NO161620B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161620B NO161620B NO852514A NO852514A NO161620B NO 161620 B NO161620 B NO 161620B NO 852514 A NO852514 A NO 852514A NO 852514 A NO852514 A NO 852514A NO 161620 B NO161620 B NO 161620B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimido
- group
- pyrimidine
- methylthio
- piperazino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RUNCHCBMWVYEMR-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCNCC1 RUNCHCBMWVYEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXGAXLSQKBGPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-piperidin-1-yl-8-propylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SCCC)=NC=NC2=C1N1CCCCC1 JQXGAXLSQKBGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBFRBSHRCMSQSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-ethylsulfanyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SCC)=NC=NC2=C1N1CCCCC1 NBFRBSHRCMSQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXMZOTSOUXNDGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCCC1 GXMZOTSOUXNDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHNRXQVNWILAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCC1 RTHNRXQVNWILAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGIZZGRWVDJGSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCC)CCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC QGIZZGRWVDJGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSHYQFYUDPLNKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CC)CC)=NC(Cl)=NC2=C1SC KSHYQFYUDPLNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKHCOGSXYBXQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)C FHKHCOGSXYBXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMGGWPHUPKIHHV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-hexyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NCCCCCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC WMGGWPHUPKIHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNHDAYOWBWCAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)C1=CC=CC=C1 TWNHDAYOWBWCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNEFOBSKRAJAQV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NC)=NC(Cl)=NC2=C1SC KNEFOBSKRAJAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKFJIARGQPYOAI-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-2-chloro-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCCCC1 OKFJIARGQPYOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- OAGMESWCLYALLF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-2-chloro-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCCC)CCCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC OAGMESWCLYALLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITUBZJKXHUCGFC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 ITUBZJKXHUCGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPCAKTKQXCXWEN-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(NCCCCCC)=NC=1N1CCNCC1 WPCAKTKQXCXWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAWKNUDUKRUYMB-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 MAWKNUDUKRUYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYGKHWHJTWRQZ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCCC1 OXYGKHWHJTWRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPRPCBCBQMLEB-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n,n-diethylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CC)CC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl UOPRPCBCBQMLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEJNNTWQSFQRK-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n,n-dimethylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(C)C)=NC(Cl)=NC2=C1Cl MLEJNNTWQSFQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRWFCLEOKNVKV-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n,n-dipropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCC)CCC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl ZJRWFCLEOKNVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKFYYIDFUJDPZ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-cyclohexyl-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=C(Cl)N=CN=C2C=1N(C)C1CCCCC1 LTKFYYIDFUJDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTGFSCXHBXQFO-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-ethyl-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(C)CC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl HQTGFSCXHBXQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYOYPNVKBVMDBC-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-hexylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NCCCCCC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl IYOYPNVKBVMDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJLQZYQTVUQAY-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-methyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=C(Cl)N=CN=C2C=1N(C)C1=CC=CC=C1 RNJLQZYQTVUQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAZNQNSWICNQR-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl HQAZNQNSWICNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQXDXJEMAQXOS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-cyclohexyl-N-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-1H-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1(N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SC)N(C1CCCCC1)C)N1CCNCC1 XPQXDXJEMAQXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXQCKSAVKOYTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclohexyl-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)C1CCCCC1 WQXQCKSAVKOYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZKYPCUCVXUFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(C)CC)=NC(Cl)=NC2=C1SC VZZKYPCUCVXUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYARODWJAHBWJP-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-yl-8-propylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SCCC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 JYARODWJAHBWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAIPYGYPMSILD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)-ethylamino]propan-1-ol Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCCO)CC)=NC(Cl)=NC2=C1SC OAAIPYGYPMSILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZRZJCHXNIGID-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CCCO)CC)=NC=1N1CCNCC1 SEZRZJCHXNIGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDCYQGNYMKQTP-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCS(=O)CC2)N=C1N1CCNCC1 SVDCYQGNYMKQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTHCMCUMKFOGU-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical group N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCOCC2)N=C1N1CCNCC1 MJTHCMCUMKFOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJJZVWQCAOQBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCSCC2)N=C1N1CCNCC1 WLJJZVWQCAOQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAICFEYAYVJWMR-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-2,8-dichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCCC1 KAICFEYAYVJWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBSOKXEPIQQTL-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCCCCC2)N=C1N1CCNCC1 VHBSOKXEPIQQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXRFCFRBXSTR-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SCC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 CCPXRFCFRBXSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUHKLKJWZEHTC-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 PKUHKLKJWZEHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIXOXXCBKMBGS-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-n,n-dipropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CCC)CCC)=NC=1N1CCNCC1 ORIXOXXCBKMBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- TZFWILUORNOSQL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-2,8-dichloropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCCC)CCCC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl TZFWILUORNOSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLPSVBBTYVWIIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CCCC)CCCC)=NC=1N1CCNCC1 GLPSVBBTYVWIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOLJUOFUSTJPZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CC)CC)=NC=1N1CCNCC1 UIOLJUOFUSTJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPDMHLDVRZLOW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,8-dichloro-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=C(Cl)N=CN=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 IEPDMHLDVRZLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHXNFUKSUYSRQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)CC=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 LSHXNFUKSUYSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEZDMZYHODUQJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)C2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 IKEZDMZYHODUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNPKVUPZKUFKC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(C)CC)=NC=1N1CCNCC1 LRNPKVUPZKUFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDYQZYBENEFRM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(NC)=NC=1N1CCNCC1 FIDYQZYBENEFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWJAZLJKCJNCB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-8-methylsulfanyl-n-phenyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 SIWJAZLJKCJNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K zinc barium(2+) hydroxide sulfate Chemical compound [OH-].[Zn+2].[Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I EP-A-0.023.559 er det allerede beskrevet trippel-substituerte 2-piperazino-pyrimido[5,4-dJpyrimidiner med verdifulle farmakologiske egenskaper, og som spesielt har en antitrombotisk virkning, en PDE-hemmende virkning og en hemmende virkning på aggregasjonen av kreftceller som er dispergert i blodbanen.
Det har nå overraskende vist seg at de nye 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido[5,4-dJpyrimidiner med den generelle formel
som alltid adskiller seg fra forbindelsene i EP-A-0.023.559 gjennom substituenten i 4-stillingen, oppviser overlegne farmakologiske egenskaper, spesielt på grunn av deres selektive tumor-PDE-hemmende virkning, deres metastasehemmende virkning og hemmende virkning på tumorvekst.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser med den ovenfor angitte formel I, og syreaddisjonssalter derav, spesielt syreaddisjonssalter med fysiologiske akseptable, uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenfor angitte formel I betyr:
R^ en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R2 et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som eventuelt fra og med C-2-stillingen er substituert med en hydroksygruppe, en cykloheksylgruppe, en allyl-, fenyl-
eller benzyl-gruppe,
R3 en allylgruppe eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som eventuelt fra og med C-2-stillingen er substituert med en hydroksygruppe, eller R2 og R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en rettkjedet alkyleniminogruppe med 4-7 karbonatomer.
En foretrukken forbindelse med den ovenfor angitte formel I er 8-metyltio-2-piperazino-4-pyrrolidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye forbindelsene med den ovenfor angitte formel I ved omsetning av et pyrimido-[5,4-d]pyrimidin med den generelle formel
hvor
tii R^ er som innledningsvis angitt og
X er en nukleofug utgående gruppe så som et halogenatom, f. eks. et klor- eller brom-atom, en substituert hydroksygruppe, f. eks. en fenoksygruppe, eller en sulfonylgruppe, f. eks. en metylsulfonylgruppe, med et piperazin med den generelle formel
hvor
R4 utgjør et hydrogenatom eller en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en trimetylsilylgruppe, en karbonsyreester-gruppe, f. eks. en karbetoksygruppe, eller en alkanoylgruppe,
f. eks. en formyl- eller acetyl-gruppe, og en eventuelt nød-vendig påfølgende avspaltning- av en anvendt beskyttelsesrest.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert oppløsnings-middel som aceton, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en uorganisk base, så som natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær organisk base, så som trietyl-amin eller pyridin, hvorunder sistnevnte samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området mellom 0 og 120°c, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C.
Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsnings-middel eller i et overskudd av en av de anvendte forbindelser med formel III.
Den eventuelle påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest kan hensiktsmessig foretas hydrolytisk i nærvær av en syre eller base i et vandig oppløsningsmiddel som vann/metanol eller vann/etanol, fortrinnsvis ved reaksjons-blandingens kokepunkt.
Den således oppnådde forbindelse med formel I kan deretter overføres i syreaddisjonssalter, spesielt i syreaddisjonssalter som er fysiologisk akseptable, uorganiske eller organiske syrer. Aktuelle syrer er for eksempel saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfon-syre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre eller salicylsyre.
