NO852308L - Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivaterInfo
- Publication number
- NO852308L NO852308L NO852308A NO852308A NO852308L NO 852308 L NO852308 L NO 852308L NO 852308 A NO852308 A NO 852308A NO 852308 A NO852308 A NO 852308A NO 852308 L NO852308 L NO 852308L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- ethyl
- mixture
- indolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 hexahydro-indoloquinolizinium ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 claims 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQHDXNZNSPVVKB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)OCC BQHDXNZNSPVVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical group C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N Vinkamin Natural products CCC12C3CCCN1CCc4c2n(c5ccccc45)C(O)(C3)C(=O)OC MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N buphedrone Chemical compound CCC(NC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLZQSZGORXBED-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylidenepropanedioate Chemical compound COC(=O)C(=C)C(=O)OC KTLZQSZGORXBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye hydroksyamino-eburnan-derivater av generell formel (I),
1 2 hvori R og R hver betegner en C, g alkylgruppe, så vel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og optisk aktive isomerer av disse forbindelser. De nye forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at et heksahydroindolokinolisiniumderivat av generell formel (II), hvori R . 2 er som ovenfor angitt og X betegner en syrerest, omsettes eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, med et metylenmalonsyrediesterderivat av generell formel (III),
hvori R"'' er som ovenfor angitt, det resulterende nye heksa-hydroindolokinolisiniumesterderivat av generell formel
(IVa) og/eller (IVb),
1 2 hvori R , R og X er som ovenfor angitt, underkastes katalytisk hydrogenering, det resulterende nye oktahydroindolo-kinolisinesterderivat av generell formel (Va) og/eller (Vb), 12 hvori R og R er som ovenfor angitt, behandles med et alkali, og det resulterende nye oktahydroindolokinolisinmonoester-derivat av generell formel (VII),
-■12
hvori R og R er som ovenfor angitt, omsettes med et nitroseringsmiddel i et surt medium, og, om ønsket, forbindelser av generell formel (IVa) og (IVb). erholdt som mellomprodukter i syntesen, omdannes til en fri base, forbindelser av generell formel (Va), (Vb), (VII) og (I) omdannes til deres salter og/ eller oppløses, og de etterfølgende reaksjonstrinn utføres eventuelt med de passende optisk aktive isomerer.
12
I forbindelsene av generell formel (I) kan R og R representere f.eks. en metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundært butyl, tertiært butyl, n-pentyl, isopentyl,
. n-heksyl eller isoheksyl-gruppe.
De nye forbindelser av generell formel (I) er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med glimrende farmasøytiske aktiviteter. Når således en forbindelse av generell formel (I) behandles med en fortynnet vandig syre, dannes en blanding av den tilsvarende vinkamin-syreester og apovinkaminsyreester. Disse forbindelser kan separeres fra hverandre ved fraksjonell krystallisering, og om ønsket, omdannes til deres estere. Således kan forbindelsene av generell formel (I) omdannes enten til vinkamin,
en forbindelse med verdifulle farmasøytiske egenskaper, eller i apovinkaminsyreetylester (Cavinton ), en forbindelse som er enda mer effektiv enn vinkamin, eller begge farma-søytisk aktive forbindelser kan fremstilles samtidig fra den egnede forbindelse av generell formel (I) (se ungarsk patent-søknad RI-634) .
Enn videre utviser forbindelsen av generell formel (I) også verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet øker de blodstrømningen i lemmene.
Forbindelsene av generell formel (II) som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvori R 2 er en C^_^alkylgruppe og X betegner en syrerest, kan fremstilles som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 87 , 1580-1589.
Reaktantene av generell formel (III) kan fremstilles som beskrevet i J. Org. Chem. £, 493 (1939) f.eks. ved om-setning av en malonsyreester med paraformaldehyd.
Omsetningen av forbindelsene av generell formel (II)
og (III) utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Som inert organisk løsningsmiddel kan eksempelvis et hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon, en alkohol, acetonitril og lignende. Halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan og kloroform, og C^_g alifatiske alkoholer slik som tertiær butanol, har vist seg å være særlig fordelaktige. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, slik som et alifatisk eller syklisk organisk amin (f.eks. dietyl-amin, trietylamin, piperidin eller pyridin). Katalytiske mengder av et alkalimetallalkoholat, slik som kalium tertiær
butoksyd, kan også anvendes for samme formål. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. Avhengig av temperaturen varierer reaksjonstiden fra noen timer til noen dager.
De relative mengder av forbindelsene av generell formel (IVa) og (IVb) som dannes i dette trinn avhenger av mengden av reaktant av generell formel (III) som anvendes. Når reaktanten av generell formel (III) anvendes i et stort overskudd, dannes også en forbindelse av generell formel (IVc),
1 2
hvori R , R og X er som ovenfor angitt, i mindre mengder ved siden av forbindelsene av generell formel (IVa) og (IVb). I praksis anbefales det imidlertid ikke å anvende reaktanten av generell formel (III) i for stort overskudd.
Mellomproduktene av generell formel (IVa), (IVb) og (IVc) er nye, og utviser også biologisk aktivitet. Forbindelsene av generell formel (IVa), (IVb) og (IVc) kan omdannes til de frie baser på kjent måte, ved behandling av saltene med et alkali. Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av de frie baser. Selv om neste trinn i syntesen også kan ut-føres med de frie baser, foretrekkes det å anvende syre-addisjonssaltene av generell formel (IVa) og/eller (IVb) som utgangsmaterialer ved den katalytiske hydrogenering.
I neste trinn i syntesen underkastes forbindelsene,av generell formel (IVa) og/eller (IVb) katalytisk hydrogenering. Metaller som er i stand til å bevirke hydrogenoverføring, cl i V oom nal 1 arli nm ni a + i na _ niWol . iorn _ VnViVvoT" . VoViol +■ . krom, sink, molybden eller wolfram, og enn videre oksyder og sulfider derav kan anvendes som hydrogeneringskatalysa-torer. Opplagrede katalysatorer kan også anvendes i hydro-generingstrinnet og som bærere kan nevnes eksempelvis karbon (primært aktivert karbon), silikondioksyd, jordalkalimetall-sulfater og jordalkalimetallkarbonater. Hyppigst anvendes palladium på aktivert karbon eller Raney-nikkel som katalysator, men katalysatoren bør alltid velges på basis av arten av den substans som skal hydrogeneres og reaksjonsbetingelsene. Katalytisk hydrogenering utføres i et inert løsningsmiddel hvori utgangsmaterialet er godt løselig, slik som vann,
C1_g alifatiske alkoholer, halogenerte C^_g alifatiske hydrokarboner, etylacetat, dioksan, iseddik eller blandinger derav. Hvis platinaoksyd anvendes som katalysator utføres hydrogeneringen fortrinnsvis i et nøytralt eller svakt surt medium, mens når Raney-nikkel anvendes, foretrekkes det å utføre reaksjonen i et nøytralt medium. Avhengig av arten av utgangsmateriale og andre reaksjonsparametere (tid og trykk), kan temperaturen på reaksjonen variere over et vidt område. Katalytisk hydrogenering utføres fortrinnsvis ved romtemperatur og under atmosfæretrykk inntil opptaket av den beregnede mengde hydrogen har funnet sted.
Når en enkel forbindelse av generell formel (IVa)
eller (IVb) hydrogeneres, erholdes en enkel forbindelse av generell formel (Va) eller (Vb), mens når en blanding av forbindelsene av generell formel (IVa) og (IVb) hydrogeneres, dannes den respektive blanding av forbindelsene av generell formel (Va) og (Vb). Hvis blandingen som underkastes hydrogenering også inneholder en forbindelse av generell formel (IVc) , erholdes også den tilsvarende reduserte forbindelse av generell formel (Vc),
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, i reaksjonsproduktet ved siden av forbindelsen av generell formel (Va) og (Vb).
Mellomproduktene av generell formel (Va), (Vb) og (Vc)
er nye og biologisk aktive. Om ønsket kan disse forbindelser omdannes til deres syreaddisjonssalter under anvendelse av f.eks. de syrer som er angitt senere i forbindelse med fremstilling av saltene av sluttproduktene, eller om ønsket, kan de racemiske forbindelser oppløses på kjent måte. Oppfinnelsen omfatter både syreaddisjonssalter av de optisk aktive isomerer av forbindelsene av generell formel (Va), (Vb) og (Vc) .
Når modervæsken erholdt ved den katalytiske hydrogenering nøytraliseres og underkastes preparativ sjiktkromatografi, kan en forbindelse av generell formel (VI),
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, også isoleres i en rela-tivt liten mengde. Forbindelsen av generell formel (VI) er en strukturisomer av forbindelsen av generell formel (Va),
i forbindelsene av generell formel (Va) er hydrogenet bundet i a-stilling til 12b karbonatomet og er således i cis-stilling i forhold til R 2 substituenten, mens i forbindelsene av generell formel (VI) er hydrogenet bundet i S-stilling til 12b karbonatomet og er således i transstilling til R 2 substituenten. Dette viser også entydig at når en forbindelse av generell formel (IVa) eller (IVb) underkastes katalytisk hydrogenering, finner det sted en stereoselektiv reduksjon, og den respektive cis-forbindelse av generell formel (Va) eller (Vb) erholdes.
I neste trinn i syntesen behandles forbindelsene av generell formel (Va) og/eller (Vb) med et alkali. For dette formål anvendes en uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetall hydroksyd slik som kalium eller natriumhydroksyd. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel eller i en blanding av slike løsningsmidler. Som organisk løsningsmiddel foretrekkes det å anvende en alkohol svarende til gruppen R 0- i utgangsmateriale. Reaksjonen kan utføres ved enhver temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Avhengig av den anvendte temperatur forløper reaksjonen innen 10 minutter og 1\ time.
Enhver av forbindelsene av generell formel (Va), (Vb)
og (Vc) og enhver blanding derav i den samme hemiester av generell formel (VII) ved behandling med et alkali. Når en forbindelse av generell formel (Vb) anvendes som utgangsmateriale, overføres den først til den tilsvarende forbindelse av generell formel (Va) ved virkningen av alkaliet. Reaksjonen kan overvåkes ved tynnsjiktskromatografi, og om ønsket, kan den avbrytes ved et egnet trinn for å separere forbindelsen av generell formel (Va) fra blandingen. Den resulterende forbindelse av generell formel (Va) er identisk med den som erholdes ved hydrogenering av en forbindelse av generell formel (IVa) eller en blanding av forbindelsene av generell formel (IVa) og (IVb).
Forbindelsene av generell formel (VII) er nye og biologisk aktive. Om ønsket kan disse forbindelser omdannes til deres syreaddisjonssalter, eller racemiske forbindelser kan oppløses etter kjente metoder. Oppfinnelsens ramme omfatter også saltene og de optisk aktive isomerer av forbindelsene av generell^formel (VII).
