJB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1 NARIBLVZTLPQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQRIIWKHNJGQFH-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound [Br-].[Mg+]C1=CC=CC=C1Cl BQRIIWKHNJGQFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových, antihypertenzívně účinných substituovaných 1-(4-amino-6,7-di- methoxychinazolin-2-yl)-3,4-dehydr opiperi- dinů obecného vzorce I
v němž substituent R představuje fenyl nebo fenyl substituovaný v o-,m- nebo· p-poloze chlorem, fluorem, methyl- nebo terc.butyl- skuipinou, jejich adičních solí a způsobu jejich přípravy, který spočívá v kondenzaci 2- -chlor-d-amino-BY-dimethoxychinazolinu s příslušnými deriváty 3,4-dehydropiperidinu.
Description
Vynález se týká substituovaných l-(4-amino-6,7-dímethoxychinazolin-2-yÍ)-3,4-dehydropiperidinů obecného vzorce I
(D ve kterém substituent R je fenyl, 2-, 3- a 4-chlorfenyl-, m- a ρ-tolyl-, 4-fluorfenyl- nebo
4-terc.butylfenylskupina, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové látky, které vykazují při farmakologických testech na DOCA hypertenzních krysách i na normotenzních opicích pozoruhodnou déle trvající hypotenzní účinnost v perorálních dávkách 1 až 5 mg/kg, přičemž jejich toxicita je relativně nízká (LD 50 od 300 do 4000 mg/kg p. o. na myších). Mají tedy předpoklady ipro využití při léčení některých forem hypertenzní choroby u lidí.
Vynález se týká též způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v kondenzaci známého 2-chlor-4-amiftO-6,7-dimeithoxychinazolinu (USA pat. spis č. 3 511836; Chem. Abstr. 71, 91519 /196,9/) s derivátem 3,4-dehydropiperidinu obecného vzorce II (II) v němž substituent R má stejný význam jako ve vzorci I. Reakce se provádí v alkanolu se 4 nebo 5 atomy uhlíku v molekule, s výhodou v isoamylalkoholu, po dobu 4 až 6 h při teplotě varu reakční směsi. Ochlazením vykrystaluje hydrochlorid produktu obecného vzorce I, který se izoluje odsátím. Čistí se krystalizaci z nižšího alkanolu, například methanolu nebo vodného ethanolu, nebo se převede na bázi alkalizací vodné suspenze, například vodným roztokem hydroxidu sodného. Báze obecného vzorce I se Izoluje vytřepáním do vhodného, s vodou nemísitelného rozpouštědla, například chloroformu a odpařením rozpouštědla. Surová báze se může překrystalovat například z ethanolu a neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alkanolu převést na adiční soli, s výhodou hydrochloridy, které obvykle krystalují z vodného ethanolu ve formě hydrátů.
Substituované 3,4-dehydropiperidiny obecného vzorce II jsou převážně látky známé.
Syntéza 4-fenyl-3,4-dehydropiperidinu je popsána v práci C. J. Schmidle a R. C. Mansfield: J. Am. Chem. Soc, 78, 1702 (1956), příprava 3,4-dehydropiperidinů substituovaných v poloze 4 ρ-tolyl-, 4-terc.butylfenyl- a
4-chliorfenylskupinou je popsána v britském· pat. spise č. 881 893 a příprava 4*fluorfenyla 3-chlorfenylderivátů byla publikována v práci P. A. Jansen a spol.: J. Med. Pharm. Chem.-, 281/1959/).
Nový 4-m-tolyl-3,4-dehydroplperidin se může připravit analogicky podle postupu popsaného pro přípravu 4-p-tolyl-3,4-dehydropiperldinu v britském pat. spise číslo 881 893, Reakcí m-tolylmagnesiumbromidu s acetonem v absolutním etheru se připraví 2-m-tolylpropan-2-ol, který se dehydratuje kaiiumhydrogensulfátem při 200 °C. Získaný 2-m-tolylpropen vyčištěný destilací za sníženého tlaku se pak převede na 4-m-tolyl-3,4-dehydroplperidin zahříváním s 37% vodným roztokem formaldehydu a chloridem amonným v methanolu k varu po dobu 20 h, okyselením reakční směsi kyselinou chlorovodíkovou a dalším varem po dobu 4 hodin.