Forbindelser med den generelle formel II, som benyttes
som utgangsmateriale, oppnås f. eks. ved trinnvis erstatning av kloratomene i 2,4,8-triklor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
idet først kloratomet i 4-stillingen og deretter i 8-stillingen byttes ut etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, verdifulle farmakologiske egenskaper, idet de ved siden av en antitrombotisk virkning spesielt har en metastasehemmende og tumorvekst-hemmende virkning på grunn av- ein selektive tumor-PDE-hemmende virkning.
Som eksempel ble følgende forbindelser
A 8-metyltio-2-piperazino-4-pyrrolidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
B 4-dietylamino-8-metyltio-2-piperazino-pyrijnido[.5, 4-d] -
pyrimidin,
C 4-n-heksylamino-8-metyltio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin og
D 4-heksametylenimino-8-metyltio-2-piperazino-pyr.imido-[5,4-d]pyrimidin
sammenlignet med
E = 8-metyltio-4-morfolino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (Se Eksempel 4 i EP-A-O.023.559),
F = 8-metyltio-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (Se Eksempel 7 i EP-A-0.023.559),
G = 8-metyltio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Se Eksempel 8 i EP-A-0.023.559),
H = 4-morfolino-2-pierazino-8-propyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (Se Eksempel 9 i EP-A-0.023.559),
og
I = 2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (Se Eksempel 28 i DE-A-I.116.676)
undersøkt med henblikk på deres hemmende virkning på tumor-celler etter følgende metode:
a) Enzymfremstilling
Fosfodiesterasen ble utvunnet av B1g-melanom-vev fra mus
ved å sentrifugere vev-homogenatet ved 5.000 x g (15 min. 4°C). Homogeniseringen av vevet skjedde gjennom gjentatt frysing/opptining og homogenisering etter Potter-Elvehjern, resp. ved ultralydbehandling. Det overstående PDE-holdige homogenat ble dypfryst i porsjoner ved -25°C.
Fremstillingen av fosfodiesterase av humantrombocytter skjedde på analog måte. b) Bestemmelse av PDE- hemmingen ( PDE- assay) ;
Bestemmelsen av testforbindelsenes PDE-hemming foregikk
med 1 ^umol/liter <3>H-cAMP som substrat. PDE-hemmingen bl« fastslått ved å måle nedbrytningen av det anvendte substrat 3 H-cAMP til <3>H-AMP, sammenlignet med kontroller uten testforbindelse. Det dannede <3>H-AMP ble skilt fra det gjenværende H-cAMP ved en sinksulfat-barium-hydroksyd-felling.
Beregningen av ED^q, som er den konsentrasjon som hemmer
PDE-aktiviteten med 50 %, skjedde ved hjelp av en lineær regresjonsanalyse.
De nye forbindelsene tolereres dessuten godt. Ved applikasjon av forbindelse A til mus i doser på 20 mg/kg i.v. eller 100 mg/kg p.o. døde således ingen av de 10 dyrene i.hver gruppe.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner forbindelsene I og deres syreaddisjonssalter med fysiologisk akseptable, uorganiske eller organiske syrer, seg til profylaktisk behandling av trombo-emboliske sykdommer, som coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkalte transient ischaemic attacks, amaurosis fugax, til profylaktisk behandling av arteriosclerose, til metastaseprofylakse og til hemming av tumorvekst.
Eksempel A
2, 8- diklor- 4- py rrolidino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
4,7 g (0,02 mol) 2,4,8-triklor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ble løst opp i 200 ml kloroform, avkjølt til 5°C og tilsatt 3,4 g (0,04 mol) natriumhydrogenkarbonat i 40 ml vann. Deretter ble det dråpevis tilsatt 1,65 ml (0,02 mol) pyrrolidin i 20 ml kloroform, hvorpå oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved 5°C og 30 minutter ved romtemperatur. Den organiske fase ble deretter fraskilt, vasket med 100 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper.
Utbytte: 4,7 g (87 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 144-146°C (etanol).
På analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 2,8-diklor-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 114-117°C (etanol)
2,8-diklor-4-heksametylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 121-123°C (metanol)
2,8-diklor-4-dimetylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 161-163°C (etylacetat)
2,8-diklor-4-dietylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 113-114°C (etanol)
2,8-diklor-4-di-n-propylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 51-52°C
2,8-diklor-4-di-n-butylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 47-49°C
2,8-diklor-4-(N-cykloheksyl-metylamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 143-145°C
4-(N-benzyl-metylamino)-2,8-diklor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 136-138°C
2,8-diklor-4-(N-metyl-fenylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 208-209°C
2,8-diklor-4-(N-etyl-3'-hydroksy-n-propylamino)-pyrimido
t 5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 70-72°C
2,8-diklor-4-metylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 196-197°C (etylacetat/metanol) . ,
2,8-diklor-4-n-heksylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 78-80°C (petroleter)
2,8-diklor-4-heptametylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 129-131°C
2,8-diklor-4-(N-metyl-etylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 108-110°C
4-diallylamino-2,8-diklor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 127-129°C
Eksempel B
2- klor- 8- metyltio- 4- pyrrolidino- py rimido[ 5, 4- d] pyrimidin
4,7 g (0,02 mol) 2,8-diklor-4-pyrrolidino-pyrimido-
[5,4-d]pyrimidin ble løst opp i 200 ml dioksan/metanol (1:1)
og tilsatt en oppløsning av 0,46 g (0,02 mol) natrium og
2,2 ml (0,04 mol) metylmerkaptan i 50 ml metanol ved 5°C.
Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 5°C og deretter i
3 0 minutter ved romtemperatur. Den oppnådde suspensjon ble helt over i 500 ml vann. Det utfelte bunnfall ble frafiltrert,
vasket med vann og tørket.
Utbytte: 9 6,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 288-291°C (eddikester)
Eksempel C
2- klor- 8- metyltio- 4- piperidino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
4,26 g (15 mmol) 2,8-diklor-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-
pyrimidin ble løst opp i 150 ml aceton og avkjølt til 0°C.
Ved denne temperatur ble en oppløsning av 0,35 g (15 mmol) natrium i 25 ml metanol med 0,85 ml (15 mmol) metylmerkaptan dråpevis tilsatt. Deretter ble blandingen omrørt under avkjøling i 30 minutter. Etter inndampning av den oppnådde oppløsning, ble residuet tatt opp i 300 ml metylenklorid. Denne ble vasket 2 x 100 ml vann, og den organiske fase tørket over natriumsulfat og inndampet.
Utbytte: 3,9 g (88 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 135-136°C (etanol).
På analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 2-klor-8-etyltio-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 110-111°C (etanol)
2-klor-4-piperidino-8-n-propyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 107-109°C (etanol)
2-klor-4-heksametylenimino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 173-175°C (dioksan)
2-klor-4-dimetylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 166-168°C (etylacetat)
2-klor-4-dietylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 90-91°C (metanol)
2-klor-4-di-n-propylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 92-94°C
2-klor-4-di-n-butylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 42-44°C
2-klor-4-(N-cykloheksyl-metylamino)-8-metyltio-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 135-137°C (etanol)
4-(N-benzyl-metylamino)-2-klor-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 93°C (sintring)
2-klor-4-(N-metyl-fenylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 183-184°C (metanol)
2-klor-4-(N-etyl-3'-hydroksy-n-propylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
sintret fra 66°C
2-klor-4-metylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 233-234°C (dioksan/vann 1:1)
2-klor-4-heksylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 80-82°C (metanol)
2-klor-4-heptametylenimino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 124-125°c (metanol)
2-klor-4-(N-metyl-etylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 107-109°C
2-klor-4-diallylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 83-84°C (metanol)
Eksempel 1
8- metyltio- 2- piperazino- 4- pyrrolidino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
2,8 g (0,01 mol) 2-klor-8-metyltio-4-pyrrolidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ble løst opp i 300 ml dimetylsulfoksyd i varm tilstand og tilsatt en oppløsning av 4,3 g (0,05 mol) piperazin. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble opp-løsningen helt over i 1,5 liter vann. Det utfelte bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 3 g (90 % av det teoretiske).
Videre opprensning ble foretatt ved oppløsning i 500 ml 0,1N saltsyre og gjentatt utfelling med kons. ammoniakk. Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 2
8- metyltio- 4- piperidino- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
2,0 g (6,8 mmol) 2-klor-8-metyltio-4-piperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin ble løst opp i 70 ml dimetylsulfoksyd i varm tilstand og omrørt i 1 time ved romtemperatur med en
oppløsning av 6 g piperazin i 70 ml dimetylsulfoksyd. Opp-løsningen ble deretter helt over i 1 liter vann og det utfelte bunnfall frafiltrert og ettervasket med vann. Residuet ble tatt opp i 50 ml metylenklorid og ristet med 50 ml 0,05N natronlut. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper.