I det siste trinn i syntesen underkastes en forbindelse av generell formel (VII) en nitrosering i surt medium. Denne reaksjonen kan utføres f.eks. med et alkalinitritt, slik som kalium eller natriumnitritt, i iseddik. Alternativt kan forbindelsen av generell formel (VII) nitroseres med et C^-g alkylnitritt, fortrinnsvis tertiær butylnitritt eller amyl-nitritt, i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et halogenert C-^_g alifatisk hydrokarbon (slik som diklormetan), i nærvær av en syre oppløst i noen få dråper av en C^_g alifatisk alkohol, fortrinnsvis i nærvær av etanolisk saltsyre.
Fire-trinns syntesen ifølge oppfinnelsen kan også ut-føres i en enkel serie av operasjoner uten isolering, krystallisering og identifisering av de dannede mellomprodukter .
Reaksjonsblandingen erholdt i et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bearbeides på kjent måte, avhengig av arten av utgangsmateriale, sluttprodukter, løsningsmidler, etc. Hvis produktet separares fra blandingen etter endt reaksjon, kan det isoleres ved filtrering. Hvis produktet forblir i løsning, kan reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne de faste biprodukter som eventuelt dannes, og filtratet kan deretter fordampes i vakuum, eller produktet kan utfelles fra filtratet med et hvilket som helst egnet løsningsmiddel. Basene kan også isoleres i form av deres syreaddisjonssalter slik at en egnet syre eller en løsning derav tilsettes til løsningen inneholdende basen. Oppløste forbindelser kan også isoleres fra deres løsninger ved preparativ tynnsjiktskromatografi.
Bearbeidelse av reaksjonsblandingene erholdt i mellom-produkttrinnene i syntesen gir generelt mellomproduktene i krystallinsk form. Hvis den resulterende substans er et amorft pulver eller en olje, kan den generelt krystalliseres lett i kjente løsningsmidler valgt i henhold til løselig-heten av det angjeldende mellomprodukt.
Om ønsket kan et hvilket som helst av mellomproduktene eller sluttproduktet underkastes ytterligere rensning, slik som omkrystallisasjon, etc.
Forbindelsene av generell formel (I) kan omdannes til deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter ved om-setning med de egnede syrer.
Blant syrer anvendt for saltdannelse kan eksempelvis nevnes følgende: mineralsyrer slik som hydrohalogensyrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre), svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, etc, organiske karboksylsyrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, fumarsyre, salicylsyre, melkesyre, kanelsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, p-aminobenosyre, p-hydroksybenosyre, p-aminosalicylsyre, etc; alkylsulfonsyre slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, etc.; cykloalifatiske sulfonsyrer slik som cycloheksylsulfonsyre, arylsulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre, sulfanilsyre, etc., aminosyrer slik som aspartinsyre, glutaminsyre, etc.
De nye forbindelser av generell formel (I) utviser vaso-dilaterende virkning, og virker primært på sirkulasjonen i lemmene.
De farmakologiske tester ble utført på hunder som var bedøvet med kloraloseuretan. Testsubstansen ble administrert intravenøst som en vandig løsning i en dose på 1 mg/kg kroppsvekt, og arterielt blodtrykk, pulshastighet og arteriell blod-strømning ble målt. Den siste måling ble utført på arteria femoralis og på arteria carotis interna. Resistensen i disse karsystemer ble beregnet fra de erholdte verdier etter formel-en
Resultatene er oppført i tabell 1 og 2. Forkortelsene har følgende betydninger:
MABP = midlere arterielt blodtrykk
PR = pulshastighet
CBF = blodstrømning i carotis interna
CVR = carotis vaskulær resistens
FBF = blodstrømning i arteria femoralis
FVR = femoral vaskulær resistens
TABELL 1
Sirkulasjonsinfluerende virkninger av 1 mg/kg (+)-cis-14-metoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan (3otH,16aEt) , fremstilt ifølge eksempel 9 (gjennomsnitt + standard feil)
Dataene i tabellene viser at forbindelsen, når denne administreres i en intravenøs dose på 1 mg/kg kroppsvekt, fremkaller en temporær og svak nedsettelse i blodtrykk og økning av pulshastighet. Hovedeffekten av forbindelsen ligger i økningen i blodstrømning i de to undersøkte karsystemer. Denne effekt er særlig tydelig på lemkarene (71%), som er en konsekvens av ca. 4 5% dilatering i de angjeldende kar. Samtidig kan en dilatering på 25% observeres på carotis karsystemet, som resulterer i en 20% økning i blodstrømningen.
De nye forbindelser av generell formel (I) og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan omdannes til farmasøytiske komposisjoner ved blanding med ikke-toksiske, inerte, faste eller flytende bærere og/eller hjelpemidler som vanligvis anvendes ved fremstilling av preparater for enteral eller parenteral administrering. Som bærere kan anvendes f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesium-stearat, stearinsyre, talkum, vegetabilsk olje (slik som peanøttolje, olivenolje), etc.
De farmasøytiske preparater kan presenteres i konvensjo-nelle former slik som i form av faste (f.eks. runde eller kantede tabletter, belagte tabletter, kapsler, piller, stikk- piller, etc.) eller væskepreparater (f.eks. olje eller vandige løsninger, suspensjoner, emulsjoner, syruper, myke gelatinkapsler, injiserbare oljeaktige eller vandige løs-ninger eller suspensjoner, etc). Mengden av fast bærer kan variere innen vide grenser, en doseringsenhet kan fortrinnsvis inneholde ca. 25-1.000 mg fast bærer. Om ønsket kan kon-vensjonelle farmasøytiske additiver slik som konserverings-midler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for å justere det osmotike trykk, buffere, smaks-givende stoffer, luktstoffer, etc. også tilsettes til de farmasøytiske preparater. Ved siden av de nye forbindelser av generell formel (I) kan de farmasøytiske preparater også inneholde andre kjente og terapeutisk aktive midler.
