SE446003B - Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat - Google Patents

Description

U1 8004079-3 där var och en av R1 och R2 representerar en alkylgrupp med 1 - 6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter och optiskt aktiva isomerer av dessa föreningar.

Föreningarna med formeln I framställes genom att ett hexa- hydroindolokinolisiniumderivat med den allmänna formeln (II) där R2'har ovan angiven betydelse och X representerar en syrarest, omsättes, eventuellt i närvaro av en basisk ka- talysator, med ett metylenmalonsyradiesterderivat med den allmänna formeln //,cooR1 ,CH2=C\\\ (III) cooR1 ' , där R1 har ovan angiven betydelse, varpå det så erhållna nya hexahydroindolokinolisiniumesterderivatet med den all- männa formeln IVa Rlooc och/eller Ivb '1sa där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, underkastas katalytisk hydrering, varpå det så bildade oktahydroindo- Rlooc 8004079-3 (IVb) lokinolisinešterderivatet med den allmänna formeln IVc och/eller (Ivc) (IVd) 8004079-3 ' .35 4 där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med alkali, och det så erhållna nya oktahydroindolokinolisin- monoesterderivatet med den allmänna formeln IVe (IVe) HOOC \ / al ooc där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med ett nitroseringsmedel i ett surt medium, varpå man eventuellt omvandlar de vid syntesen som mellanprodukter erhållna för- eningarna med de allmänna formlerna IVa och IVb till motsva- rande fria baser och föreningarna med de allmänna formlerna IVc, Ivd, Ive och I omvandlas till motsvarande salter och/el- ler spaltas och de efterföljande reaktionsstegen fakulta- tivt genomföras med lämpliga optiskt aktiva isomerer. " _. _ I 1 .

I föreningarna ovan kan R representera exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, -n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl.

De nya föreningarna I är värdefulla mellanprodukter för syn- tes av föreningar med utmärkta farmaceutiska effekter. När man sålunda behandlar en förening l med en utspädd vatten- lösning av en syra, bildas en blandning av den motsvarande vinkaminsyraestern och apovinkaminsyraestern. Dessa fören- ingar kan separeras från varandra genom fraktionerad kris- tallisation och, om så önskas omvandlas till andra estrar.

Föreningarna I kan sålunda omvandlas antingen till vinkamin, som är en substans med värdefulla farmaceutiska effekter, eller till apovinkaminsyractylester ("Cavinton"¿X), en sub- 8004079-3 en substans som till och med är effektivare än vinkamin, eller också kan båda de farmaceutiskt aktiva föreningarna framställas samtidigt ur lämplig förening I (se den ung- ersta patentansökningen RI-634).

Dessutom har föreningarna I också värdefulla farmakologis- ka effekter. I synnerhet ökar de blodflödet i extremiteterna.

Omsättningen mellan föreningarna II och III genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis ett kolväte, ett halogenerat kolväte, en alkohol, acetonitril e.d. Halo- generade kolväten, såsom diklormetan och kloroform, och alifatiska alkoholer med 1 - 6 kolatomer, såsom t-butanol, har visat sig vara speciellt lämpliga. Reaktionen genomfö- res eventuellt i närvaro av en basisk katalysator, exempel- vis en alifatisk eller cyklisk organisk amin (exempelvis di- etylamin, trietylamin, piperidin eller pyridin). Kataly- tiska mängder av ett alkalimetallalkoholat, såsom kalium- -t-butoxid, kan också användas för samma ändamål. Reaktio- nen genomföres lämpligen vid rumstemperatur. Beroende på temperaturen varierar reaktionstiden från några timmar till några dagar. 7Mängdförhållandet mellan de vid omsättning av föreningarna II och III bildade föreningarna IVa och IVb beror på den använda mängden reaktionskomponent III. När reaktionskompo- nenten III användes i stort överskott bildas också en för- ening med den allmänna formeln Va (Va) c-CH, R2 Rlooc l cH2 coon* /f c-ca,-cH /\ coon* Rlooc cooR1 ' _» UI 8004079-5 I 6 där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, i mindre mängder förutom föreningarna IVa och IVb. I praktiken är det emellertid icke lämpligt att använda reaktionskomponen- -ten III i alltför stort överskott.

Mellanprodukterna IVa, IVb och Va är nya föreningar och har 'också biologisk aktivitet. Föreningarna Iva, IVb och Va kan omvandlas till motsvarande fria baser på i och för sig känt sätt genom behandling av salterna ned alkali. Inom uppfin- ningens ram faller också framställning av de fria baserna.

Ehuru nästa steg i syntesen av förening I kan genomföras med de fria baserna, föredrages att använda syraadditions- salterna IVa och/eller Ivb som utgângsmaterial vid den ka- talytiska hydreringen.