Utbytte: 1,1 g (47 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 159-160°C.
Eksempel 3
8- etyltio- 4- piperidino- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-8-etyltio-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 57 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 130-131°C.
Eksempel 4
4- piperidino- 2- piperazino- 8- n- propyltio- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-piperidino-8-n-propyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 144-146°C.
Eksempel 5
4- heksametylenimino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-heksametylenimino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 54 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 124-126°C (metanol).
Eksempel 6
4- dimetylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- dJpyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-dimetylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 91 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 166-168°C (etylacetat).
Eksempel 7
4- dietylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-dietylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 136°C (metanol; sintret fra 110°C).
Eksempel 8
4- di- n- propylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-di-n-propylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 95 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 78-80°C
Eksempel 9
4- di- n- butylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-di-n-butylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 42 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 64-70°C
Eksempel 10
4-( N- cykloheksyl- metylamino)- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido-[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-cykloheksyl-metylamino)-8-metyltio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd. Utbytte: 64 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 153-154°C (etylacetat).
Eksempel 11
4-( N- benzyl- metylamino)- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido-[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-benzyl-metylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 129-131°C.
Eksempel 12
4-( N- metyl- fenylamino)- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido-[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-(N-metyl-fenylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 68 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 126-128°C.
Eksempel 13
4-( N- etyl- 3'- hydroksy- n- propylamino)- 8- metyltio- 2- piperazino-pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-etyl-3'-hydroksypropylamino)-8-metyltio-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 55 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 123-125°C.
Eksempel 14
4- metylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d] pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-metylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 70 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 193-194°C (vann).
Eksempel 15
4- n- heksylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-n-heksylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 95 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 142-144°C.
Eksempel 16
4- heptametylenimino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-heptametylenimino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 82 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 146-148°C.
Eksempel 17
4-( N- metyl- etylamino)- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d]-pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-metyl-etylamino)-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]-
pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 60 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 207-209°C.
Eksempel 18
4- diallylamino- 8- metyltio- 2- piperazino- pyrimido[ 5, 4- d] - pyrimidin
Fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 2 fra 2-klor-4-diallylamino-8-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 66 % av det teoretiske,
smeltepunkt for hydrokloridet: 178-180°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimidof5,4-d]pyrimidin-derivater med den generelle formel
hvor
Ri er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som eventuelt fra og med C-2-stillingen er substituert med en hydroksygruppe, en cykloheksylgruppe, en allyl-, fenyl- eller benzyl-gruppe,
R3 er en allylgruppe eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som eventuelt fra og med C-2-stillingen er substituert med en hydroksygruppe, eller
R2 og R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en rettkjedet alkyleniminogruppe med 4-7 karbonatomer,
og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at et pyrimido[5,4-d] pyrimidin med den generelle formel
hvor
Ri til R3 er som angitt i krav 1
og
X utgjør en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et piperazin med den generelle formel
hvor
R4 er et hydrogenatom eller en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, hvorpå en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe spaltes av og den oppnådde forbindelsen med formel I eventuelt deretter overføres i dens syreaddisjonssalt, spesielt et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-metyltio-2-piperazino-4-pyrrolidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert
ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843423092 DE3423092A1 (de) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852514L NO852514L (no) | 1985-12-23 |
| NO161620B true NO161620B (no) | 1989-05-29 |
| NO161620C NO161620C (no) | 1989-09-06 |
Family