De farmasøytiske preparater presenteres fortrinnsvis i form av enhetsdoser, og de fremstilles etter kjente metoder, slik som ved sikting, blanding, granulering og pressing eller oppløsning av de aktive bestanddeler og andre ingredienser. Om nødvendig kan preparatene underkastes andre farmakologisk-teknologiske operasjoner slik som sterilisering, etc
Oppfinnelsen belyses ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
(+)-la-etyl-13-(2',2'-dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12bct-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin og (+)-la-etyl-1 -(2',2',4',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin.
En løsning av 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) metylenmalon-syredietylester i 10 ml diklormetan ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 10,00 g (28,4 mmol) 1-etyl-l,2,3,4,6,7-heksa-hydro-12H-indolo[2,3-a]kinolisin-5-ium-perklorat i 60 ml diklormetan og 3,6 ml (2,60 g, 25,7 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå i to dager ved romtemperatur.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og den orangerød restolje ble triturert tre ganger, hver gang med 30 ml eter, og tre ganger, hver gang med 30 ml petroleumeter.
18 g av en blanding av 1-etyl-l-(2 * 21-dietoksykarbonyletyl) -1 ,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolisin-5-ium perklorat og 1-etyl-l-(2',2■24',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7^heksahydro-laH-indolo[2,3-a]-kinolisin-5-ium perklorat ble erholdt som et oljeaktig materiale. Denne blanding ble anvendt direkte, dvs. uten rensing i neste trinn i syntesen.
IR (KBr): 3260 (indole NH), 1735, 1715 (CO), 1615 og 1520 (C=N) cm<-1>. 18 g av den oljeaktige blanding erholdt som ovenfor beskrevet, ble løst i en blanding av 200 ml etanol og 50 ml diklormetan, og blandingen ble hydrogenert i nærvær av 8 g pre-hydrogenert 10% palladium-på-karbon katalysator. Etter opptak av den nødvendige mengde hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og vasket tre ganger med 3 ml etanol hver gang,
og deretter tre ganger med 30 ml diklormetan hver gang. Filtratet og vaskevannet ble kombinert, fordampet til tørrhet vakuum og residuet ble krystallisert fra 50 ml etanol. Det fraskilte materiale ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket.
9,0 g ( + )-lct-etyl-lB-( 2' ,2* ,4' , 4 '-tetraetoksykarbonyl-butyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolisin perklorat ble erholdt, som tilsvarer et utbytte på 45,3% beregnet for l-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a] kinolisin-5-ium perklorat.
Produktet smelter ved 216-218°C etter krystallisering fra etanol.
Analyse:
beregnet for C33H46N2Og.HC104 (molekylvekt: 699,18):
C: 56,68%, H: 6,63%, N: 4,01%
funnet:
C: 57,00%, H: 6,55%, N: 4,10%
( + )-lct-etyl-lB-(2' ,2' ,4' , 4 '-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin hydroklorid smelter ved 211-212°C (fra etanol).
Massespektrum (m/e, %): 426 (M<+->172; 6) 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3),
237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10),
156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).
(+)-la-etyl-13-(2',2',4',4'-tetrastoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin base kan fremstilles ved oppløsning av enten hydrokloridet eller perkloratet i diklormetan, risting av løsningen med en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning, separering av den organiske fase, tørking av denne over vannfritt magnesiumsulfat, filtrering og fordamping av filtratet i vakuum.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 7,86 (LH, indol NH), 4,30-3,85
(8H, m, 0CH2), 1,45-1,0 (15H, m, CH2~CH3) ppm.
Etanol ble destillert fra den etanoliske modervæske erholdt etter fjerning av (+)-1 -etyl-1 -(2',2<1>,4',4'-tetra-etoksykarbonyl-butyl ) -1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydro-indolo
2,3-a kinolisin perklorat, residuet ble løst i 30 ml diklormetan og løsningen ble ristet med 2 0 ml av en 5% vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet
ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst i 10 ml etanol og løsningen ble surgjort til pH 5 med etanolisk saltsyre. Hydrokloridet ble utfelt fra løsningen med 10 ml eter, det faste materiale ble filtrert fra, vasket med eter og tørket.
4,0 g (+)-la-etyl-13-(2',2'-dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin hydroklorid ble erholdt, som svarer til et utbytte på 30,4% beregnet for 1-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]-kinolisin-5-ium perklorat.
Produktet smelter ved 202-204°C (fra eter).
IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 (CO) cm<-1>.
Massespektrum (m/e, %): 426 (M<+>, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10),
169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1),
124 (3).
(+)-la-etyl-lB-(2',2<1->dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin base fremstilles ved oppløsning av hydroklorid i diklormetan, risting av løs-ningen med en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning, separering
av den organiske fase, tørking av den over vannfritt magnesiumsulfat, .filtrering og fordamping av filtratet til tørrhet.
<1>H-NMR (CDC13,6): 7,82 (1H, indol NH), 7,2-6,85 (4H, m), aromatiske protoner), 3,90 (4H, q, J=7,3 eps, O-CK^),
1,2-0,8 (9H, m, -CH3) ppm.
(+)-la-etyl-13-(2<1>,2<1->dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b -oktahydro-indolot2,3-a]kinolisin base erholdt som ovenfor beskrevet, ble underkastet preparativ sjiktkromatografi på en silika-gel plate av KG-60 PF254+3gg-kvalitet ved anvendelse av en 14:3 blanding av benzen og metanol som løsningsmiddel og aceton som elueringsmiddel. Etter for-dampning av eluatet og krystallisering av residuet fra etanol ble en substans med høyere R^-verdi isolert.
På denne måte ble 0,25 g (+)-la-etyl-13-(2',2'-dietoksykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolisin erholdt, som svarer til et utbytte på 2% beregnet for 1-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo-[2,3-a]kinilisin-5-ium perklorat.
Sm.p.: 127-128°C (fra etanol).
IR (KBr): 3280 (indol NH), 1730, 1705 (CO) cm"<1>.
Massespektrum (m/e, %): 426 (M<+>, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).
Eksempel 2
(•+) -la-etyl-13- (2 ' , 2 1 -dietoksykarbonyletyl) -1, 2 , 3 , 4 , 6 , 7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin og (+)-1 -etyl-1 -(2<1>,2',4',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b - oktahydro-indolot 2,3-a]kinolisin.
En løsning av 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) av metylen-malonsyredietylester i 5 ml diklormetan ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5,00 g (14,2 mmol) 1-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]-kinolisin-5-ium perklorat i 30 ml diklormetan og 0,080 g (0,715 mmol) kalium tertiær butoksyd. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i en dag.
Deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum og det orangerød oljeaktige residuum ble triturert tre ganger med 5 ml petroleumseter hver gang. 9 g av en blanding av 1-etyl-l-(221-dietoksykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolisin-5-ium perklorat og 1-etyl-l-(2',2',4',4'-tetraetoksy-karbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]-kinolisin-5-ium perklorat ble erholdt som et oljeaktig materiale. Denne blanding ble anvendt direkte, dvs. uten rensing i neste trinn i syntesen. IR (KBr): 3260 (indoleNH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C=N) cm<-1>. 9 g av det oljeaktige residuum erholdt som ovenfor beskrevet ble løst i en blanding av 10 ml etanol og 25 ml diklormetan, og løsningen ble hydrogenert i nærvær av 6 g pre-hydrogenert 10%-ig palladium-på-karbon katalysator.
Etter opptak av den krevde mengde hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og vasket tre ganger med 3 ml etanol hver gang,
og deretter tre ganger med 10 ml diklormetan hver gang. Filtratet og vaskevannet ble kombinert, fordampet til tørrhet
i vakuum og residuet ble krystallisert fra 30 ml etanol. Det fraskilte materiale ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket.
8,0 g av en blanding av ( + )-la-etyl-l$-(2 *,2'4',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin perklorat og ( + )-la-etyl-13-(2',21 - dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo [2,3-a]kinolisin perklorat ble erholdt, smeltepunkt: 181-185°C.
Denne saltblanding kan anvendes i neste trinn i syntesen direkte i etanol-diklormetan-løsningen erholdt etter filtrering av katalysatoren.
For å bestemme sammensetningen av perklorat saltblanding-en ble 0,8 g av blandingen løst i 6 ml diklormetan, løsningen ble ristet med 4 ml av en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning, den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at , filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resiuet ble underkastet preparativ sjiktkromato-
grafi (adsorbent: aluminiumoksyd type-T; løsningsmiddel:
3:1 blanding av diklormetan og benzen; elueringsmiddel:
20:1 blanding av diklormetan og metanol).
Materialet med høyere Rf-verdi ble løst i 1,2 ml etanol, og løsningen ble surgjort til pH 5 med etanolisk saltsyre. Hydrokloridet ble utfylt med 1,2 ml eter, filtrert fra,
vasket med eter og tørket.
0,46 g ( + ) -lci-etyl-lB- (2 ' , 2 ■-dietoksykarbonyl-etyl) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktohydro-indolo[2,3-a]kinolisin hydroklorid ble erholdt, som svarer til et utbytte på 70,5%. Smeltepunkt: 202-204°C (fra etanol og eter).
Materialet med lavere Rf-verdi ble omdannet til perkloratet med 70% vandig perklorsyreløsning, og saltet ble krystallisert fra etanol.
0,26 g (+)-la-etyl-16-(2',2',4',4<1->tetraetoksy-karbonyl-butyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolisin perklorat ble erholdt, som svarer til et utbytte på 26%. Smeltepunkt: 216-218°C (fra etanol).
Eksempel 3
( + )-la-etyl-lB-(21,2'-dietoksykarb cnyletyl) -1,2 , 3 , 4 , 6 , 7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a ]kinolisin.
600 ml (1 mmol) (+)-la-etyl-lp-(2',2',4',4'-tetraetoksy-karbonyl-butyl ) -1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo [2,3-a ]-kinolisin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 eller 2, ble løst i-8 ml etanol og en løsning av 120 mg kaliumhydroksyd i 1 ml vann og 1 ml etanol ble tilsatt. Som indikert ved tynnsjiktskromatografi under anvendelse av aluminiumoksyd (type-T) som adsorbent og en 3:1 blanding av diklormetan og benzen som løsningsmiddel, forløp reaksjonen ved romtemperatur i løpet av 20 minutter. I dette system er R^-verdien for (+)-la-etyl-1B-(2<1>,2<1->dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin høyere enn for (+)-la-etyl-lB-(2<1>,2', 4',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinilisin. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert i pH lik 6 med eddiksyre og løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble løst i 3 ml vann, løsningen ble gjort
alkalisk (pH = 9) med en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning og deretter.ekstrahert tre ganger med 5 ml klormetan hver gang. De organiske løsninger ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble løst i 3 ml etanol, etanolisk saltsyre ble tilsatt til løsningen og det dannede hydroklorid ble krystallisert med eter.
0,25 g (+)-la-etyl-13-(2',2'-dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinilisin hydroklorid ble erholdt, som svarer til et utbytte på 53%. Smeltepunkt: 201-204°C (fra eter).
IR (KBr): 3300 (indol NH), 1700 (CO) cm<-1>.
Eksempel 4
( + ) -1 a-etyl-13- (2 ' -karboksy-2 1-etoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b a-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin.
En løsning av 0,067 g (1,2 mmol) kaliumhydroksyd i 0,3 ml vann og 0,9 ml etanol ble tilsatt til en løsning av 0,46 g (1,08 mmol) (+)-1a-etyl-13-(2<1>,2',-dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 eller 2, i 3 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt på et dampbad i 1,5 time. Deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum, det oljeaktige residuum ble løst i 3 ml vann og den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med 2 ml eter hver gang. Den vandige fase ble nøytralisert til pH 6 med eddiksyre. Det utskilte hvite krystallinske materiale ble filtrert fra, vasket med 5 ml vann og tørket.
0,32 g (+)-la-etyl-13-(2'-karboksy-2<1->etoksy-karbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinilisin ble erholdt, som svarer til et utbytte på 74%. Smeltepunkt: 113-115°C (fra vann).
Når dette underkastes tynnsjiktskromatografi på KG-G silika-gel plater under anvendelse av en blanding av 15 ml benzen, 5 ml metanol og 2 dråper konsentrert vandig ammoniakk som løsningsmiddel er R^-verdien for la-etyl-13-(2<1>,2'-dietoksy-karbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo [2,3-a ]-kinolisin høyere enn for (+)-la-etyl-13-(2<1->karboksy-2<1->etoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo [2,3-a]kinilisin.
IR (KBr) : 3360 (indol NH) , 1715 (CO), 1600 (COO ) cm Massespektrum (m/e, %): 354 (M<+->44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), ... 44 (1000).
Eksempel 5
(+)-la-etyl-13-(2<1->karboksy-2<1->etoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinilisin.
En løsning av 0,092 g (1,64 mmol) kaliumhydroksyd i
0,3 ml vann og 0,9 ml etanol ble tilsatt til en løsning av 0,428 g (0,715 mmol) (+)-la-etyl-l3-(2<1>,2<1>,4',4'-tetraetoksy-karbonyl-butyl ) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a] kinolisin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 eller 2, i 3 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt på et dampbad i 0,75 time. Deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum, det oljeaktige residuum ble oppløst i 3 ml vann og den resulterende løsning ble vasket to ganger med 2 ml eter hver gang. Den vandige løsning ble nøytralisert til pH 6 med eddiksyre, det utskilte hvite, krystallinske materiale ble filtrert fra, vasket med 5 ml vann og tørket.
0,24 g (+)-la-etyl-l8-(2'karboksy-2'-etoksykarbonyl-etyl) -1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolisin ble erholdt, som svarer til et utbytte på 74%. Smeltepunkt: 112-114°C.
Eksempel 6
(+)-la-etyl-13-(2'-karboksy-2'-etoksykarbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin.
Filtratet erholdt i eksempel 2 etter fjerning av katalysatoren fra reaksjoneblandingen, som er en etanoldiklor-metanløsning av (+)-la-etyl-13-(2',2'-dietoksykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolisin perklorat og (+)-la-etyl-13-(2',2',4',4'-tetraetoksykarbonyl-butyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktohydro-indolo-[2,3-a]kinolisin perklorat og inneholder de to salter i et vektforhold på 3:1, ble anvendt som utgangsmateriale.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og den oljeaktige saltblanding erholdt som residuum ble løst i 50 ml diklormetan. 30 ml av en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning ble tilsatt, blandingen ble ristet, den organiske fase ble fra skilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. 1,54 g av det oljeaktige residuum, som er en blanding av 2,34 mmol av dietoksybasen og 0,90 mmol av tetraetoksybasen, ble løst i 16 ml etanol, og en løsning av 0,24 g (4,28 mmol) kaliumhydroksyd i 2 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt i 1-1,5 time på et dampbad. Deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum, residuet ble løst i 10 ml vann og denne alkaliske løsning ble ekstrahert tre ganger med 10 ml eter hver gang. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet. 0,4 g av et oljeaktig materiale ble erholdt som et residuum, som bestod hovedsakelig av utgangsmaterial-blandingen. pH på den vandige fase ble justert til 6 med eddiksyre, og den fraskilte organiske substans ble ekstrahert fire ganger med 15 ml diklormetan hver gang. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble triturert med 10 ml eter, det fraskilte materiale ble filtrert fra, vasket med 5 ml eter og tørket.
0,76 g (+)-la-etyl-13- (2 '-karboksy-2' etoksykarbonyl-etyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolot 2,3-a]kinilisin ble erholdt, som svarer til et utbytte på 59%. Smeltepunkt: 108-111°C (under spaltning).
Eksempel 7
'( + )-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan
(3 H, 16 Et).
En løsning av 0,39 g (5,65 mmol) natriumnitritt i 5 ml vann ble tilsatt til en løsning av 0,75 g (1,885 mmol)
(+)-la-etyl-13-(2'-karboksy-2'-etoksykarbonyl-etyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin, fremstilt som beskrevet i eksempel 6, i 15 ml iseddik. Reaksjonen forløp ved romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk (pH = 11) med en 30%-ig vandig natriumhydroksyd-løsning under meget intens isavkjøling, og det utskilte organiske materiale ble ekstrahert fire ganger med 4 0 ml diklormetan hver gang. Diklormetanekstraktene ble kombinert,
vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet i vakuum. 0,60 g av fastmateriale ble erholdt som et residuum og dette ble triturert med 5 ml diklormetan, utskilt materiale ble filtrert fra, vasket med 3 ml diklormetan og tørket.
0,52 g (+)-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan (3 H,16 Et) ble erholdt, som svarer til et utbytte på 72%. Smeltepunkt: 156-158°C (fra diklormetan).
Når dette underkastes tynnsjiktkromatografi på en KG-G silika-gel plate under anvendelse av en 14:3 blanding av benzen og metanol er R^-verdien for (+)-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan (3aH,16aEt) høyere enn for ( + )- la -etyl-lB-(2'-karboksy-2'-etoksykarbonyl-etyl)-1,2,3,4 , 6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolisin utgangsmateriale.
Tittelforbindelsen utviste ingen smeltepunktnedsettelse i blandingen med (+)-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroamino-eburnan (3aH,16aEt) fremstilt som beskrevet i ungarsk patent-søknad nr. RI-634, og var identisk med sistnevnte forbindelse med hensyn til alle de fysiske og kjemiske karakteristika.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm"<1.>
<1>H-NMR (CDC13, ): 8,3 (1H, NH), 4,0 (2H, q, J=7,3 eps, COOCH2CH3), 1,18 (3H, t, J=7,3 eps, COOCH2CH3) ppm.
Massespektrum (m/e, %): 383 (M<+>, 98), 382 (59), 366
(100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5),
267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).
Eksempel 8
(-)-3aS,16aS-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan (+)-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan
(3 H,16 Et) ble oppløst med dibenzoyl-D-vinsyre under dannelse av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 169-171°C (fra diklormetan), [a]<2>D° = -56,1° (c = 1,05, i dimetylformamid) .
Eksempel 9 (-)-cis-14-metoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan (3aH,16aEt).
Man gikk frem som bestemt i eksempel 2, 6 og 7 med den forskjell at 8 ml metylenmalenosyredietylester ble erstattet med en ekvivalent mengde metylenmalonsyredimetylester.
Tittelforbindelsen smelter ved 179°C (fra metanol).
IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (C02CH3) cm"<1.>
1R-NMR (CDCL3, 6): 8,05 (1H, NH), 7,6-7,0 (4H, m, aromatiske protoner), 3,5 (3H, s, C02CH3), 1,1 (3H, t,
CH2CH3) ppm.
Massespektrum: m/e 70 eV, M+ = 369.
Analyse:
beregnet for C21<H2>7N3<0>3 (<m>ol.wt.: 369,14):
C: 68,27%, H: 7,36%, N: 11,38%
funnetC: 68,58%, H: 7,29%, N: 11,28%
Eksempel 10
(-)-cis-14-etoksykarbonyl-14-hydroksyamino-eburnan
(3 H,16 Et)
8,00 g av en blanding av (+)-la-etyl-lB-(2',2'-dietoksy-karbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a] kinolisin og (+)-la-etyl-lB-(2<1>,2<1>,4<1>,4'-tetraetoksykarbonyl-butyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktohydro-indolo[2,3-a]kinolisin perklorat, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble løst i 80 ml diklormetan. Løsningen ble ristet med 40 ml av en 5%-ig vandig natriumkarbonatløsning, den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble løst i 80 ml etanol, en løsning av 1,00 g kaliumhydroksyd i 4 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3,5 time.
Deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum, det oljeaktige residuum ble løst i 16 ml vann og løsningen ble ekstrahert to ganger med 8 ml benzen hver gang. 32 ml iseddik ble tilsatt til den vandige fase, blandingen ble kjølt i et isbad og en løsning av 2,00 g natriumnitritt i 4 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time, pH på blandingen ble deretter justert til 9 med en 30%-ig vandig natriumhydroksyd-løsning under intens avkjøling med is. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 5 0 ml etylacetat hver gang.
De organiske faser ble kombinert, vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet i vakuum under dannelse av 4,00 g av et fast residuum.
Dette faste residuum ble omkrystallisert fra 20 ml diklormetan under dannelse av 3,44 g av tittelforbindelsen, som er identisk med den som ble erholdt ifølge eksempel 7. Dette svarer til et utbytte på 65% beregnet for 5,00 g per-kloratblanding anvendt som utgangsmateriale.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av eburnan-derivater med generell formel (I <1> ),hvori R 1 og R 2 hver betegner en C^ _g alkylgruppe, R betegner hydroxy eller hydroxyamino og A betegner hydrogen når R er hydroxy eller hydroxyamino, eller A og R danner sammen en enkel binding, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og optisk aktive isomerer derav, karakterisert ved at et hexahydro-indolokinolizinium-esterderivat med generell formel (IVa), (IVb) og/eller (IVc) hvori R 1 , R 2 og X er som ovenfor angitt/ underkastes katalytisk hydrogenering, det resulterende octahydroindolokinolizinesterderivat med generell formel (Va), (Vb) og/eller (Vc)hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, behandles med et alkali, og det resulterende octahydroindolokinolizinmonoester- derivat med generell formel (VII),hvori R 1 , og R 2er som ovenfor angitt, omsettes med et nitroseringsmiddel i et surt medium, hvoretter, om ønsket, det resulterende eburnanderivat med generell formel (I'), 1 2 hvori R betegner hydroxyamino og R og R er som ovenfor angitt, omdannes til en blanding av en tilsvarende vincamin- og apovincamin-syreester ved behandling med en fortynnet vandig syre og apo-vicaminsyreesteren isoleres ved fraksjonell krystallisering, og/eller, om ønsket, at det resulterende eburnanderivat med generell formel (I <1> ) omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og/eller oppløses i optisk aktive isomerer derav.'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI713A HU181495B (en) | 1979-05-31 | 1979-05-31 | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852308L true NO852308L (no) | 1980-12-01 |
Family
ID=11001097
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801627A NO801627L (no) | 1979-05-31 | 1980-05-30 | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling |
| NO852308A NO852308L (no) | 1979-05-31 | 1985-06-07 | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801627A NO801627L (no) | 1979-05-31 | 1980-05-30 | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4345082A (no) |
| JP (1) | JPS55162784A (no) |
| AT (1) | AT373252B (no) |
| AU (1) | AU540977B2 (no) |
| BE (1) | BE883576A (no) |
| CA (1) | CA1148157A (no) |
| CH (1) | CH646970A5 (no) |
| DD (2) | DD151939A5 (no) |
| DE (1) | DE3020695A1 (no) |
| DK (1) | DK153149C (no) |
| ES (4) | ES8105731A1 (no) |
| FI (1) | FI801757A (no) |
| FR (2) | FR2457867A1 (no) |
| GB (2) | GB2051794B (no) |
| GR (1) | GR68469B (no) |
| HU (1) | HU181495B (no) |
| IL (1) | IL60058A (no) |
| IT (1) | IT1147741B (no) |
| NL (1) | NL8002959A (no) |
| NO (2) | NO801627L (no) |
| NZ (1) | NZ193795A (no) |
| PT (1) | PT71328A (no) |
| SE (2) | SE446003B (no) |
| SU (2) | SU927116A3 (no) |
| YU (1) | YU145480A (no) |
| ZA (1) | ZA802888B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
| HU183207B (en) * | 1980-09-10 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing apovincaminic acid esters |
| HU183234B (en) * | 1980-10-17 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan |
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| JP2922260B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-07-19 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU163143B (no) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
| HU172068B (hu) * | 1975-06-13 | 1978-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob asimmetricheskogo sinteza oktagidro-indolo/2,3-a/ khinolizidinov |
| HU174502B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
| HU175527B (hu) * | 1977-03-28 | 1980-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob dlja totalsinteze slozhnykh efirov apovinkaminnojj kisloty i gomologov |
| HU180514B (hu) * | 1977-05-26 | 1983-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
-
1979
- 1979-05-31 HU HU79RI713A patent/HU181495B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-12 IL IL60058A patent/IL60058A/xx unknown
- 1980-05-14 ZA ZA00802888A patent/ZA802888B/xx unknown
- 1980-05-14 CH CH378580A patent/CH646970A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 NZ NZ193795A patent/NZ193795A/xx unknown
- 1980-05-22 NL NL8002959A patent/NL8002959A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-27 IT IT67826/80A patent/IT1147741B/it active
- 1980-05-27 GB GB8017318A patent/GB2051794B/en not_active Expired
- 1980-05-27 GR GR62053A patent/GR68469B/el unknown
- 1980-05-27 GB GB8104950A patent/GB2072660B/en not_active Expired
- 1980-05-29 DK DK232080A patent/DK153149C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 US US06/154,329 patent/US4345082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-29 PT PT71328A patent/PT71328A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 DD DD80221446A patent/DD151939A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 DD DD80232903A patent/DD201592A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 DE DE19803020695 patent/DE3020695A1/de active Granted
- 1980-05-30 YU YU01454/80A patent/YU145480A/xx unknown
- 1980-05-30 FR FR8012011A patent/FR2457867A1/fr active Granted
- 1980-05-30 SE SE8004079A patent/SE446003B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 NO NO801627A patent/NO801627L/no unknown
- 1980-05-30 AU AU58921/80A patent/AU540977B2/en not_active Ceased
- 1980-05-30 JP JP7162580A patent/JPS55162784A/ja active Granted
- 1980-05-30 BE BE0/200842A patent/BE883576A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 CA CA000353141A patent/CA1148157A/en not_active Expired
- 1980-05-30 AT AT0287880A patent/AT373252B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 SU SU802927202A patent/SU927116A3/ru active
- 1980-05-30 ES ES491992A patent/ES8105731A1/es not_active Expired
- 1980-05-30 FI FI801757A patent/FI801757A/fi not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-02-10 ES ES499288A patent/ES8202008A1/es not_active Expired
- 1981-02-10 ES ES499286A patent/ES499286A0/es active Granted
- 1981-02-10 ES ES499287A patent/ES499287A0/es active Granted
- 1981-04-16 SU SU813269604A patent/SU1005663A3/ru active
- 1981-06-18 FR FR8112057A patent/FR2479828B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-03-05 SE SE8501069A patent/SE461653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 NO NO852308A patent/NO852308L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| IE57240B1 (en) | Ergoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| EP0207345B1 (en) | 4,7-Dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives, process thereof, and agents for cardiovascular diseases | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| JPH04368384A (ja) | カルバゾール誘導体および免疫抑制剤 | |
| US3030378A (en) | Five-membered nu-heterocyclic guanidines | |
| US4285950A (en) | 10-halo-E-homoeburnane derivatives, a process for the preparation thereof, a process for the use thereof as vasodilators, and vasodilating compositions thereof | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| US2673850A (en) | Piperazides of the lysergic acid series | |
| US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| GB2051054A (en) | Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| CS241014B2 (en) | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production | |
| US3438976A (en) | 1-sulfonyl-3-nortropanyl-urea derivatives | |
| US3536724A (en) | Cassenic and isocassenic acid esters | |
| US4839362A (en) | Eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions and methods employing them and processes for their preparation | |
| CA1195978A (en) | Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3198800A (en) | 2, 8-(para-f-4-oxo-butyl)-diazaspiro[4, 5]-decane-1, 3-diones |