I nästa steg i syntesen av förening I underkastas förening- arna Iva och/eller IVb katalytisk hydrering. Metaller som kan överföra väte, exempelvis palladium, platina, nickel, järn, koppar, kobolt, krom, zink, molybden och volfram, vi- dare oxider och sulfider av dessa metaller kan lika väl an- vändas som hydreringskatalysatorer. Man kan i hydreringe- steget ocksâ använda på bärare anbringade katalysatorer och som bärare kan nämnas kol (i första hand aktivt kol), ki- seldioxid, sulfat och karbonat av alkaliska jordartsmetal- ler. Vanligast användes som katalysator palladium-på-aktiv- kol eller Raney-nickel, men katalysatorn bör alltid väljas med hänsyn till den för hydrering avsedda substansens na- tur och med hänsyn till reaktionsbetingelserna. Den kata- lytiska hydreringen genomföras i ett inert lösningsmedel, i vilket utgångssubstansen är lättlöslig, exempelvis vat- ten, alifatiska alkoholer med 1 - 6 kolatomer, halogenerade alifatiska kolväten med 1 - 6 kolatomer, etylacetat, diox- an, isättika eller blandningar av tvâ eller flera sådana lösningsmedel. Om platinaoxid användes som katalysator ge- nomíöres hydreringen företrädesvis i neutralt eller svagt surt medium. Om däremot Raney-nickel användes föredrages att genomföra reaktionen i ett neutralt medium. Beroende på utgångssubstansens natur och på andra reaktionsparametrar , 8004079-3 (tid och tryck) kan temperaturen variera inom vida gränser.

-Katalytisk hydrering genomföres lämpligen vid rumstempera- tur och under atmosfärstryck, till dess att den beräknade mängden väte upptagits.

Nar en enda förening IVa eller IVb hydreras erhålles en en- da förening IVC eller IVd, då däremot när en blandning av föreningarna IVa och Ivb hydreras en blandning av förening- arna IVc och IVd erhålles. Om man genomför hydrering av blandningen som dessutom innehåller en förening Va, erhål- ler man också den motsvarande reduoerade substansen med den allmänna formeln Vb lmlln lr u :E (Vb) Rlooc - c-cH2 É ' Rlooc I R2 CH, I //coonl c--cHz--vn Rlooc ncooxl cooal 'ä där R1 och R" har ovan angivna betydelser, i reaktionspro- dukten förutom föreningarna IVc och IVd.

Mellanprodukterna IVc, IVd och Vb är nya och biologiskt ak- tiva. Om så önskas kan dessa föreningar omvandlas till si- na syraadditionssalter med användning exempelvis av de sy- ror som här nedan uppräknas i samband med framställningen av salterna av slutprodukterna, eller, om så önskas, kan de racemiska föreningarna uppspaltas på i och för sig känt sätt.

Inom uppfinningens ram faller också syraadditionssalter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna IVC, IVd och Vb.

När man neutraliserar moderluten som erhålles vid den kata- lytíska hydreringen och underkastar den preparativ skiktkro- 80114079-5 matografering, kan man också i en ganska liten mängd iso- lera en förening med den allmänna formeln (VI) Rlooc \ (JH-GHz Rlooc där R1 och R2 har ovan angivna betydelser. Föreningen VI är en strukturisomer av föreningen IVc. I föreningarna IVc är vätet bundet i°¿-ställningen till kolatomen 12b och följ- aktligen står den i cis-ställning till substituenten R2, då därenmt i föreningarna med den allmänna formeln VI vä- tet är bundet iig-ställning till kolatomen 12b, varigenom dess relativa läge i förhållande till substituenten R2 är trans. Detta visar också otvetydigt att när en förening IVa eller Ivb underkastas katalytisk hydrering sker en stereose- lektiv reduktion och ifrågavarande cisförening med den all- männa formeln IVc eller IVd erhålles.

I nästa steg i syntesen av förening I behandlas IVc och/el- ler IVd med alkali. För detta ändamål kan man använda en oorganisk bas, företrädesvis en alkalimetallhydroxid, såsom kalium- eller natriumhydroxid. Reaktionen genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel eller i en blandning av så- dana lösningsmedel. Som organiskt lösningsmedel föredrages en alkohol svarande mot gruppen R1O- i den som utgångsmate- rial använda föreningen. Reaktionen kan genomföras vid vil- ken temperatur som helst mellan rumstemperatur och reak- tionsblandningens kokpunkt och beroende på den tillämpade temperaturen är reaktionstiden mellan 10 minuter och 1,5thmar. .30 800.4079-5c Vilken som helst av föreningarna Ivc, IVd och Vb och vilken som helst blandning av dessa ger vid behandling med alkali en och samma halvester IVe- När en förening IVd användes som utgångsmaterial omvandlas den vid inverkan av alkali *först till den motsvarande föreningen IVc. Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering och den kan, om så önskas, avbrytas i ett lämpligt steg för avskilj- _ning av föreningen IVc från blandningen. Den så erhållna föreningen IVc är identisk med den som erhålles genom hydre- ring av en förening Iva eller en blandning av föreningarna 'IVa och IVb.

Föreningarna Ive är nya och biologiskt aktiva. Om så önskas kan dessa föreningar omvandlas till sina syraadditionssalter eller också kan de racemiska föreningarna spaltas i enlig- het med känd teknik. Inom uppfinningens ram faller även salter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna Ivc.

I-I det sista steget i syntesen av förening I underkastas en förening IVe nitrosering i surt medium. Denna reaktion kan genomföras exempelvis med ett alkalimetallnitrit, såsom ka- lium- eller natriumnitrit, i isättika. Alternativt kan för- eningen IVe nitroseras med alkylnitrit med 1 - 6 kolatomer, företrädesvis t-butylnitrit eller amylnitrit, i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i ett halogenerat ali- fatiskt kolväte med 1 - 6 kolatomer (exempelvis diklormetan) och i närvaro av en syra löst i några droppar av en alifatisk alkohol med 1 - 6 kolatomer, företrädesvis i närvaro av en etanollösning av HCl.

Den ovan beskrivna syntesen, som omfattar fyra steg, kan ock- så genomföras i en enda operationsserie utan isolering, kris- tallisation och identifiering av de bildade mellanprodukterna.

De i godtyckliga steg erhållna reaktionsblandningarna kan be- arbetas på i och för sig känt sätt alltefter naturen hos ut- gångsmaterialen, slutprodukterna, lösningsmedlen etc. Om pro- dukten avskiljes från blandningen vid reaktionens slut kan 8004079-3 w den avfiltreras. Då produkten förblir i lösning kan reak- tionsblandningen filtreras i och för avlägsnande av fasta biprodukter som eventuellt bildats, varpå filtratet kan indunstas i vakuum eller produkten utfällas ur filtratet med ett lämpligt lösningsmedel. Baserna kan också isoleras i form av sina syraadditionssalter, varvid en lämplig syra eller en lösning därav sättes till lösningen innehållande basen. Lösta föreningar kan också isoleras ur sina lösning- ar genom preparativ tunnskiktskromatografering. fGenom bearbetning av de i syntesens mellanliggande steg bil- dade reaktionsblandningar erhålles i allmänhet utbyten av mellanprodukterna i kristallinisk form. Om den resulterande substansen är ett amorft pulver eller en olja, kan den i all- mänhet lätt kristalliseras i vanliga lösningsmedel valda med hänsyn tagen till mellanproduktens ifråga löslighet.

-Om så önskas kan vilken som helst av mellanprodukterna un- derkastas ytterligare rening, exempelvis omkristallisation etc..

Bland de syror som användes för saltbildning kan exempelvis följande nämnas: mineralsyror, såsom halogenvätesyror (ex- empelvis saltsyra, bromvätesyra), svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, perklorsyra etc; organiska karboxylsyror, så- som myrsyraj ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, salicylsyra, mjölksyra, kanel- syra, bensoesyra, fenylättiksyra, p-amino-bensoesyra, p- -hydrokibensoesyra,.p-aminosalicylsyra etc; alkylsulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra etc; cykloalifatiska sulfonsyror, såsom cyklohexylsulfonsyra; arylsulfonsyror, såsom p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra, sulfanilsyra etc; aminosyror, såsom asparaginsyra, glutaminsyra etc..

Uppfinningen belyses närmare i detalj i följande icke be- grâí_r1f:undu vxonnpul .

A35 40 8004079-3 11 Eä9weel_l 1:)-1u-ety1~1F-(2',2'-dietoxikarbony1etyl)- ~1,2,3,4,6,7,12,12bu-okLahydro~indolo(2,3-a)kinolisin och (1)-1n-etyl-1E-(2',2',4',4'-tutractoxikarbonyl-butyl)-1,2- },4,6,7,12,12bd-oktahvdro-indolo(2,3-a)kinolisin. _En lösning av 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) me- tylenmalonsyradietylester i 10 ml diklormetan sattes till _ en under omrörning hållen suspension av 10,00 g (28,4 mmol) 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a)kinolisin-5- -ium-perklorat i 60 ml díklormetan och 3,6 ml (2,60 g, ,7 mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen fick stå i två dagar vid rumstemperaturen.

Lösningsmedlet indunstades i vakuum och den som återstod erhållna orangeröda oljan triturerades med eter (3 x 30 ml) och med petroleumeter (3 x 30 ml). 18 g av en blandning av 1~ety1-1-(2',2'- _-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7~hexahydro-12H-indolo(2, 3-a)kinolisin-5-ium-perklorat och 1-etyl-1-(2',2',4',4'- -tetraetoxikarbony1-butyl)-1,2,3,4,6,7«hexahydro-12H-indo- lo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat erhölls i form av en oljeliknande substans. Denna blandning användes direkt, dvs utan rening, i syntesens nästa steg.

IR-spektrum (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (co), 1615 och 1520 (c = N) cm'1. _ Den på ovan angivet sätt erhållna oljear- tade blandningen (18 g) löstes i en blandning av 200 ml etanol och 50 ml diklormetan och blandningen hydrerades i närvaro av 8 g förhydrerad 10% oalladium-på-kolkataly- sator. Sedan den erforderliga mängden väte upptagits av- filtrerades katalysatorn och tvättades med etanol (3 x 3 mi) och med aiklormetan (3 X 30 mi). Fiicratet och tvätt- vätskan kombinerades, indunstades till torrhet i vakuum och återstoden omkristalliserades i 50 ml etanol. Den ut- fällda substansen avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades. 5 9,0 g (i)-1a-etyl-1ß-(2',2',4',4'-tetra- etoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bd-oktahydro-indo- lo(2,3-a)-kinolisin-perklorat erhölls. Detta svarade mot ett ntbyte av 45,3% räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahyd- _ro-12H-indolo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat. 8004079-3 1041 -15 . . 40 rfnnnet: 12 Produkten hade en smältpunkt av 216 - 2189C efter omristallisation i etanol.

Analys - ~ 2 C % H % N beräknat för C33B~@N20;.HC1O~ 56,68 6,63 4,01 (m0l.vikt: 699,18) 57,00 6,55 4,10 (¿)-11-etyl-1e-(2',z',4',4'-t@tfaefaxi- karbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro~indolo(2,3- -a)kinolisin-hydrokloriden hade en smältpunkt av 211 - 212OC (efter omkristallisation i etanol).

Masspektrum (m/e, %)= 426 (M+ -172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10). _ (1)-1a-etyl-16-(2',2',4',4'~tetraetoxi- karbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indolo(2, 3-a)kinolisinbas kan framställas genom att man löser an- tingen hyörokloriden eller perkloratet i diklormetan, skakar lösningen med en 5%-ig vattenlösning av natrium- karbonat, avskiljer den organiska fasen, torkar den över vattenfritt magnesiumsulfat, varpå man filtrerar och in- dunstar filtratet i vakuum.

' IH-Nma (cnc13,§)= 7,86 (1H, inaol NH), 4,30 - 3,85 (8H, m, OCH2), 1,45 - 1,0 (15H, m, CH2- CH3) PPm- . .

Etanol avdestillerades från den etanolhal- tiga moderluten som erhölls efter avlägsnandet av (i)-1a- -etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxíkarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3~a)kinolisinperkloratet, återstoden löstes i 30 ml diklormetan och lösningen ska- kades med 20 ml av en 5%-ig vattenlösning av natriumkar- bonati Den organiska fasen avskildes, >torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet in- dunstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 10 ml etanol och lösningen surgjordes till pH 5 med en lös- ning HCl i etanol. Hydrokloriâen utfälldes ur lösningen med 10 ml eter, den fasta substansen avfiltrerades, tvät- tades med eter och torkades. 7 man erhöll 4,0 g (¿)-1u-ety1-1B-(2',2-- dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo- ' ' 40 8004079-3 13 (2,3-a)kinolisin-hydroklorid, motsvarande ett utbyte av ,42 räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7~hexahydro~12H-indolo~ (2,3~a)kinolisin-5-ium~perklorat.

Produkten hade en smältpunkt av 202 ~ 204oC (efter omkristallisation i eter).

IR-spektrum (KBr): 3300 (indol NH), 1720 (co) mfl. nasspektrum (m/e, an; 426 ulf, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3).

Man framställde (i)-1a~etyl-1B-(2',2'-di- etoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- (2,3-a)kinolisinbas genom upplösning av hydrokloriden i diklormetan, skakning av lösningen med en 5%~ig vattenlös- ning av natriumkarbonat, avskiljning av den organiska fasen och torkning av denna över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrering och indunstning av filtratet till torr- het. ln-NMR (coclhön 7,82 (m, indol NH), 7,2 - 6,85 (4H, m, aromatiska protoner), 3,90 (4H, q, J = 7,3 eps, O-CH2), 1,2 - 0,8 (9H, m, -CH3) Ppm.

Den på ovan angivet sätt erhållna (i)-1a- -etyl-15-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)~1,2,3,4,6,7,12,12bo- -oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisinbasen underkastades pre- parativ skiktkromatografering på KG-60 PF25,+3¿6 kiseldi- oxidgelplattor, påföring av en blandning av bensen och metanol 14:3 som lösningsmedel och aceton som eluerings- medel. Efter(indunstning av eluatet och omkristallisation_ av återstoden i etanol kunde man isolera en substans med högre Rf-värde. . _ På detta sätt erhölls 0,25 g (i)-1a-etyl- 48-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta- hydro-indolo(2,3-a)kino1isin motsvarande ett utbyte av 2% räknat på 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a)- kinolísin-5-ium-perklorat. _ Smältpunkt 127 - 128oC (efter omkristalli- sation i etanol).

IR-spektrum (Kbr): 3280 (indol NH), 1730, 8004079-5 '10 * 40 14 1705 (co) cm"1.

Masspekfrum (m/e, ey; 426 (M+, 13), 425 W (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).

Exempel 2 (:)-1o-etyl-1ê-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-índolo(2,3-a)kinolisin och (i)-1u-etyl-16-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1, .2,3,4,6,7,12,1zba-okrahydro-inaolo(2,3-axkinølisin En lösning av 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metylenmalonsyradietylester i 5*ml diklormetan sattes till en under omrörning hållen suspension av 5,00 g (14,2 mmol) 1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1ÉH-indolo(2,3-a)kinolisin-5- -ium-perklorat i 30 ml diklormetan och 0,080 g (0,715 mmol) 7 kalium-t-butoxid. Reaktionsblandningen fick stå vid rums- temperaturen i en dag, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum. Den orangeröda, oljeartada återstoden triturerades med petroleumeter (3 x 5 ml).

Man erhöll 9 g av en blandning av 1-etyl- _ -1-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo(2,3-a)kinolisin-5-ium-perklorat och 1-etyl-1-(2', 2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -12H-indolo(2,3-a)-kinolisin-5-ium-perklorat i form av en oljeartad substans. Denna blandning användes direkt, dvs utan rening i efterföljande syntessteg.

IR-spektrum (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C = N) cm_1. _ . Den på ovan angivet sätt erhållna oljear- tade-återstoden (9 g) löstes i en blandning av 10 ml eta- nol och 25 ml-diklormetan och lösningen hydrerades i när- varo av 6 g av en förhydrerad 10% palladium-pä-kolkataly- sator. Sedan den erforderliga mängden väte upptagits av- filtrerades katalysatorn och tvättades med etanol (3 x 3 ml) och därefter med diklormetan (3 x 10 ml). Filtra- tet och tvättvätskan kombinerades, indunstades till torr- het i vakuum och återstoden omkristalliserades i 30 ml etanol. Den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades. I 3 3 Man erhöll på detta sätt 8,0 9 av en blandning av (I)-1a-etyl-18-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbo- 40' 8004079~3 nyl-hutyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indolo(2,3-6)" kínolisin-perklorat och (1)-1a-etyl-1E-(2',2'-dietoxikar- bonyletyl)-1,2,3,4,6,7,Q,12ba-oktahydro-indol(2,3-a)kinO- lisin-perklorat, smältpunkt 181 - 185OC.

Denna saltblandning kan användas i nästa syntcssteg direkt i etanol-diklormetanlösningen, som erhölls, sedan man avfiltrerat katalysatorn.

För att bestämma perkloratsaltblandningens sammansättning löstes 0,8 g av blandningen i 6 ml diklor- metan, lösningen skakades med 4 ml av en 5%-ig vattenlös- ning av natriumkarbonat, den organiska fasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Återsto- den underkastades preparativ skiktkromatografering (ad- sorptionsmedel: aluminiumoxid Typ-T; lösningsmedel: bland- ning av diklormetan och bensen 3:1; elueringsmedel: bland- ning av diklormetan och metanol 20:1).

Substansen med högre Rf-värde löstes i 1,2 ml etanol och lösningen surgjordes till pH 5 med en etanollösning av HCl. Hydrokloriden utfälldes med 1,2 ml eter, avfiltrerades, tvättades med eter och torkades.

Man erhöll 0,46 g (j)~1d-etyl-1B-(2',2'- dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indo- lo(2,3-a)kinolisin-hydroklorid svarande mot ett utbyte av 70,5%. Smältpunkt 202 - 204oC (efter omkristallisa~ tion i etanol och eter).

Substansen med lägre Rf-värde omvandlades till perkloratet med 70% vattenlösning av perklorsyra och saltet omkristalliserades i etanol.

; Man erhöll 0,26 g (i)-1a-etyl-1B~(2',2',4'- 4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bd-oktahydro- -indolo(2,3-a)kinolisin-perklorat motsvarande ett utbyte av 26%. Smältpunkt 216 - 218°C (efter omkristallisation i etanol).

Exemgel 3 (i)-1a-etyl-1ß-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indo1o(2,3-a)kino1isin ' soo mg (imon (y-ni-etylnß-(2-,2',4',4-- -tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro- -indolo(2,3-a)kinolisin framställd på sätt som angives i 8004079-3 ' 40 16 exempel T eller 2, löstes i 8 ml etanol och lösningen försattes med en lösning av 120 mg kalínmhydroxid i 1 ml vatten och 1 ml etanol. Såsom framgår av tunnskikts- kromatografering med användning av aluminiumoxid (Typ-T) som adsorptionsmedel och en blandning av diklormetan och bensen 3:1 som lösningsmedel, skedde reaktionen vid rums- temperaturen inom 20 minuter._I detta system visade sig Rf-värdet för (i)-1a-etyl-1ß-(2',2'-díetoxikarbonyletyl)- 0"-1,2,3,4,6,7,12,12be-ekeehydre-inaeie(2,3-e)kine1iein g vara större än för.(i)-1e-eeyi-1e-(2',2-,4',4'-eetre- etoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indo- glo(2,3-a)kinolisin. Reaktionsblandningen neutraliserades med ättiksyra till pH 6 och lösningsmedlet avdestillera- des i vakuum. Återstoden löstes i 3 ml vatten, lösningen gjordes alkalisk (pH 9) med en 5%-ig vattenlösning av natriumkarbonat och extraherades med diklormetan (3 x 5 - ml). De organiska lösningarna_kombinerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och lösningsmed- let indunstades i vakuum. Den oljeartade återstoden lös- tes i 3 ml etanol, lösningen försattes med en etanollös- ningen av HCl och den därvid bildade hydrokloriden om- .kristalliserades i eter.

Man erhöll på detta sätt 0,25 g (:)-1a- K--etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)~1,2,3,4,6,7,12,12be- -oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin-hydroklorid motsvarande ett utbyte av 53%. smäitpunkt 201 - 2o4°c (efter emkris- teliieetien 1 eter).

IR-spektrum (KBr): 3300 (indol NH), 1720 (CO) cm_1. g Exempel 4 (1)-la-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbo- _nyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)ki- nolísin _ En lösning av 0,067 g (1,2 mmol) kalium- hydroxid i 0,3 ml vatten och 0,9 ml etanol sattes till 0,46 g (1,08 mmol) av en på sätt som angives i exempel 1 eller 2 framställd (i)-1a-etyl-18-(2',2'-dietoxikarbonyl- etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisín löst i 3.ml etanol. Reaktionsblandningen kokades på ett vattenângbad- i'1,5 timmar, varpå lösningsmedlet indunsta- - 40 80D4079~3 17 des i vakuum, den oljeartade återstoden löstes i 3 ml vatten och den vattenhaltiga lösningen extraherades med eter (2 x 2 ml). Den vattenhaltiga fasen neutralisera- des till pH 6 med ättiksyra. Den utfällda, vita, kris- talliniska substansen avfiltrerades, tvättades med 5 ml vatten och torkades.

Man erhöll 0,32 g (i)-1d-etyl-18-(2'-kar- boxi-2'~etoxi-karbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolisin motsvarande ett utbyte av 74%.

Smältpunkt 113 - 115oC (efter omkristallisation i vatten).

Efter tunnskiktskromatografering på KG-G- kiseldioxidgelplatta med användning av en blandning av ml bensen, 5 ml metanol och 2 droppar koncentrerad vattenlösning av ammoniak som lösningsmedel var Rf-värdet för 1a-etyl-18-(2',2'-dietoxi-karbonyletyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12bu-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin högre än det för (i)-1a-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,- 6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin.

IR-spektrum (KBr): 3360 (indol NH), 1715 (co), mao (cooï cnfl.

Masspektrum (m/e, a; 354 m* -44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), _.. 44 (1000). ßxemgel 5 (i)-1a-etyl-1E-(2'-karboxi-2'-etoxikar- bonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bx-oktahydro-indo1o(2,3-a)- ëinolisín _ En lösning av 0,092 g (1,64 mmol) kalium- hydroxid i 0,3 ml vatten och 0,9 ml etanol sattes till en lösning av~0,428 g (0,715 mmol) (:)-1a-etyl-1ß-(2',2',- 4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta- hydro-indolo(2,3~a)kinolisin framställd på sätt som an- gives i exempel 1 eller 2 och löst i 3 ml etanol. Reak- tionsblandningen kokades på ett vattenångbad i 0,75 tim- mar, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum, den olje- artade återstoden löstes i 3 ml vatten och den så erhållna lösningen tvättades med eter (2 x 2 ml). Den vattenhaltiga lösningen neutraliserades med ättiksyra till pH 6, den utfällda, vita, kristalliniska substansen avfiltrerades, tvättades med 5 ml vatten och torkades. 8004079~5 _ 25 '35 40 18 Man erhöll 0,24 g (:)-1u-etyl-1P-(2'-kar- Loxi-2'-etoxíkarbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolisin motsvarande ett utbyte av 74%. smältpunkc 112 - 114°c.

E§sEBsl_§ (i)-la-etyl-18-(2'-karboxi-2'-etoxikarbo- nylëefyl)-1,2,3,4,s,7,12,12b«-oktanyafo-1ndo1o(2,3-a)ki- nolisín Som utgångsmaterial användes det i exempel 2 efter avfiltrering av katalysatorn från reaktionsbland- ningen erhållna filtratet, vilket utgjordes av en-etanol- diklormetanlösning av (i)~1d-etyl-1B-(2',2'-dietoxikarbo- nyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo(2,3-a)kino~ lisin-perklorat och (1)-la-etyl-13-(2',2',4',4'-tetraet- oxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bu~oktahydro-indolo- (2,3-a)kinolisin-perklorat med ett viktförhållande mellan de båda salterna av ca 3:1.

Lösningsmedlet indunstades i vakuum och den därvid som indunstningsåterstod erhållna, oljeartade saltblandningen löstes i-50 ml diklormetan. Lösningen för- sattes med 30 ml av 5%-ig vattenlösning av natriumkarbo- nat och omskakadesl Den organiska fasen avskildes, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Av den så erhållna oljeartade återstoden utgörande en blandning av 2,34 mmol av dietoxibasen och 0,90 mmol av tetraetoxiba- sen, löstes 1,54 g i'16 ml etanol och lösningen försattes med en lösning av 0,24 g (4,28 mmoll kaliumhydroxid i 2 ml vatten. Reaktionsblandningen kokades i 1 - 1,5 timmar på ett vattenångbad. Därefter indunstades lösningsmedlet i vakuum, återstoden löstes i 10 ml vatten och denna al- kaliska lösning extraherades med eter (3 x 10 ml). De or- ganiska extrakten kombinerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades.

Man erhöll en indunstningsàterstod (0,4 g) utgörande en oljeartad substans, som huvudsakligen bestod av utgångs- materialsblandningen. Den vattenhaltiga fasens pH injus- terades med ättiksyra på 6 och den utfällda organiska substansen extraherades med diklormetan (4 x 15 ml). De organiska extrakten kombinerades, torkades över vatten- sd 40 8004079-5 19 fritt magncsiumsulfat, filtrerades och filtratet induns- tades i vakuum. Den oljeartade återstoden triturerades med 10 ml etcr, den utfällda substansen avfiltreradzs, tvättades med 5 ml eter och torkades.

Man erhöll 0,76 g (i)-1u-etyl-1ß-(2'-kar- boxi-2*-etoxikarbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahyd- ro-indolo(2,3-a)kinolísin motsvarande ett utbyte av 59%. smëitpunkt 108 - 111°c (sönaerdelning).

Eëeßfiêlll a (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxíamino- eburnan(3aH,16aEt) En lösning av 0,39 g (5,65 mmol) natrium- nitrit i 5 ml vatten sattes till en lösning av 0,75 g (1,885 mmol) (i)-1u-etyl-1B-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonyl- etyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indolo(2,3-a)kinoli- sin framställd på sätt som angives i exempel 6 och löst i 15 ml isättika. Reaktionen skedde vid rumstemperaturen inom loppet av en timme. Reaktionsblandningen gjordes al- kaiisk (pa 11) med-en 3b%-ig vattenlösning av natriumhyd- roxid under mycket intensiv kylning med is. Den utfällda organiska substansen extraherades med diklormetan (4 x 40 ml). Diklormetanextrakten kombinerades, tvättades med ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Man er- höll som indunstningsåterstod 0,60 g av en fast substans.

Denna triturerades med 5 ml diklormetan, den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades med 3 ml diklormetan och torkades.

Man erhöll på detta sätt 0,52 g (i)-cis- -14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino-eburnan(3aH,16uEt) mot- svarande ett utbyte av 72%. Smältpunkt 156 - 158oC (efter omkristallisation i diklormetan). 7 När (i)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3uH,16aEt) underkastats tunnskiktskromatografering på en kíseldioxidgelplatta KG~G med användning av en blandning av bensen och metanol 14:3, var dess Rf-värde högre än värdet för utgângsmaterialet (i)-1u-etyl-1ß-(2'- -karboxi-2'-etoxikarbonyl-etyl)-1,2;3,4,6,7,12,12bu-okta- hydro-indolo(2,3-a)-kinolisin.

Den i rubriken till förevarande exempel an- -v-vm. 8004079-3 40 givna föreningen uppvisade ingen smältpunktsdepression vid sanmanblandning med (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14- -hydroxiamino-ebprnan(3aH,16uEt) framställd på sätt som angives i den ungerska patentansökningen RI-634 och vi- sade sig vara identisk med denna sistnämnda i alla av- seenåe såväl fysikaliska som kemiska.

IR~spektrum (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cmàl. g IH-NMR (cbc1,,a)= 8,3 (1n, NH), 4,0 (zn, q, J = 7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 (3H, t, J,= 7,3 cps, COOCHZCH3)-ppm.

Masspektrum (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).

Exempel_§ (-)-3uS,16uS-14-etoxikarbonyl-14-hydroxi- _amino-eburnan (i)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3aH,16uEt) spaltades med dibensoyl-D-vinsyra och man erhöll den i rubriken till förevarande exempel angiv- na föreningen, Smältpunkt 169 - 171°C (efter omkristalli- satiøn 1 aik10rmetan); (a)§° = -se,1° (C = 1,05, 1 dime- tylformamid).

'Exempel 9 (i)-cis-14~metoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3gH,16aEt) Man förfor på sätt som angives i exemplen 2, 6 och 7 med den ändringen, att metylenmalonsyradietyl- estern (8 ml) utbyttes mot en ekvivalent mängd metylenma- lonsyradimetvlester. ' Den ur rubriken till förevarande exempel angivna föreningen hade en smältpunkt av 179°C (efter om- kristallisation i metanol). . i IR-spektrumlxßn; 3420 (NH, on), 1710 (cozcas) cm"1. 1 ' ln-Nmn (cnc13,6)= 8,05 (1H, NH), 7,6 - 7,o (4H, m, aromatiska protoner), 3,5 (3H, s, COZCH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3) Ppm.

Masspektrum: m/e 70 eV, M+ = 369. 40 8004079-3 Zl Analys - % C *å H så N bCfäknät CQ1HZ7N3Û3 7, 11,38 (mOl.Vlkt: 369,14) funnet: 68458 7,29 11,28 ÉšEEEELlQ (1)-cis-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino- eburnan(3aH,16dEt) Av den på sätt som angives i exempel 2 framställda blandningen av (1)-la-etyl-18-(2',2'-dietoxi- karbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo(2,3-a)- kinolisin-paüloratoch (I)-1a-etyl-16-(2',2',4',4'-tetra- etoxikarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- (2,3-a)kinolisin-perklorat löstes 8,00 g i 80 ml diklor- metan. Lösningen skakades med 40 ml av en 5%-ig vatten- lösning av natriumkarbonat, den organiska fasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Den oljearta- de återstoden löstes i 80 ml etanol och lösningen försat- tes med en lösning av 1,00 g kaliumhydroxid i 4 ml vatten, varpå reaktionsblandningen_fick stå vid rumstemperaturen i 3,5 timmar.

Därefter indunstades lösningsmedlet i vakuum, den oljeartade återstoden löstes i 16 ml vatten och lösning- en extraherades med bensen (2 x 8 ml). 7 Till den vattenhaltiga fasen sattes 32 ml isättika, blandningen kyldes i ett isbad och en lösning av 2,00 g natriumnitrit i 4 ml vatten tillsattes droppvis inom loppet av 10 minuter. Blandningen fick stå vid rums- temperaturen i en timme, varpå dess pH under intensiv kyl- ning med is injusterades med en 30%-ig vattenlösning av natriumhydroxid pâ 9. Den så erhållna blandningen extra- herades med etylacetat (3 x 50 ml). De organiska faserna kombinerades, tvattades med 20 ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indnnstades i vakuum. Man erhöll 4,00 g av en fast åter- stod.

Denna fasta återstod omkristalliserades i ml diklormetan och man erhöll den i rubriken till före- varande exempel angivna föreningen i en mängd av 3,44 g motsvarande 65% utbyte beräknat på den som utgàngsmaterial 8004079-3 22 använda perkloratblandningen- (5,00 g). Produkten visade sig vara identisk med den på 'sätt sóm angives i exempel 7 framställda.

Claims (5)

10 15 20 25- 30 35 8004079-3 '23 Eatentkrav

1. Indolokinolisinesterderivat med den allmänna formeln IV (IV) vari antingen m är 1 och n är 0 och den prickade linjen repre- senterar en C-N-enkelbindning eller m är 0, n är 1 och den prickade linjen representerar en C-N-dubbelbindning; X är anjonen av en syra; . Y är väte eller en grupp med den allmänna formeln -CH2-CH(COOR1)2; R1 är en alkylgrupp med 1 - 6 kolatomer; R2 är en etylgrupp; och R3 har samma betydelse som R1 eller kan, när m är 1 och Y är väte, även beteckna väte; och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och op- tiskt aktiva isomerer därav.

2. Oktahydroindolokinolisinmonoesterderivat enligt krav 1 med den allmänna formeln Ive (IVe) 10 15 20 25 30 35 8004079-3 24 1 och R2 representerar en alkylgrupp där var och en av R med 1 - 6 kolatomer eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller en optiskt aktiv isomer därav. I f

3. Oktahydroindolokinolisinesterderivat enligt krav 1 med den allmänna formeln IVc och/eller IVd (IVC) och/eller (IVd) coox* Rlooc där var och en av R1 och R2 representerar en alkylgruop med 1 - 6 kolatomer eller ett farmaceutiskt godtagbart sy- raadditionssalt eller en optiskt aktiv isomer därav. 10 15 20 25 30 35 8004079~3 25

4. Hexahydroindolokinolisiniumesterderivat enligt krav 1 med den allmänna formeln IVa och/eller IVb (IVa) och/eller (IVb) cooR1 Rlooc 1 och R2 representerar en alkylgrupp med där var och en av R 1 - 6 kolatomer och X en syrarest, eller respektive fria baser eller optiskt aktiva isomerer därav.

5. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n (I)-1c<-ety1-1lš-(2'-karboxi-2'-etoxikarbony1ety1)- -1,2,3,4,6,7,12,12b°<-oktahydro-indolo(2,3-a)kinolisin och salter därav, (i)-1°<-etyl-1Å9-(2',2'-dietoxikarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12bø<~oktahydro-indolo(2,3-a)kinolísin och syraaddi- tionssaltur därav, (I)-1o<-etyl-1Å9-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonyl-butyl)- son4o79-3 7 26 -1,2 , 3,4 , 6 ,7 ,12,12'b<>< -oktahydro-inaolo (zß-aykinolisin och syraadditionssalter därav, _ 1-étyl-1-(2',2'-dietoxikarbonyl-etyl)-T,2,É,4,6,7-hexahydro- -1ZH-indolo(2,3-a)kinolisin-5-iumperklorat och 1-efyl-1-(ë',2',4',4'-tetraetoxikarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H~indolo(2,3-a)-kindlisin~5-ium~perklorat och respektive fria baser.