ID=6238919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852514A NO161620C (no) | 1984-06-22 | 1985-06-21 | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d)pyrimidin-derivater. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714698A (no) |
| EP (1) | EP0167817B1 (no) |
| JP (1) | JPH0694465B2 (no) |
| KR (1) | KR920007435B1 (no) |
| AT (1) | ATE46511T1 (no) |
| AU (1) | AU579869B2 (no) |
| CA (1) | CA1241325A (no) |
| DE (2) | DE3423092A1 (no) |
| DK (1) | DK282285A (no) |
| ES (1) | ES8604590A1 (no) |
| FI (1) | FI80455C (no) |
| GR (1) | GR851467B (no) |
| IE (1) | IE58432B1 (no) |
| IL (1) | IL75596A0 (no) |
| NO (1) | NO161620C (no) |
| NZ (1) | NZ212515A (no) |
| PH (1) | PH21319A (no) |
| PT (1) | PT80670B (no) |
| ZA (1) | ZA854683B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075594B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-01-25 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
| GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
| DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| US7618975B2 (en) | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| JP2009537590A (ja) * | 2006-05-24 | 2009-10-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 四員複素環で置換された置換プテリジン |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1116676B (de) * | 1955-03-14 | 1961-11-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen |
| US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
| US3322755A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines |
| GB1190419A (en) * | 1966-08-16 | 1970-05-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Substituted Pyrimido-Pyrimidines and a process for the preparation thereof |
| DE3069211D1 (en) * | 1979-07-03 | 1984-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidines, their preparation and medicaments containing them |
| DE2926804A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido- eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-06-22 DE DE19843423092 patent/DE3423092A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-04 EP EP85106900A patent/EP0167817B1/de not_active Expired
- 1985-06-04 AT AT85106900T patent/ATE46511T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 DE DE8585106900T patent/DE3573119D1/de not_active Expired
- 1985-06-17 GR GR851467A patent/GR851467B/el unknown
- 1985-06-17 US US06/745,095 patent/US4714698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-20 PT PT80670A patent/PT80670B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FI FI852445A patent/FI80455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 AU AU43968/85A patent/AU579869B2/en not_active Ceased
- 1985-06-21 IL IL75596A patent/IL75596A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 ES ES544417A patent/ES8604590A1/es not_active Expired
- 1985-06-21 NO NO852514A patent/NO161620C/no unknown
- 1985-06-21 ZA ZA854683A patent/ZA854683B/xx unknown
- 1985-06-21 PH PH32439A patent/PH21319A/en unknown
- 1985-06-21 CA CA000484743A patent/CA1241325A/en not_active Expired
- 1985-06-21 IE IE154585A patent/IE58432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 KR KR1019850004411A patent/KR920007435B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 DK DK282285A patent/DK282285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-21 NZ NZ212515A patent/NZ212515A/xx unknown
- 1985-06-21 JP JP60135820A patent/JPH0694465B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3423092A1 (de) | 1986-01-02 |
| FI852445L (fi) | 1985-12-23 |
| ATE46511T1 (de) | 1989-10-15 |
| JPH0694465B2 (ja) | 1994-11-24 |
| EP0167817A1 (de) | 1986-01-15 |
| NO161620C (no) | 1989-09-06 |
| IL75596A0 (en) | 1985-10-31 |
| JPS6115883A (ja) | 1986-01-23 |
| EP0167817B1 (de) | 1989-09-20 |
| DK282285D0 (da) | 1985-06-21 |
| PH21319A (en) | 1987-09-28 |
| IE58432B1 (en) | 1993-09-22 |
| DE3573119D1 (en) | 1989-10-26 |
| IE851545L (en) | 1985-12-22 |
| FI852445A0 (fi) | 1985-06-20 |
| ZA854683B (en) | 1987-02-25 |
| CA1241325A (en) | 1988-08-30 |
| FI80455B (fi) | 1990-02-28 |
| DK282285A (da) | 1985-12-23 |
| NZ212515A (en) | 1988-10-28 |
| NO852514L (no) | 1985-12-23 |
| ES544417A0 (es) | 1986-02-01 |
| AU4396885A (en) | 1986-01-02 |
| PT80670B (de) | 1987-05-08 |
| GR851467B (no) | 1985-11-25 |
| KR860000287A (ko) | 1986-01-27 |
| ES8604590A1 (es) | 1986-02-01 |
| US4714698A (en) | 1987-12-22 |
| FI80455C (fi) | 1990-06-11 |
| AU579869B2 (en) | 1988-12-15 |
| PT80670A (de) | 1985-07-01 |
| KR920007435B1 (ko) | 1992-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| US5430148A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| KR940006628B1 (ko) | 피라졸로피리미디논 안지나 치료제 | |
| AU636816B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| US5346901A (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| KR910005857B1 (ko) | 피리돈 카르복실산과 항균제 | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| NO161620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US4258045A (en) | Inhibitor of dihydrofolate reductase | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| IE56652B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| US4100347A (en) | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| EP0987253A1 (en) | Pyrazolone derivatives | |
| KR920002825B1 (ko) | 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| Southwick et al. | Preparation of 4, 6‐diaminopyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines with variations in substitution at the 1‐and 3‐positions | |
| NO328209B1 (no) | Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter | |
| US3868372A (en) | Organomercapto-substituted polyhydro imidazo{8 1,5-a{9 pyridenes and pyride{8 1,2-c{9 pyrimidines | |
| NO152843B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner |