SE461653B - Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat - Google Patents

Description

461 653 där R1 har ovan angivna betydelse, varefter det så erhållna nya hexahydroíndolokinolísiníumesterderivat med den allmänna formeln I (Iva) och/eller (IVb) / nlooc coon* där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, underkastas katalytisk hydrering, det så erhållna nya oktahydroindolo- kinolísinesterderívatet med den allmänna formeln (Va) 461 653 och/eller (Vb) Rlooc coon* där R* och R* har ovan angivna betydelser, behandlas med en alkali, och det så erhållna nya oktahydroindolo- kinolisinmonoesterderivatet med den allmänna formeln (VII) nlooc där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nitroseringsmedel i ett surt medium, varvid man eventuellt omvandlar de vid syntesen som mellanprodukter erhållna före- ningarna med de allmänna formlerna Iva och Ivb till motsva- rande fria baser och föreningarna med de allmänna formlerna Va. Vb, VII och I omvandlas till motsvarande salter och/eller spjälkas och de efterföfiande reaktionsstegen fakultativt genomföras med lämpliga optiskt aktiva isomerer.

I föreningarna med den allmänna formeln I kan R1 och R2 representera exempelvis metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl. 461 655 Föreningarna I är värdefulla mellanprodukter för syntes av föreningar med utmärkta farmaceutiska egenska- per. När man sålunda behandlar en förening I med en utspädd vattenlösning av en syra, bildas en hlandning av den motsva- rande vinkaminsyraestern och apovinkaminsyraester. Dessa föreningar kan separeras från varandra genom fraktionerad kristallisation ooh, om så önskas, omvandlas till andra estrar. Föreningarna I kan sålunda omvandlas antingen till vinkamin, som är en substans med värdefulla farmaceutiska egenskaper, eller till apovinkaminsyraetylester ("Cavint9n“°), en substans som till och med är effektivare än vinkamin, eller också kan båda de farmaceutiskt aktiva föreningarna framställas samtidigt ur lämplig förening I.

Dessutom har föreningarna I också värdeful- la farmakologiska effekter. I synnerhet ökar de blodflödet i extremiteterna.

De vid sättet enligt uppfinningen som ut- gångsmaterial använda föreningarna med den allmänna for- meln II, där R' representerar en alkylgrupp med 1 - 6 kol- atomer och X representerar en syrarest, kan framställas på sätt som angives i J.Am. Chem Soc. 87, 1580 - 1589.

Reaktionskomponenterna med den allmänna formeln III kan framställas på sätt som anges i J. Org.

Chem. 4, 493 (1939), exempelvis genom omsättning av en malonsyraester med paraformaldehyd.

Omsättningen mellan föreningarna II och III genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis ett kolväte, ett halogenerat' kolväte, en alkohol, aceto- nitril e.d. Halogenerade kolväten, såsom diklormetan och kloroform, och alifatiska alkoholer med 1 - 6 kolatomer, såsom t-butanol, har visat sig vara speciellt lämpliga.

Reaktiooen genomföres eventuellt i närvaro av en basisk katalysator, såsom en alifatisk eller cyklisk orga- nisk amin (exempelvis dietylamin, trietylamin, piperidin eller pyridin). Katalytiska mängder av ett alkalimetall- alkoholat, såsom kalium-t-butoxid, kan också användas för samma ändamål. Reaktionen genomföres lämpligen vid rums- temperaturen. Beroende på temperaturen varierar reaktions- 40 461 653 tiden från några timmar till några dagar.

Mängdförhållandet mellan de i detta steg bildade föreningarna IVa och Ivb beror på den använda mängden reaktionskomponent III. När reaktionskomponenten III användes 1 stort överskott bildas också en förening med den allmänna formeln uvc) ca 2 coon* 1/ c-cnz -cn /,/ ~\\ \\ R*ooc coon* coon* där RI, R* och X har ovan angivna betydelser, i mindre mängder förutom föreningarna IVa och Ivb. I praktiken är det emellertid icke lämpligt att använda reaktionskompo- nenten III i alltför stort överskott.

Mellanprodukterna Iva, IVb och IVc är nya föreningar och har också biologisk aktivitet. Förening- arna Iva, Ivb och IVc kan omvandlas till motsvarande fria baser på i och för sig känt sätt genom behandling av sal- terna med alkali. Inom uppfinningens ram faller också framställning av de fria baserna. Ehuru nästa steg i syn- tesen kan genomföras med de fria baserna, föredrages att använda syraadditionssalterna Iva och/eller Ivb som ut- gångsmaterial vid den katalytiska hydreringen.

I nästa steg i syntesen underkastas för- eningarna Iva och/eller Ivb katalytisk hydrering. Metal- ler som kan överföra väte, exempelvis palladium, plati- na, nickel, järn, koppar, kobolt, krom, zink, molybden och volfram, vidare oxider och sulfider av dessa metal- 461 653 so' 40 ler,kan lika väl användas som hydreringskatalysatorer.

Man kan i hydreringssteget också använda på bärare av- satta katalysatorer, och som bärare kan nämnas kol (i första hand dufivtkol), kiseldioxid, sulfat och kar- bonat av alkaliska jordartsmetaller. Vanligast användes som katalysator palladium-på-aktivkol eller Raney-nic- kel, men katalysatorn bör alltid väljas med hänsyn till den för hydrering avsedda substansens natur och med hän- syn till reaktionsbetingelserna. Den katalytiska hydre- ringen genomföras i ett inert lösningsmedel, i vilket utgångssubstansen är lättlöslig, exempelvis vatten, ali- fatiska alkoholer med 1 - 6 kolatomer, halogenerade ali- fatiska kolväten med 1 - 6 kolatomer, etylacetat, dioxan, isättika eller blandningar av två eller flera sådana lös- ningsmedel. Om platinaoxid användes som katalysator ge- nomföres hydreringen företrädesvis i neutralt eller svagt surt medium. Om däremot Raney-nickel användes föredrages att°genomföra reaktionen i ett neutralt medium. Beroende på utgångssubstansens natur och på andra reaktionspara- metrar (tid och tryck) kan temperaturen variera inom vi- da gränser. Katalytisk hydrering genomföres lämpligen vid rumstemperatur och under atmosfärstryck, till dess att den beräknade mängden väte upptagits.

När en enda förening IVa eller IVb hydre- ras erhålles en enda förening Va eller Vb, ma&¶1dänDt,när en blandning av föreningarna IVa och Ivb hydreras|en bland- ning av föreningarna Va och Vb erhålles. Om man genomför hydrering av blandningenlsom dessutom innehåller en för- ening Ivc, erhåller man också den motsvarande reducerade substansen med den allmänna formeln üw) 40 461 653 där R* och R* har ovan angivna betydelser, i reaktions- produkten förutom föreningarna Va och vb.

Mellanprodukterna Va, Vb och vc är nya och biologiskt aktiva. Om så önskas, kan dessa förening- ar omvandlas till sina syraadditionssalter med använd- ning exempelvis av de syror som här nedan uppräknas i samband med framställningen av salterna av slutproduk- terna, eller, om så önskas, kan de racemiska föreningar- na uppqgfiükas på i och för sig känt sätt. Inom uppfin- ningens ram faller också syraadditionssalter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna Va, Vb och Vc.

När man neutraliserar den moderlut-som er- hålles vid den katalytiska hydreringen och underkastar den preparativ tunnskiktskromatografi,kan man också i en ganska liten mängd isolera en förening med den all- männa formeln (VI) rüooc där RI och R2 har ovan angivna betydelser. Föreningen VI är en strukturisomer av föreningen Va. I föreningar- na Va är vätet bundet i u-ställningen till kolatomen 12b och följaktligen står den i cis-ställning till substituen- ten R2, då däremot i föreningarna med den allmänna formeln VI vätet är bundet i 6-ställning till kolatomen 12b, var- igenom dess relativa läge i förhållande till substituen- ten R* är trans. Detta visar också otvetydigt at§,när en förening IVa eller IVb underkastas katalytisk hydreringnkæ sker en stereoselektiv reduktion och ifrågavarande cis- förening med den allmänna formeln Va eller Vb erhålles.

I det nästa steget i syntesen behandlas Va och/eller vb med alkali. För detta ändamål kan man an- vända en oorganisk bas, företrädesvis en alkalimetall- 461 655 40 hydroxid, såsom kalium- eller natriumhydroxid. Reaktionen genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel eller i en blandning av sådana lösningsmedel. Som organiskt lösnings- medel föredrages en alkohol svarande mot gruppen RÉO- i den som utgångsmaterial använda föreningen. Reaktionen kan genomföras vid vilken som helst temperatur mellan rumstemperatur och_reaktionsblandningens kokpunkt, och beroende på den använda temperaturen är reaktionstiden mellan 10 minuter och 1,5 timmar.

Vilken som helst av föreningarna Va, Vb och Vc och vilken som helst blandning av dessa ger vid'behand- ling med alkali en och samma halvester VII. När en för- ening Vb användes som utgångsmaterial omvandlas den vid inverkan av alkali först till den motsvarande föreningen Va. Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskiktskroma- tografering och den kan, om så önskas, avbrytas i ett lämpligt steg för separation av föreningen Va från bland- ningen. Den så erhållna föreningen Va är identisk med den som erhålles genom hydrering av en förening IVa eller en blandning av föreningarna IVa och IVb.

Föreningarna VII är nya och biologiskt ak- tiva. Om så önskas, kan dessa föreningar omvandlas till sina syraadditionssalter eller också kan de racemiska föreningarna spjänqn; i enlighet med känd teknik. Inom uppfinningens ram faller även salter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna VII.

I det sista steget i syntesen enligt upp- finningen underkastas en förening VII nitrosering i surt medium. Denna reaktion kan genomföras exempelvis med ett alkalimetallnitrit, såsom kalium- eller natriumnitrit, i isättika. Alternativt kan föreningen VII nitroseras med alkylnitrit med 1 - 6 kolatomer, företrädesvis t-butyl- nitrit eller amylnitrit, i ett inert organiskt lösnings- medel, företrädesvis i ett halogenerat alifatiskt kolvä- te med 1 - 6 kolatomer (exempelvis diklormetan) och i närvaro av en syra löst i några droppar av en alifatisk alkohol med 1 - 6 kolatomer, företrädes i närvaro av en etanollösning av HCl.

Den enligt förevarande uppfinning avsedda syntesen, som omfattar fyra steg, kan också genomföras i 40 461 655 en enda operationsserie utan isolering, kristallisation och identifiering av de bildade mellanprodukterna.

De i godtyckliga steg erhållna reaktions- blandningarna kan bearbetas på i och för sig känt sätt alltefter naturen hos utgångsmaterialen, slutprodukterna, lösningsmedlen etc. Om produkten avskiljes från bland- ningen vid reaktionens slut kan den avfiltreras. Då pro- dukten förblir i lösning kan reaktionsblandningen filt- reras i och för avlägsnande av fasta biprodukter som eventuellt bildats, varpå filtratet kan indunstas i vakuum eller produkten utfällas ur filtratet med ett lämpligt lösningsmedel. Baserna kan också isoleras i. form av sina syraadditionssalter, varvid en lämplig syra eller en lösning därav sättes till lösningen innehållan- de basen. Lösta föreningar kan också isoleras ur sina lösningar genom preparativ tunnskiktskromatografi.

Genom bearbetning av de i syntesens mel- lanliggande steg bildade reaktionsblandningarna erhålles i allmänhet -mellanprodukterna i xristaliinisk form. Om den resulterande substansen är ett amorft pul- ver eller en olja, kan den i allmänhet lätt kristalli- seras i vanliga lösningsmedel valda med hänsyn tagen till mellanproduktens löslighet.

Om så önskas kan vilken som helst av mel- lanprodukterna eller slutprodukten underkastas ytterliga- re rening, exempelvis omkristallisation etc.

Föreningarna I kan genom omsättning med lämpliga syror omvandlas till de motsvarande farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalterna.

Bland de syror som användes för saltbild- ning kan exempelvis följande nämnas: f mineralsyror, såsom halogenvätesyror (exempelvis saltsyra, bromvätesyra), svavelsyra, fosfor- syra, salpetersyra, perklorsyra etc; organiska karboxyl- syror, såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, salicylsyra, mjölksyra, kanelsyra, bensoesyra, fenylättiksyra, p-amino- hensoesyra, p-hydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra etc: alkylsulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra etc; cykloalifatiska sulfonsyror, såsom cyklohexylsulfon- 461 653 40 syra; arylsulfonsyror, såsom p-toluensulfonsyra, nafta- lensulfonsyra, sulfanilsyra etc; aminosyror, såsom as- parginsyra, glutaminsyra etc.

Förenindarna I har vasodilatorisk effekt och verkar 1 första hand på blodcirkulationen 1 extremiteterna.

De farmakologiska försöken har genomförts på hundar anestetiserade med kloralosuretan. Testfören- ingen administrerades intravenöst 1 vattenlösning 1 en dos om 1 mg/kg kroppsvikt och artärblodtrycket, pulsen och artärblodflödet bestämdes. Det sistnämnda bestämdes 1 arteria femoralis och arteria carotís interna. Mot? ståndet 1 dessa kärlsystem beräknades ur de erhållna re- sultaten med följande formel: blodtryck vaskulärmotstånd = blodflöde 1 det undersökta blodkärlet De erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna 1 och 2. De använda förkortningarna har föl- jande betydelser: MABP genomsnittligt artärblodtryck PR = puls CBF = blodflödet i carotis interna CVR = vaskulärmotståndet 1 carotis FBF = blodflödet 1 arteria feoralis PVR = vaskulärmotståndet i femoralis Tabell 1 Effekten på blodcirkulationen orsakad av 1 mg/kg (i)-cis-14-metoxikarbonyl-14-hydroxiamino-eburnan (sen, 160.nu framställa enng: 'exempel s (genomsnitt 1 standardfel). 40 11 Tid, minuter* 1 3 S 20 MBBP m us 132 1 9,3 118 1 1,9 124 16,2 126 16,8 132 1 1,8 s -10,2 - 5,8 - 4,1 __ 0 Pr _ 11111 1 149 110,9 161 115,8 158 115,5 156 111,1 148 113,9 \ + 7,7 + 5,] + 4,1 _ 0,9 css _ m1 min 1 49 113,0 61 120,2 ss 111,6 55 116,0 49 113,0 1 +20,5 + 8,9 + 9,0 0 cvn _ m ag 111111 m1 1 3,11 0,6 2,41 0,5 2,81 0,6 2,81 0,6- 3,11 0,6 1 -25 -12 -11 + 1,3 Ess _ m1 11111 1 12 118,8 111 129,1 81 125,1 11 122,2 10 111,9 1 +71 + 9,5 + 5,8 - 3,4 FVR _ mm ng min m1 1 2,31 0,1 1,21 0,2 2,01 0,6 2,11 0,1 2,51 0,8 1 -45 -13 - 1,8 + 3,9 efter behandlingen Antalet användalnmdar dividuella proven.

Tabell 2 Maximala procentuella effekter av (1)-cis-14- Genomsnitt I 2:60 241 256 259 263 summera 111121» -11 -15 o - s -10,21 2,3* PR 0 + 9 +14 + 8 + 7,11 3,0 car +38 +25' +14 + 5 +20,s1 1,3 cvn -34 -32 -22 -13 -25 1 5,5- sns +116 +51 +67 +44 +11 115,9* m -58 -43 -46 -32 -44,71 5,3* *statistiskt significant genomsnitt (P < 0,05) *Fastställd före behandlingen (0) och 1, 3, 5 och 20 minuter metoxikarbonyl-14-hydroximaino-eburnan(3uH,16aH) i de in- De i ovanstående tabeller sammanställda re- sultaten visar att föreningarna vid administration i en intravenös dos om 1 mg/kg kroppsvikt ger en temporär och svag sänkning av blodtrycket och ökar pulsen. Huvudeffek- ten hos föreningarna består i ökningen av blodflödet i de båda undersökta kärlsystemen. Denna effekt är speciellt 12 461 653 40 signifikant i extremiteternas kärl (71%), vilket beror på en ca 45% utvidgning av ifrågavarande kärl. Likale- des kan en dilatation om 25% observeras på carotiskärl- systemet, vilket resulterar i en 20% ökning av blodflä- det.

Föreningarna I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav kan omvandlas till farmaceutiskaberedningargenom sammanblandning med ogif- tiga, inerta, fasta eller vätskeformiga bärare och/eller hjälpmedel, som vanligen användes vid framställning av beredningar för enteral eller parenteral administration.

Som bärare kan exempelvis nämnas vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra, talk, vegetabiliska oljor (såsom jordnötsolja, olivolja), etc.

De farmaceutiska beredningarna användes i konventionell form, exempelvis i fast form (såsom run- da eller kantiga tabletter, dragéer, kapslar, piller, suppositorier etc) eller i vätskeform, exempelvis i form av olje- eller vattenlösningar, suspensioner, emulsio- ner, siraper, mjuka gelatinkapslar, injicerbara olje- eller vattenlösningar eller suspensioner etc. Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser. En dosenhet kan företrädesvis innehålla mellan ca 25 och ca 1000 mg av en fast bärare. Om så önskas kan konventionella farma- ceutiska tillsatser, såsom konserveringsmedel, stabili- satorer, vätmedel, emulgatorer, salter för injustering av det osmotiska trycket, buffertsubstanser, smakämnen, luktämnen etc sättas till de farmaceutiska beredningar- na. Förutom föreningarna-I kan beredningarna in- nehålla andra kända terapeutiskt aktiva medel.

De farmaceutiska beredningarna användes företrädesvis i form av enhetsdoser. Dessa framställes på konventionellt sätt, exempelvis genom siktning, bland- ning, granulering och pressning eller lösning av de akti- va beståndsdelarna eller andra beståndsdelar. Om så er- fordras kan beredningarna underkastas annan farmakologisk behandling, såsom sterilisation etc.

Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande icke begränsande exempel. 40 13 461 653 Exemgel 1 (¿)-1u-etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo(2,3~a)kinolisin och (I)-1u-etyl-16-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2- 3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kino1isin.

En lösning av 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) me- tylenmalonsyradietylester i 10 ml diklormetan sattes till en under omrörning hallen suspension av 10,00 g (28,4 mmol) 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-123-indolo(2,3-a)kinolisin-5- -ium-perklorat i 60 ml diklormetan och 3,6 ml (2,60 g, ,7 mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen fick'stå i två dagar vid rumstemperaturen. ' Lösningsmedlet indunstades i vakuum och den som återstod erhållna orangeröda oljan triturerades med eter (a x ao m1) och ned petmleumeter (3 x so m1). 18 g av en blandning av 1-etyl-1-(2',2'- -dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,1-hexahydro-12H-indolo(2, 3-a)kinolisin-S-ium-perklorat och 1-etyl-1-(2',2',4',4'- -tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indo- lo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat erhölls i form av en oljeliknande substans. Denna blandning användes direkt, dvs utan rening, i syntesens nästa steg.

IR-spektrum (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1115 (co), 1615 och 1520 (c = n) crf).

Den på ovan angivet sätt erhållna oljear- tade blandningen (18 g) löstes i en blandning av 200 ml etanol och 50 ml diklormetan och blandningen hydrerades i närvaro av 8 g förhydrerad 10% palladium-på-kolkataly- sator. Sedan den erforderliga mängden väte upptagits av- filtrerades katalysatorn och tvättades med etanol (3 x 3 ml) och med diklormetan (3 x 30 ml). Filtratet och tvätt- vätskan kombinerades, indunstades till torrhet i vakuum och återstoden omkristalliserades i 50 ml etanol. Den ut- fällda substansen avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades. 9,0 g (1)-1a-etyl-1B-(2',2',4',4'-tetra- etoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indo- lo(2,3-a)-kinolisin-perklorat erhölls. Detta svarade mot ett utbyte av 45,3% räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahyd- ro-12H-indolo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat. 40 14 461 653 Produkten hade en smältpunkt av 216 - 218°C efter omristallisation i etanol.

Analys - 8 C % H 8 N beräknat för C,,Hr;N;0..HCl0. 56,68 6,63 4,01 (mol.vikt: 699,18) ' funnet: 57,00 6,55 4,10 (i)-1a-etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxi- karbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo(2,3- -a)kinolisin-hydrokloriden hade en smältpunkt av 211 - z12°c (efter omxriscaiiisation 1 etanol). uasspextrum (m/e, s)= 426 (n* -112;-6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267' (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10). (i)-1a-etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxi- karbonyl-butyl)-1,2,3,4,S,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2, 3-a)kinolisinbas kan framställas genom att man löser an- tingen hydrokloriden eller perkloratet i diklormetan, skakar lösningen med en 5%-ig vattenlösning av natrium- karbonat, avskiljer den organiska fasen, torkar den över vattenfritt magnesiumsulfat, varpå man filtrerar och in- dunstar filtratet i vakuum. *xx-nun (cnc1,,a)= 7,86 (m, lnaol un), 4,30 - 3,85 (an, m, ocnz). 1.45 -1.0 hsa, m, cm- cm) ppm.

Etanol avdestillerades från den etanolhal- tiga moderluten som erhölls efter avlägsnandet av (¿)-1a- -etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisinperkloratet, återstoden löstes i 30 ml diklormetan och lösningen ska- kades med 20 nl av en 5!-ig vattenlösning av natriumkar- bonat. Den organiska fasen avskildes, torkade: över vat- tenfritt magnesiumsnlfat, filtrerades och filtratet in- dunstades till torrhet i vakuu. återstoden löstes i 10 ml etanol och lösningen surgjordes till pH 5 med en lös- ning HCl i etanol. Hydrokloriden utfälldes ur lösningen med 10 ml eter, den fasta substansen avfiltrerades, tvät- tades med eter och torkades.

Han erhöll 4,0 g (1)-1u-etyl-1B-(2',2'- dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indo1o- 40 461 653 I(2,3-a)kinolisin-hydroklorid, motsvarande ett utbyte av ,4% räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- (2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat.

Produkten hade en smältpunkt av 202 - 204°C (efter omkristallisation i eter).

IR-spektrum (KBr): 3300 (indol NH), 1720 (CO) cm-1. nasspektrum tm/e, æ)= 426 (u*, 1s), 42s (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3). ' Man framställde (1)-1o-etyl-18-(2',2'-di- etoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- (2,3-a)kinolisinbas genom upplösning av hydrokloriden i diklOrm6fiên, Skakning av lösningen med en 5%-ig vattenlös- ning av natriumkarbonat, avskiljning av den organiska fasen och torkning av denna över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrering och indunstning av filtratet till torr- het. ln-una (cnc1,,s)= 1,82 (1n, inaol ua), 7,2 - 6,85 (4H, m, aromatiska protoner), 3,90 (48, q, J = 7,3 cps, 0-CH2), 1,2 - 0,8 (9H, m, -Cfla) PPm.

Den på ovan angivet sätt erhållna (:)-1u- -etyl-18-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba- -oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisinbasen underkastades pre- parativ skiktkromatografering på KG-60 PF2;,+,;; kiseldi- oxidgelplattor, pâföring av en blandning av bensen och metanol 14:3 som lösningsmedel och aceton som eluerings- medel. Efter indunstning av eluatet och omkristallisation av återstoden i etanol kunde man isolera en substans med högre Rf-värde.

På detta sätt erhölls 0,25 g (¿)-1a-etyl- 48-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta- hydro-indolo(2,3-a)kinolisin motsvarande ett utbyte av 2% räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a)- kinolisin-S-ium-perklorat. snaitpunke 121 - 12s°c (efter omkriseaiii- sation i etanol).

IR-spektrum (Kbr): 3280 (indol NH), 1730, 16 461 653 40 1705 (co) cnfi.

Masspektrum (m/e, %): 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).

Exempel 2 (I)-1u-etyl-18-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisín och (1)-1u-etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1, 2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolis1n En lösning av 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metylenmalonsyradietylester i S ml diklormetan sattes till en under omrörning hållen suspension av 5,00 g (14,2'mmol) 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a)kinolisin-5- -ium-perklorat i 30 ml diklormetan och 0,080 g (0,71S mmol) kalium-t-butoxid. Reaktionsblandningen fick stå vid rums- temperaturen i en dag, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum. Den orangeröda, oljeartada återstoden triturerades med petroleumeter (3 x 5 ml).

Man erhöll 9 g av en blandning av 1-etyl- -1-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat och 1-etyl-1-(2', 2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -123-indolo(2,3-a)-kinolisin-5-ium-perklorat i form av en oljeartad substans. Denna blandning användes direkt, dvs utan rening i efterföljande syntessteg.

IR-spektrum (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1115 (co), 1615, 1520 (c = m am”.

Den på ovan angivet sätt erhållna oljear- tade återstoden (9 g) löstes i en blandning av 10 ml eta- nol och 25 ml diklormetan och lösningen hydrerades i när- varo av 6 g av en förhydrerad 10% palladium-på-kolkataly- sator. Sedan den erforderliga mängden väte upptagits av- filtrerades katalysatorn och tvättades med etanol (3 x 3 ml) och därefter med diklormetan (3 x 10 ml). Filtra- tet och tvättvätskan kombinerades, indunstades till torr- het i vakuum och återstoden omkristalliserades i 30 ml etanol. Den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades.

Man erhöll på detta sätt 8,0 g av en blandning av (1)-1a-etyl-16-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbo- _15 . 40 17 461 653 nyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)- kinolisin-perklorat och (¿)-1d-etyl-18-(2',2'-dietoxikar- bonyletyl)-1.2,3,4,6,7,É,12bu-oktahydro~1nd01(2,3-a)kino- 11=1n-perxierat, smaicpunxe 181 - 1ss°c. ' Denna saltblandning kan användas i nästa syntessteg direkt i etanol-diklormetanlösningen, som erhölls, sedan man avfiltrerat katalysatorn.

För att bestämma perkloratsaltblandningens sammansättning löstes 0,8 g av blandningen i 6 ml diklor- metan, lösningen skakades med 4 ml av en 5%-ig vattenlös- ning av natriumkarbonat, den organiska fasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Atersto- den underkastades preparativ skiktkromatografering (ad- sorptionsmedel: aluminiumoxid Typ-T; lösningsmedel: bland- ning av diklormetan och bensen 3:1; elueringsmedel: bland- ning av diklormetan och metanol 20:1).

Substansen med högre Rf-värde löstes i 1,2 ml etanol och lösningen surgjordes till pH 5 med en etanollösning av HCl. Hydrokloriden utfälldes med 1,2 ml eter, avfiltrerades, tvättades med eter och torkades.

Man erhöll 0,46 g (1)-1a-etyl-1ß-(2',2'- dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indo- lo(2,3-a)kinolisin-hydroklorid svarande mot ett utbyte av 70,52. smältpunkt 202 - 2o4°c (efter emxristaliise- tion i etanol och eter).

Substansen med lägre Rf-värde omvandlades till perkloratet med 70% vattenlösning av perklorsyra och saltet omkristalliserades i etanol. men erhöll 0,26 g (¿)-1a-ecy1-1ß-(z',z-,4-- 4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro- -indolo(2,3-a)kinolisin-perklorat motsvarande ett utbyte av 26%. Smältpunkt 216 - 218°C (efter omkristallisation i etanol).

Exemgel 3 (1)-1u-etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indolo(2,3-a)kino1isin 600 mg (1 mmol) (1)-1u-etyl-13-(2',2',4',4'- -tetzaetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro- -indolo(2,3-a)kinolisin framställd på sätt som angives i 18 461 653 40 exempel 1 eller 2, löstes 1 8 ml etanol och lösningen försattes med en lösning av 120 mg kaliumhydroxid 1 1 ml vatten och 1 ml etanol. Såsom framgår av tunnskikts- kromatografering med användning av aluminiumoxid (Typ-T) som adsorptionsmedel och en blandning av diklormetan och bensen 3:1 som lösningsmedel, skedde reaktionen vid rums- temperaturen inom 20 minuter. I detta system visade sig Ef-värdet för (3)-1a-etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin vara större än för (i)-1u-etyl-18-(2',2',4',4'-tetra- etoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indo- lo(2,3-a)kinolisin. Reaktionsblandningen neutraliseràdes med ättiksyra till pH 6 och lösningsmedlet avdestillera- des i vakuum. återstoden löstes i 3 ml vatten, lösningen gjordes alkalisk (pH 9) med en 5%-ig vattenlösning av natriumkarbonat och extraherades med diklormetan (3 x 5 ml). De organiska lösningarna kombinerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och lösningsmed- let indunstades i vakuum. Den oljeartade återstoden lös- tes i 3 ml etanol, lösningen försattes med en etanollös- ningen av HCl och den därvid bildade hydrokloriden om- kristalliserades i eter.

Man erhöll på detta sätt 0,25 9 (1)-1a- -etyl-18-(2',2'-dietoxíkarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu- -oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin-hydroklorid motsvarande ett utbyte av 53%. Smältpunkt 201 - 204°C (efter omkris- tallisation i eter).

IR-spektrum (KBr): 3300 (indol NH), 1720 (CO) Qm-l .

Exemggl 4 (¿)-1a-etyl-18-(2'-karboxi-2'-etox1karbo- nyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-lndolo(2,3-a)ki- nolisin , En lösning av 0,067 g (1,2 mmol) kalium- hydroxid i 0,3 ml vatten och 0,9 ml etanol sattes till 0,46 g (1,08 mmol) av en på sätt som angives i exempel 1 eller 2 framställd (1)-1a-etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbonyl- etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin löst 1 3 ml etanol. Reaktionsblandningen kokades på ett vattenångbad i 1,5 timmar, varpå lösningsmedlet indunsta- 40 19 461 653 des i vakuum, den oljeartade återstoden löstes i 3 ml vatten och den vattenhaltiga lösningen extraherades med eter (2 x 2 ml). Den vattenhaltiga fasen neutralisera- des till pH 6 med ättiksyra. Den utfällda, vita, kris- talliniska substansen avfiltrerades, tvättades med 5 ml vatten och torkades.

Man erhöll 0,32 g (¿)-1u-etyl-1B-(2'-kar- boxi-Z ' -etoxi-karbonyletyl) -1 , 2 , 3, 4 , 6,7 , 1 2 ,12bu-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolisin motsvarande ett utbyte av 74%. smaitpunkc 113 - 11s°c (efter omxristailisaclon 1 vatten).

Efter tunnskiktskromatografering påüšG-G- kiseldioxidgelplatta med användning av en blandning av ml bensen, 5 ml metanol och 2 droppar koncentrerad vattenlösning av ammoniak som lösningsmedel var Rf-värdet för la-etyl-18-(2',2'-dietoxi-karbonyletyl)-1,2,3,4,6,7, 12,TZba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin högre än det för (i)-1u-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,- 6,7,12,12bu4oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin.

' IR-spektrum (xar)= asso (inaoi Na), 1715 (co), 1600 (cooï cnfl.

Masspektrum (m/e, %): 354 (M+ -44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), ... 44 (1000).

Exemgel 5 (i) -1 u-etyl-1 B- (2 '-karboxi-2 '-etoxikar- bonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)- kinolisin En lösning av 0,092 g (1,64 mmol) kalium- hydroxid i 0,3 ml vatten och 0,9 ml etanol sattes till en lösning av 0,428 g (0,715 mmol) (1)-1a-etyl-1B-(2',2',- 4 ' , 4 '-tetraetoxikarbonyl-butyl) -1, 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 2 ,12bu-okta- hydro-indolofi,3-a)kinolisin framställd på sätt som an- gives i exempel 1 eller 2 och löst i 3 ml etanol. Reak- tionsblandningen kokades på ett vattenångbad i 0,75 tim- mar, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum, den olje- artade återstoden löstes i 3 ml vatten och den så erhållna lösningen tvättades med eter (2 x 2 ml). Den vattenhaltiga lösningen neutraliserades med ättiksyra till pH 6, den utfällda, vita, kristalliniska substansen avfiltrerades, tvättades med S ml vatten och torkades. 461 653 40 Man erhöll 0,24 9 (1)-1a-etyl-1B-(2'-kar- boxi-2'-etoxikarbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolisin motsvarande ett utbyte av 741. sna1:punkc 112 - 114°c.

Exemggl 6 (1)-1u-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbo- nyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)ki- nolisin Som utgángsmaterial användes det i exempel 2 efter avfiltrering av katalysatorn från reaktionsbland- ningen erhållna filtratet, vilket utgjordes av en etanol- diklormetanlösning av (1)-1a-etyl-18-(2',2'-dietoxikarbo- nyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kino- lisin-perklorat och (1)-1a-etyl-18-(2',2',4',4'-tetraet- oxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- (2,3-a)kinolisin-perklorat med ett viktförhållande mellan de båda salterna av ca 3:1.

Lösningsmedlet indunstades i vakuum och den därvid som indunstningsâterstod erhållna, oljeartade saltblandningen löstes 1 50 ml diklormetan. Lösningen för- sattes med 30 ml av 5%-ig vattenlösning av natriumkarbo- nat och omskakades. Den organiska fasen avskildes, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Av den så erhållna oljeartade återstoden utgörande en blandning av 2,34 mmol av dietoxibasen och 0,90 mmol av tetraetoxiba- sen, löstes 1,54 9 i 16 ml etanol och lösningen försattes ned en lösning av 0,24 g 14,28 nnolí ka11umnyarox1a 1 2 ml vatten. Reaktionsblandningen kokades i 1 - 1,5 timmar på ett vattenångbad. Därefter indunstades lösningsmedlet i vakuum, återstoden löstes 1 10 ml vatten och denna al- kaliska lösning extraherades med eter (3 x 10 ml). De or- ganiska extrakten kombinerades, torkadés över vattenfritt nagnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades.

Han erhöll en indunstningsâterstod (0,4 g) utgörande en oljeartad substans, som huvudsakligen bestod av utgångs- materialsblandningen. Den vattenhaltiga fasens pH injus- terades med ättiksyra på 6 och den utfällda organiska substansen extraherades med diklormetan (4 x 15 ml). De organiska extrakten kombinerades, torkades över vatten- 40 21 461 653 fritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet induns- tades 1 vakuum. Den oljeartade återstoden triturerades med 10 ml eter, den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades med 5 ml eter och torkades.

Man erhöll 0,76 g (i)-1a-etyl-1B-(2'-kar- boxi-2'-etoxikarbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolis1n motsvarande ett utbyte av 59%. smaiepunkt 108 - 111°c (sönaeraelning).

Exemgel 7 (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3aH,16aEt) En lösning av 0,39 g (5,65 mmol) natrium- nitrit i 5 ml vatten sattes till en lösning av 0,75 g (1,885 mmol) (1)-1a-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbony1- etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo(2,3-a)kinoli- sin framställd på sätt som angives i exempel 6 och löst i 15 ml isättika. Reaktionen skedde vid rumstemperaturen inom loppet av en timme. Reaktionsblandningen gjordes al- kalisk (pH 11) med en 30%-ig vattenlösning av natriumhyd- roxid under mycket intensiv kylning med is. Den utfällda organiska substansen extraherades med diklormetan (4 x 40 ml). Diklormetanextrakten kombinerades, tvättades med ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Man er- höll som indunstningsåterstod 0,60 g av en fast substans.

Denna triturerades med 5 ml diklormetan, den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades med 3 ml diklormetan och torkades.

Man erhöll på detta sätt 0,52 9 (1)-cis- -14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino-eburnan(3aB,16aEtï mot- svarande ett utbyte av 12:. smaiepunxe 1ss - 1sa°c (efter omkristallisation i diklormetan).

När (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3aH,16aEt) underkastats tunnskiktskromatografering på en kiseldioxidgelplatta KG-G med användning av en blandning av bensen och metanol 14:3, var dess Rf-värde högre än värdet för utgângsmaterialet (i)-1u-etyl-1B-(2'- -karboxi-2'-etoxikarbonyl-etyl]-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta- hydro-indolo(2,3-a)-kinolisin.

Den 1 rubriken till förevarande exempel an- 22 461 655 40 givna föreningen uppvisade ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med (1)-cis-14-etoxikarbony1-14- -hydroxiamino-eburnan(3aH,16uEt) framställd på sätt som angives i den ungerska patentansökningen RI-634 pch vi- sade sig vara identisk med denna sistnämnda i alla av- seende såväl fysikaliska som kemiska.

IR-spektrum (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm-1. *za-mm (cnc1,,6)= 8,3 (m, ma), 4,0 (zu, q, J = 7,3 cps, COOCH2CH;), 1,18 (38, t, J = 7,3 eps, CO0CH;CH;) ppm. ' uasspextrum (m/e, u; 383 (f, ss), :az (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).

Exempel 8 l-)-3uS,16aS-14-etoxikarbonyl-14-hydroxi- amino-eburnan (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3uH,16aEt) spaltades med dibensoyl-D-vinsyra och man erhöll den i rubriken till förevarande exempel angiv- na föreningen. Smältpunkt 169 - 171°C (efter omkristalli- sacion i aiklometan), (a)§° = -ss,1° (c = 1,05, 1 aims: tylformamid).

Exempel 9 (1)-cis-14-metoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3dH,16aEt) Man förfor på sätt som angives 1 exemplen 2, 6 och 7 med den ändringen, att metylenmalonsyradietyl- estern (8 ml) utbyttes mot en ekvivalent mängd metylenma- lonsyradimetylester.

Den ur rubriken till förevarande exempel angivna föreningen hade en smältpunkt av 179°C (efter om- xristsliisarlon 1 metanol). ' IR-spektrum (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (cmcm) aufl. *xx-una (cnclhan 8,05 (m, un), 7,6 - 7,o (43, m, aromatiska protoner), 3,5 (33, s, CO;CH;), 1,1 (35, t, CH;CH;) ppm.

Masspektrum: m/e 70 ev, u+ = 369. 40 23 461 653 Analys - % C S H i N beïäknat fÖl' C21H21N3Û3 68,27 7,36 11,38 (mo1.vikt: 369,14) funnet: 68,58 7,29 11,28 Exempel 10 (i)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3aH,16aEt) Av den på sätt som angives i exempel 2 framställda blandningen av (1)-1a-etyl-1B-(2',2'-dietoxi- karbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)- kinolisin-pakloratoch (1)-1a-etyl-18-(2',2',4',4“-tetra- etoxixarbonynt-butyl) -1 , 2 , s , 4 , s , 7 , 12 ,12ba-oktahyar°-ínao1°- (2,3-a)kinolisin-perklorat löstes 8,00 g 1 80 ml diklor- metan. Lösningen skakades med 40 ml av en 5%-ig vatten- lösning av natriumkarbonat, den organiska fasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Den oljearta- de återstoden löstes i 80 ml etanol och lösningen försat- tes med en lösning av 1,00 g kaliumhydroxid i 4 ml vatten, varpå reaktionsblandningen.fick stå vid rumstemperaturen i 3,5 timmar.

Därefter indunstades lösningsmedlet i vakuum, den oljeartade återstoden löstes i 16 ml vatten och lösning- en extraherades med bensen (2 x 8 ml).

Till den vattenhaltiga fasen sattes 32 ml isättika, blandningen kyldes i ett isbad och en lösning av 2,00 g natriumnitrit i 4 ml vatten tillsattes droppvis inom loppet av 10 minuter. Blandningen fick stå vid rums- temperaturen i en timme, varpå dess pH under intensiv kyl- ning med is injusterades med en 30%-ig vattenlösning av natriumhydroxid på 9. Den så erhållna blandningen extra- herades med etylacetat (3 x 50 ml). De organiska faserna kombinerades, tvättades med 20 ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades 1 vakuum. Man erhöll 4,00 g av en fast åter- stod.

Denna fasta återstod omkristalliserades i ml diklormetan och man erhöll den i rubriken till före- varande exempel angivna föreningen i en mängd av 3,44 g motsvarande 65% utbyte beräknat på den som utgångsmaterial 24 461 653 använda perkloratblandningen (5,00 g). Produkten visade sig vara identisk med den på sätt som angives i exempel 7 framställda.

Claims (1)

1. 461 653 'ß P A T E N T K R A V Sätt att framställa hydroxíaminoeburnanderivat med den allmänna formeln (I) där var och en av P1 och P2 representerar en alkvl- grupp med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter och optiskt aktiva isomerer därav, k ä n n e t e c k n a t av att al) ett hexahydroindolokinolisíniumderivat med den allmänna formeln (II) 461 653 26 där R2 har ovan angivna betydelse och X representerar en syrarest, omsättes, företrädesvis i ett inert orga- niskt lösningsmedel, eventuellt i närvaro av en basisk katalysator, som företrädesvis är en alifatisk eller cyklisk organisk amin eller en katalytisk mängd av ett alkalimetallalkoholat, exempelvis trietylamin eller en katalytisk mängd kalium-t-butoxid med ett metylenmalon- syradiesterderivat med den allmänna formeln coon* ' / \ (III) coon* CHg=C där R1 har ovan angivna betvdelse, varefter det så erhållna nya hexahydroindolokinolísiníumesterderivatet med den allmänna formeln //,u+ X L wow (tva) >ca-cm R: nlooc och/eller x.. R*°°C I uvb) en, ca X \ 461 655 az? där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, underkastas katalvtisk hydrering, det så erhållna nya oktahydroindolo- kinolisínesterderívatet med den allmänna formeln (Va) och/eller \ a C-CHQ Rwoc/ I _ (vw CH; CH / \ 461 653 n? där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med en alkali, och det så erhållna nya oktahydroindolo- kinolisínmonoesterderivatet med den allmänna formeln (VII) där RI och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nítroseringsmedel i ett surt medium, eller ag) ett nvtt hexahvdroindolokinolisiniumesterderivat med den allmänna formeln IVa och/eller Ivb, där R1, P2 och X har ovan angivna betydelser, underkastas katalytisk hydrering. det så erhållna nva oktahydroíndolokinolisin- esterderivatet med den allmänna formeln Va och/eller Vb, där RI och R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med en alkali. och det så erhållna nya oktahydroindolokino- lisínmonoesterderivatet med den allmänna formeln VII, där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nítroseringsmedel i ett surt medium, eller ßm 461 653 a3) ett nytt oktahydroindolokinolísínesterderivat med den allmänna formeln Va och/eller vb, där R1 och P2 har ovan angivna betydelser, behandlas med en alkali och det så erhållna nya oktahydroindolokinolisinmonoesterderivatet med den allmänna formeln VII, där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nítroseringsmedel i ett surt medium, eller a4) det nya oktahydroindolokinolisinmonoesterderivatêt med den allmänna formeln VII, där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nitroserinqsmedel i ett surt medium, varvid den katalytiska hydreringen av Iva och/eller Ivb under al) och a2) här ovan företrädesvis genomföres i närvaro av palladium-på-aktivkol som katalysator och í ett inert organiskt lösningsmedel; varvid behandlingen av Va och/eller vb med alkali under al). az) och a3) företrädesvis genomföres i en blandning av vatten och en alkohol med den allmänna formeln P1-OH, där RI har ovan angiven betydelse, och en alkalimetall- hydroxid användes som alkali; varvid reaktionen mellan VII och ett nitroseringsmedel i ett surt medium under al) till och med a4) här ovan före- trädesvis genomföres med ett alkalinitrit i isättíka eller med ett C1_5-alkylnitrit i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i ett halogenerat, alifatiskt kolväte i närvaro av några droppar av en alkohollösning av en syra; 461 655 och varvid man, om man så önskar, omvandlar de som mellan- produkter erhållna föreningarna Iva och Ivb till de fria baserna. omvandlar föreningarna Va, Vb, VII och I till motsvarande salter och/eller spjäkar dem och genomför de efterföljande reaktíonsstegen med lämpliga optiskt aktiva isomerer.