4-m-tolyl-3,!4-dehydropiperidin se izoluje alkalizací reakční směsi vodným roztokem hydroxidu sodného, vytřepéním do vhodného organického rozpouštědla, například benzenu a destilací.
Nový 4-(2-chlorfenylj-3,4-dehydropiperidln se připraví jiným způsobem. Reakcí 2-chlorfenylmagnesiumbromidu s 1-ethoxykarbonyl-4-piperidoinem (K. Šindelář a spol.: Collection Czechoslov. Chem. Commun. 38, 3891, /1973/) se získá l-ethoxykarbonyl-4-(.2-chliorfenylj-4-piperidinol, který se hydrolýzuje varem s roztokem hydroxidu draselného v ethanolu. Získaný 4-(2-chlorfenyl)-4-piperidtnoi se v dalším stupni dehydratuje zahříváním s 85% kyselinou fosforečnou a
4-(2-chlorfenyl)-3,4-dehydrcpiperidin se izoluje alkalizací ochlazené reakční směsi a vytřepáním do etheru.
Podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu a přípravy nových meziproduktů jsou uvedeny v příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by všechny tyto možnosti vyčerpávaly. Příklad 1
1- (4-Amlno-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) -4-fenyl-3,4-dehydropiperidin
Směs 2,4 g 2-chlor-4-amlno-6,7-dimethoxyohinazoiliinu a 1,7 g 4-fenyl-3,4-dehydropiperidinu v 50 ml isoamylalkoholu se zahřívá za míchání k varu 4 h. Po ochlazení se z reakční směsi vyloučí 2,9 g (72,5%) surového hydrochloridu produktu, který krystaluje z vodného ethanolu ve formě hemihydrátu a taje za rozkladu při 240 až 242 °C. Analogickým způsobem se připraví:
1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-y 1) -4- (4-fluorfenyl) -3,4-dehydr opiperidin,
t. t. hydroehloridu hydrátu 2,32 °C za rozkladu (75% ethanol),
1- (4-amiino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) -4- (4-chlorf enyl) -3,4-dehy dropiperidin, t. t. hydrátu hydroehloridu 260 °C za rozkladu (75 % ethanol),
1- (4-amino-6,7 -dimethoxychinazolin-2-yl) -4- (3-chlorf enyl) -3,4-dehydr opiperidin, t. t. hydrátu hydroehloridu 2,25 až 233 °C za rozkladu (75 % ethanol),
1- (4-a,mino-6,7 -dhnethoxy chinazolin-2-yl) -4- (2-chlorf enyl) -3,4-dehydr opiperidin, t. t. hydrátu hydroehloridu 252 až 253 °C za rozkladu (50 % ethanol),
1- (4-amino-6,7 -dimethoxychinazolin-2-yl) -4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidin, hydrát hydroehloridu mění asi při 195 °C krystalovou modifikaci a taje při 215 až 2.20 °C za rozkladu (85 % ethanol),
1- (4-aimino-6i,7-dimethoxychmazolin-2-yl ] -4-p-tolyl-3,4-dehydropiperidin, hydrochlorid krystaluje z methanolu ve formě solvátu s molekulou methanolu a taje při 246 až 248 °C za rozkladu, a
1- (4-aminO'-6,7-dimethoxychinazolin-2-y 1) -4-(4-terc.butylf enyl)-3,4-dehydropiperidin, t. t. hydrátu hydroehloridu 210 až 220 °C za rozkladu (50% ethanol).
Příklad 2
1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-y 1) -4-p-tolyl-3,4-dehydropiperidin
Směs 4,8 g 2-chlor-4-amino-6,7-di'methoxychinazolinu a 3,7 g 4-p-tolyl-3,4-dehydropiperidinu ve 150 ml isoamylalikoholu se zahřívá k varu za míchání 5 h. Po ochlazení vykrystaluje ze směsi jemný krystalický hydrochlorid produktu, který se odsaje, suspenduje v 50 ml chloroformu a suspenze se rozmíchá s roztokem 2 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Oddělený chloroformový roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (5,2 g, 69 %) je surovou bází produktu. Převede se na hydrochlorid rozpuštěním v methanolu a okyselením roztoku uváděním chlorovodíku. Vyloučený hydrochlorid krystaluje z methanolu ve formě solvátu s molekulou methanolu a má t. t. 246 až 248 °C za rozkladu.
P ř í k 1 a d 3 l-ethoxykarbonyl-4- (2-chlorfenyl) -4-piperidinol
K 3,2 g hořčíku v 30 ml absolutního etheru se přidá zrriko jódu a asi pětina roztoku
25,2 g 2-bromehlorbenzenu ve 170 mil absolutního etheru. Po zahájení reakce, projevující se odbarvením a zahrátím směsi se přikape za míchání zbytek roztoku 2-bromchlonbenzenu tak, aby směs mírně refluxovala. Pak se směs zahřívá asi 1 hodinu k varu, až zreaguje všechen hořčík. K oehlaze8 nému roztoku se za míchání a chlazení studenou vodou přikape během 30 minut roztok 18 g l-ethoxylkarbonyl-4-piperidonu v 55 ml absolutního etheru. Směs se pak míchá při teplotě místnosti 30 minut, ochladí se ledem a vodou a za míchání a chlazení ledem se rozloží přikapáním roztoku 21 g chloridu amonného v 80 ml vody. Etherový roztek se oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a ether se odpaří. Získá se 24 g (80,4%) surového produktu, který po překrystalování z 60% ethanolu má t. t. 156 až 158 °C.
P ř í k 1 a d 4
4- (2-Chloríenyl )-4-piperidinol
Směs 24 g l-ethoxykarbonyl-4-(2-chlorfenyl )-4-piperidinoIu, 25 g hydroxidu draselného a 37 ml ethanolu se za míchání zahřívá v lázni vyhřáté na 120 °C 2 h. Po ochlazení se přidá 239 ml vody a 150 ml chloroformu. Po důkladném rozmíchání se chloroformový roztok oddělí a vodná vrstva se vytřepe 150 ml chloroformu. Spojené chloroformové roztoky se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a chloroform se oddestiluje. Odparek představující surový produkt se překrystaluje z benzenu. Získá se lil,6 g (81,8%) produktu s t. t. 165 až 167 °C.
P ř í k 1 a d 5
4-(2-chlorfenyl)-3,4-dehydropiperidin
Směs 5,8 g 4- (2-chlorfenyl )-4-piperidinolu a 30 ml 85% kyseliny fosforečné se zahřívá za míchání 45 minut na 135 °C. Po· ochlazení se směs zředí 100 ml vody a alkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený olejovitý produkt se vytřepe do etheru. Etherový roztok se vysuší bezrodými uhličitanem draselným. Okyselením roztokem chlorovodíku v etheru se získá hydrochlorid. (5,2 g, 82,4%), t. t. 212 až 315 °C (aceton — ether). Z hydroehloridu se uvolní báze alkalizací vodného roztoku hydroxidem sodným, vytřepáním do etheru a Odpařením.
Příklad 6
2- m-tolylpropen
K 11,8 g hořčíku v 50 ml absolutního etheru se přidá zrnko jódu a část roztoku 83 g
3- bromtoluenu ve ICO ml absolutního etheru. Po rozběhnutí reakce, projevující se odbarvením a zahrátím roztoku, se přikape za míchání zbytek roztoku 3-bromtoluenu. Reakční směs se pak míchá a zahřívá k varu až zreaguje prakticky všechen hořčík. Roztok se ochladí a za chlazení vodou se k němu přikape 28,2 g suchého acetonu. Reakční směs se ponechá při teiplotě místnosti 16 hodin a za míchání a chlazení vodou a le218028 dem se rozloží přikapáním 600 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Etherový roztok se oddělí, a vodná vrstva se vytřepe etherem. Spojené etherové roztoky se protřepou s 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a ether se odpaří. Získá se 83 g surového 2-m-tolyl-2-proipanolu, který se přikape k 5 g kaliumhydrogensulfátu vyhřátého v lázni teplé 20Ó °C. Při uvedené teplotě vydestiluje směs reakční vody a produktu. Destilát se zředí etherem, vysuší bezvodým síranem sodným a ether se odpaří. Odparek představuje surový 2-m-tolylpropan, který se čistí destilací za sníženého tlaku. Jímá se frakce v rozmezí 70 aiž 85 °C/1,3 kPa (37,6 g).
P ř í k 1 a d 7
4-ih-tolyl-3,4-dehydropiperidin
30,7 g chloridu amonného se rozpustí ve
107 ml 37% vodného roztoku fodmaidehydu, roztok se vyhřeje za míchání na1 60 °C a při této teplotě se za míchání přikape
37,6 g 2-m-tolylpropenu. Ke směsi se přidá 70 ml methanolu a reakční směs se míchá a zahřívá na 40 °C 20 h. Methanol se oddestlluje za sníženého tlaku a ke zbývajícímu roztoku se přidá 107 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak míchá a zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se zředí vodou, alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a vytřepe benzenem. Benzenový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, benzen se odpaří a zbytek představující surový 4-m-tclyl-3,4-dehydropiíperidin se frakcinuje za sníženého tlaku. Jímá se frakce vroucí při 100 až 110 °C/90 až 133 Pa.
Claims (3)
1. Substituované l-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-y 1) -3,4-dehy dropiperidiny obecného vzorce I <· {|, ' · ve kterém substituent R je fenyl-, 2-, 3- a 4-chlorfenyl-, m- a p-tolýl-, 4-fluorfenyl- nebo 4-terc.butylfenylskupina, a jejich adiění soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
2. Způsob přípravy substituovaných 1-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) -3,4-dehydropiperidinů podle vodu 1 obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam vyznačující se tím, že se kondenzuje 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin s derivátem 3,4-dehydropiperidinu obecného vzorce II vynalezu (II) ve kterém substituent R má stejný význam jako ve vzorci I, v alkanolu se 4 až 5 atomy uhlíku v molekule při teplotě varu reakční směsi a hydrochlorid produktu obecného vzorce I, vyloučený ochlazením reakční směsi, se buď čistí krystalizací z bezvodého nebo vodného alkanolu, s výhodou ethanolu nebo se převádí alkalizací vodné suspenze na bázi, která se, je-li to žádoucí, neutralizuje farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reakce 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychlnazolinu s derivátem piperidinu Obecného vzorce II provádí v isoamylalkoholu při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 až 5 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS671881A CS218028B1 (cs) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS671881A CS218028B1 (cs) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218028B1 true CS218028B1 (cs) | 1983-02-25 |
Family
ID=5414865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS671881A CS218028B1 (cs) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS218028B1 (cs) |
-
1981
- 1981-09-11 CS CS671881A patent/CS218028B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2525126B2 (ja) | キナゾリノン抗狭心症剤 | |
| HU218945B (hu) | Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| HU187111B (en) | Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| SU865125A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| AU639043B2 (en) | Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4166117A (en) | 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
| EP0150505B1 (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| JPS6036436B2 (ja) | １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
| NO161620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. | |
| CS218028B1 (cs) | Substituované 1- (4-amino-6,7-diinetlioxychinazolin-2-yl)-3,4- -dehydropiperidiny a způsob jejich přípravy | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
| HU198676B (en) | Process for production of derivatives of hydrocinnamic acid and medical compositions containing them as active substance | |
| US4902799A (en) | Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols | |
| US4983603A (en) | Tricyclic cholinergic receptor agonists |