SU927116A3

SU927116A3 - Способ получени производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров

Info

Publication number: SU927116A3
Application number: SU802927202A
Authority: SU
Inventors: Сантаи Чаба; Сабо Лайош; Калауш Дьердь; Шапи Янош; Данчи Лайош; Кеве Тибор; Газдаг Мария
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-05-31
Filing date: 1980-05-30
Publication date: 1982-05-07
Also published as: SE8004079L; SU1005663A3; ES499287A0; FI801757A; IT1147741B; AU540977B2; DE3020695C2; SE461653B; FR2457867A1; IL60058A; DD151939A5; GR68469B; IT8067826A0; NO801627L; DK232080A; US4345082A; FR2457867B1; YU145480A; PT71328A; GB2072660A

Description

|М1индолохинолизиновый эфир общих форму IVe и/или IVb , li-CR2 COOB где R, R и X имеют указанные значени , каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые зфиры общих формул Va и/или Vb , . С-СН,, Biooc/i В ООС VOOB где-R и R имеют указанные значени , подвергают обработке неорганическим основ нием в среде этанола и воды, причем в слу чае эфира формулы (Vb) обработку повтор ют и полученный октагйдроиндолохинолизиновый моноэфир общей VI где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в уксуснокислой среде и ц левые продукты выдел ют, причем при жел нии в ходе процесса из соединений формулы ((Va) и (IV ) выдел ют основани , соедине 1ш формул (Va), (Vb), (VI) и целевыепр дукты вьщел ют в виде солей и/или раздел их на оптические изомеры. При этом, в качестве основного катализатора используют тризтаноламин или каталитическое количество трет.-бутилата кали . Описываетс также способ получени производных октагидроиндолохинолизшювого моноэфира общей формулы VI или их солеи или оптически активных изомеров , где в и R имеют указанные значени , соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где R имеет указанные значени , а X - кислотный остаток подвергают взаимодействию с диэфйром метиленмалоновой кислоты общей формулы (N1), где R имеет указанные значени , в среде инертного растворител в присутствии основного катализатора , полученные гексагидроиндолохинолизиновые зфиры общих формул (IVa) и/или (IVb), где R и R имеют указанные значени , каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (Va) и/или (VB), где R и R имеют указанные значени , подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основани в среде этанола и. воды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса из полученных соединений формул (IVa) и (IVb) вьщел ют основани , соединени общих формул (Va) и (Vb) выдел ют в виде солей и/или раздел ют на оптические антиподы известными приемами. Пример. (±)-1а-Этш1-1/ -(2, 2-диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин и (±)-1«-этил-l/J- (2, 2, 4, 4-тетраэтоксикарбонил-бутил)1 ,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хи,нолизин . Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль) 1-зтил ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорметана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4 г; 48,8 ммоль) диэтипового эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 дней.. Растворитель отгон ют в вакууме и оставшеес после испарени окрашенное в оранжевый цвет масло растирают с 30 мл эфира и трижды - с 30 мл петролейного эфира. Таким образом, получают в виде масла смесь из 1-этил-1-(2,2-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а) хииолизии-5-иум-перхлората и 1-этил-1,2(2,2, 4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7-гек сагидро-12Н-индоло(2,3-а) хинолизин-5-иум)- перхлората, которую без очистки можно примен ть в последующих стади х реакции.. ИК (в КВЧ), 3260 (индол-NH); 1735, 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). 18 г масл нистой смеси раствор ют в смеси , состо щей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора. После поглощени теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порци ми по 3 мл. затем трижды дихлорметаном порци ми по 30 мл. Фильтрат соедин ют с промывной жидкостью и испар ют в вакууме досуха . Остаток после испарени кристаллизуют на 50 мл этанола. Продукт промывают этаНОЛОМ и затем высушивают. Таким образом получают 9,0 г (±)-1а-этил-1|3-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-окта гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, что соответствует выходу 45,3%, счита на 1-этш1-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т. пл. 216-218°С (этанол). Элементный анализ. СззН4бМ2О8 HCfD4 (Моль.в. 699.18). Найдено,%: С 57,00; Н,6,55; N 4,10. Вычислено,%: С 56,68; Н 6,63; N 4,01. Гидрохлорид соединени плавитс при 211212 С (этанол). Масс-спектр, (м/е,%): 426 (М 172; 6); 425 (3.); 411 (0,3); 397 (0,3); 381 (2); 353 (I); 267 (100); 253 (3); 197 (8); 185 (6); 184 (6); 170 (10); 169 (10); 156 (6) 144 (5); 127 (10); 99 (10) ( ±)-1-а-Этил-1р-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизииовое основание получают тем, что перхлорат или гидрохлорид раствор ют в дихлорметане, раствор встр хивают с 5%-ным раствором карбоната натри , органи ческую фазу отдел ют, высушивают над твердым сульфатом магни и испар ют в вакууме Н-ПМР(СОС, 5) :7,86(1Н, индол-NH); 4,30 - 3,85 (8Н, O-CHj); 1,45 - 1,0(15Н. CHj - СНз). Из этанольного маточника (±)-1 а-этил-1 р- (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1.2.3,4, 6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизи -перхлората отгон ют этиловый спирт. Остаток после отгонки раствор ют в 30 мл дихлорметана . Раствор встр хивают с 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натри , органическую фазу отдел ют, высушивают над твердым сульфатом магни и затем испар ют в вакууме . Остаток раствор ют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисл ют эта иольиым раствором сол ной кислоты до рН 5, и затем осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 4 г (±)-1 а-этил-1 J-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил (1,2,3,4.6,7,12,12Ь о-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизин-гидрохлорида, что соответствует выходу 30,4%. счтгга на 1-этил-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)-хинолизин-5-иум-перхлорат . Тцл 202-204°С (эфир). ИК (КВЧ), см-: 3300 (индол NH), 1720 (СО). Масс-спектр (м/е, %), 426 (М+ 15): 425 (12); 411 (1); 397 (1); 381 (8); 365 (0,5); 353 (2); 307 (0,6); 267 (100); 253 (2); 237 (4); 197 (12); 185 (8); 184 (7); 170 (10); 169 (12); 156 (5); 145 (0,6); 44 (5); 143 (3); 127 (1); 124 (3). (±)-1 «-Этил-1 |3-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил )-l,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-и1щсы10 (2,3-а) хинолизиновое основание получают тем, что гидрохлорид раствор ют в дихлорметане , раствор встр хивают с 5 f-HbiM водным раствором карбоната натри , органическую фазу отдел ют, высуигивают над твердый сульфатом магни , фильтруют и затем испар ют досуха. 1Н-ПМР (CDCt,- 5); 7,82 (1И, индол-NH); 7,2-6,85 (4И, аром.); 3,90 (4Н, g 3 7,3 ср S, O-CHj), 1.2-0,8 (9Н, -СНз). Полученное описанным способом (±)-1 а-этил-1 (3- (2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, 4,6,7,12.12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хиноли- зиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (KG 60. PF 254-366, бензол : метанол 14 ; 3), элюируют ацетоном. После элюировани и испарени элюирующей жидкости остаток после испарени перекристаллизовывают из этанола. Продукт с большим значением рефракции Rf вл етс (±)-1 ск-этил-1 этил- 1 /3- (2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2, 3.4.6.7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2.3-а) хинолизином . Выход составл ет 0,25 г. т.е. 2%. счита на 1-этил-1.2.3.4.6,7-гексагидро- 12Н-ННДОЛО (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т. пл. 127-128°С (этанол). ИК (КВч) см-: 3280 (индол-NH); 1730, 1705 (СО). Масс-спектр (м/е.%): 426 (М 18); 425 (7,1): 4П (0.8); 397 (0.8); 381 (4.2); 366 (0.9); 353 (1,8); 337 (0,8); 335 (0,5); 307 (0,6); 267 (100). П р и м е р 2, (±)-1а-Этил-1 |3-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-ивдоло (2,3-а)-хинолизин и (±)-1 ск-этил -1 р (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2, 3,4,6,7,12,12Ьа-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизкн . 5,00 г (14,2-моль) 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагвдро- 12Н-ИНДОЛО- (2,3-а)-хинолизин-иум-перхлората суспендируют |в смеси, состо щей из 30 мл дихлорметана и 0,080 г (0,715 ммоль) трет-бутилата кали . К суспензии при перемешивании добавл ют раствор 0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метилеималоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнат-, ной температуре в течение одного дн . Затем растворитель отгон ют в вакууме и оставшеес после испарени органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 г смеси, состо щей из 1-ЭТИЛ-1- (2,2-дйэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил- бутил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро .-12Н-ИНДОЛО (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно примен ть в последующей стадии реакции . ИК (КВч), СМ- 3260 (индол-NH); 1735; 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). 9 г полученного масла раствор ют в смеси из 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 6 г предварительно про гидрированного 10%-ного паллади на угле. По сле поглощени желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порцилми по 3. мл, затем трижды дихлорметаном порци ми по 10 мл. Фильтрат объедин ют с промывной жидкостью, испар ют в вакууме д суха и остаток после испарени кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают смесь (8 г) из (±)-1 а-этил-1 (2,2,4;6-тетраэтоксикарбонил-бутил )- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло- (2,3-а) хинолизин-перхлората и (±)-1 а-этил-1 р- (2,2-диэтоксикарбонил-этш1)-1,2,3,4,6,7, 12,12Ьа-октагидро-индол6 (2,3-а) хинолизин-перхлората , котора плавитс при 181-185°С Смесь солей без выделени и разделени можно примен ть в последующей стадии реакции в виде раствора, пол ченного после отфилыровывани катализатора. Чтобы установить состав смеси перхлоратов 0,8 г смеси раствор ют в 6 мл дихлорметана и встр хивают раствор с 4 мл 5%-ного водног раствора карбоната натри . Органическую фазу отдел ют, высушивают над твердым сульфатом магни , отфильтровывают и фильтрат испар ют в вакууме досуха. Остаток после испарени раздел ют с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюмини тип Т, текуща жидкость дихлорметан : бензол в соотношении 20 : 1, элюирующа жидкость дихлорметан : метанол 20:1) на его составные части. Соединение с большим значением рефракции Rf раствор ют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисл ют спиртовым раствором (этанольным) сол ной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 г (±)-1 а-этил- - (2,2-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12, 12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида , который плавитс при 202-204 С ( этиловый спирт, эфир). Выход 20,5%. Из соединени с меньшим значением рефракции Rf получают с 70%-ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 Е- (26%) (±)-1 а-этил-1 (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, который плавитс при 216--218°С (этиловый спирт). Примерз. (±)-1а-Этил-1|3-(2,2-диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизин. 600 мл (1 ммоль) полученного по примерам Ги 2 (±)-1а-этил-1 -(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина раствор ют , в 8 мл этанола. К раствору добавл юг раствор 120 мг гидроокиси кали в смеси состо щей из 1 мл этанола. Реакцию провод т с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюмини тип Т, текуща жидкость дихлорметана : бензол 3:1, Rf - значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у тетраэтоксикарбонилбутильного производного) и осуществл ют ее в течение 20 мин-. Реакционную смесь подкисл ют уксусной кислотой до рН 6 и отгон ют растворитель в вакууме. Остаток после испарени раствор ют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором соды до рН 9 и затем трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объедин ют, высушивают над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и растворитель отгон ют в вакууме из раствора. Полученное в качестве остатка после испарени масло раствор ют в.З мл этанола и раствор смешивают с сол нокислым этанолом. Полу-, ченный гидрохлорид осаждают эфиром. Получают 0,25 г (53%) (±)- а-этил-1 j8-(2 .2-диэток:сикарбоНил-этил )-1,2,3,4.6,7.12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавитс при 201-204°С. ИК (КВч), . 3300 (индол-NH), 1720 (СО). П р и м е р 4. (±)-1 а-Этил-1 {2-карбок си- 2- этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-ивдоло (2,3-а) хинолизин. 0,46 г (1,08 ммоль) полученного по приме рам 1 Ю1И 2 (±)-1 а-этил-1 (2,2-диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина раствор ют в 3 мл этанола и к раствору добавл ют раствор 0,067 г (1)2 ммоль) гидроокиси кали в смеси, собто щей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кип т т в течение 90 мин на вод ной бане. Затем растворитель отфильтровывают. Полученное в качестве остатка масло раствор ют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисл ют уксусной кислотой до рН 6. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают , промывают водой (5 мл) и затем высушивают. Получают 0,23 г (74%) (±)-1 а-этил-1 jЗ-(2-кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил )-l,2,3,4,6.7, 12,-12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хкнолизина , который плавитс при ИЗ-И5°С (из во Ды). Значение рефракции Rf (±)-1 а-этил-1 jЗ-(2 -диэтoкcикapбoнил-этил)-l,2,3,4,6,7,12Л2ba-oктaгидpo-индoлo (23-а) хинолизина больше чем у (±)-1 о-этил-1 j3-(2-карбокси-2-этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12Л 2Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) xHHojyi3HHa (на силикагеле G бензол : метанол : концентрированный аммиак 15 мл : 5 мл : 2 капли). ИК (КВч), см- 3360 (индол-NH); 1715 (СО); 1600 (карбоксилат). Масс-спектр (м/е,%); 354 (N1+ 44,58); 353 (58); 339 (8); 325 (8,3); 309 (12); 281 (2 267 (100)44 (1000). П р и м е р 5. (±)-1 а-Этил-1 (3-(2-карбок - 2-этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-ок тагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 0,428 г (0,715 ммоль) полученного по при мерам 1 или 2 (±)-1 а-этил- /3-(,4 4-тeтpaэтoкcикapбoнил-бyтшl ) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хкнолизкна раствор ют в 3 мл этанола. .К раствору добав11 ют раствор 0,092 г (1,64 ммоль) гидроокиси каЛИЯ в смеси, состо шей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кип т т в течение 45 мин на вод ной бане, затем растворитель отгон ют в вакууме. Полученное, в. качестве остатка масло раствор ют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисл ют уксусной кислотой до значени рН 6. Выпавшие кри10 сталлы отфильтровывают, промывают 5 мл воды и затем высушивают. Получают 0,24 г (74%) (±)-1 сг-этил-1 p-(2-кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил )-l,2,3,4,6,7,12, 12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизина, который плавитс при 112-114° С. Пример 6. (±)-1 а-Этил-1 Э-(2 -кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил )-I,2,3,4.6,7,12,12b «-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. Исход из фильтрата, который получают по примеру 2, после отфильтровывани катализатора . Этот фильтрат содержит растворенный в смеси этанола и Дихлорэтана (±)-1 а-этил-1 /3-(2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7, 12,2Ьог-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-псрхлорат и (±)-1 а-этил-1 (-(,4-тeтpaэтoкcикapбoнил-бyтил )- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат приблизительно в весовом соотношении 3:1. Из фильтрата растворитель отгон ют в вакууме . В качестве остатка получают смесь перхлоратов маслообразной консистенции. Ее раствор ют в 50 мл дихлорметана, раствор встр хивают с 30 IWH 5%-ного врдного раствора карбоната натри , затем органическую фазу отдел ют, высушивают над твердым сульфатом магни , фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме. Полученный в виде масла остаток (1,54 г. 2,34 ммоль диэтокси-и 0,90 ммоль тетраэтоксиосновани , всего 3,24 ммоль) раствор ют в 16 мл этанола. К раствору добавл ют 0.24 г (4,28 ммоль) гидроокиси кали в 2 мл воды. Реакционную смесь кип т т в течение .5 ч на вод ной бане. Затем .растворитель испар ют в вакууме, остаток раствор ют в 10 мл воды и шелочной раствор трижды экстрагируют 10 мл эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и фильтрат испар ют. Масл нистый остаток в количестве 0,4 г представл ет собой в основном смесь исходных соединений... Значение рН экстрагированной эфиром водной фазы добавлением уксусной кислоты устанавливают равным 6 и выпавшее органическое вешество четыре раза экстрагируют 15 мл дихлорметана . Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магни и после фильтровани испар ют в вакууме . Оставшеес в качестве остатка Масло растирают с 10 мл эфира, выпавшее вешество отфильтровывают , промь1вают 5 мл эфира- и затем высушивают. Получают 0,76 г (59%) (±)-1 а-этш1-1 j3-(2- карбокси- 2-этоксикарбонил- этил) -1.2.3,4.6,7, 12г12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавитс при 108-Ц1°С с разложением . Пример. (±)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнан (ЗаН, 16aEt). 0,75 (1,885 ммоль) полученного по примеру 6 (±)-1 а-этил-1 (2-карбокси-2-этоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизина раствор ют в 15 мл лед ной уксусной кислоты. К раствору добавл ют раствор 0,39 г (5,65 ммоль) нитрита натри в 5 мл воды. Реакци протекает при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь при очень интенсивном охлаждении (лед) подщелачивают 30%-ным водным раствором едкого натра до рН 11 ij выделивш ес органическое вещество четыре раза экстрагируют 40 мл дихлорметана. Объединенные ор ганические фазы встр хивают с 10 мл воды, высушивают над безводным сульфатом маг- . ни и фильтруют. Из фильтрата в вакууме отгон ют растворитель. Ползчают 0,60 г твердого остатка, который растирают с 5 мл дихлорметана . Осаждающеес вещество отфильтровывают , промывают 3 мл дихлорметана и затем высушивают. Получают 0,52 (72%) (±)-цис-14-этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнана (ЗоН, 16aEt), ко торый плавитс при 156-158°С (дихлорметан) Значение рефракции Rf этого соединени боль те, чем у соединени (±)-1 а-этил-1/ -(2-кapб pкcи-2-этoкcикapбoнил-этшl)-Г,2,3,4,6,7,12,l2b о-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин (силикагель G, бензол : метанол 14:3). Полученное таким образом предлагаемое со единение не дает с известным соединением депрессии точки плавлени . ИК(КВч), см-3400 (NH, ОН), 1700 ( СО)..- . 1Н-ПМР (CDCfj 6): 8j3 (IH, NH); 4,0 (2Н 5, М - 7,3 cpS, СООСНг - СНз); 1,18 ппм (ЗН, t, 3 7,3, cpS, СООСНгСНз). . Масс-спектр (м/е; %) : 383 (М+ 98);. 382 (58); 366 (100); 354 (10); 338 (7,7); 310 (31); .292 (29); 278 (8,5); 267 (40); 253 (92); 237 (15); 211 (18). П р и м е р 8. (±)-3aS, 16а5-14-этокснкарбонил-14-эбурнан . Это соединение получают, если полученный аналогично примеру 7 (±)-цис-14-этоксикарбонил-14-эбурнан (ЗоН, 16aEt) Ьдибензоилвинной кислотой разлагают на его оптические антиподы . Соединение, перекристаллизованное из дихлорметана, плавитс при 169-171°С. а - 56,1° С (с 1,05 диметилформамид ) П р и м е р 9. (±)-1щс-14-Метоксикарбонш -И-оксиамшо-эбурнан (3cdl, 16ftEt). Аналогично приме)}ам 2, 6 и 7, однако исход т не из диэтилового эфира метиленмалоно вой кислоты, а из эквивалентных количеств диметилового эфира метиленмалоновой кислоты ..Полученное соединение плавитс при 179°с (из метанола). ИК (КВч), 3420 (NH, ОН); )710 (СО, СНз). Н-ПМР (СОСГз,5) : 8, О ппм(1Н, NH); 7,6 - 7,0 (4Н, М , аром, протоны); 3,5 (ЗН, М , ), 1,1 (ЗН, t, СНгСНз). Масс-спектр, м/е: 70 eV, М 369. Найдено,%: С 68,58; Н 7,29; N 11,28. Вычислено,%: С 68,27; Н 7,36; N 11,38; Элементный анализ. Cji На 7 N303 (С 369,44). П р и м е р 10. (±)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан (ЗаН, 16aEt). 8 г смеси, полученной аналогично примеру 2, состо щей из (±)-1 а-этш1-1 -(2,2-диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа:октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина и (±)-1 а-этил-1 /3-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3, 4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина , раствор ют в 80 мл дихлорметана. Раствор встр хивают с 40 мл 5%-ного водного раствора карбоната натри , органическую фазу отдел ют, высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и фильтрат испар ют в вакууме досуха. Оставшеес масло раствор ют в 80 мл, к раствору добавл ют раствор 1,00 г гидроокиси кали в 4 мл воды и реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем растворитель отгон ют в вакууме, полученное в качестве остатка масло раствор ют в 16 мл воды и дважды экстрагируют 8 мл бензола. К водной фазе добавл ют 32 мл лед ной уксусной кислоты, а затем при охлаждении извне льдом в течение 10 мин по капл м добавл ют 2,00 г нитрита натри в 4 мл воды. Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение часа и затем при -интенсивном внешнем охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раствором едкого натра до рН 9. Смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата . Объединенные органические фазы встр хивают в 20 мл воды, затем отдел ют, высуишвают над твердым сульфатом магни , фильтруют и из фильтрата отгон ют растворитель. Оставшеес твердое вещество в количестве 4 г перекристаллизовывают из 20 мл дихлорметана . Получают 3,44 г продукта, который по своим химическим и физическим свойствам совпадает с продуктом, полученным аналогичio примеру 7. Рассчитыва на исходное соединение, которое составл ет 5,00 г 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората (пример 2), выход составл ет 65%. Соединени общей формулы (1) обладают сосудорасшир ющим действием, особенно сосу139

дорасшир ющим действием на сосуды конечностей .

Фармакологические исследовани провод т на собаках, наркотизиров нных хлоралозой уретана . Измер ют артериальное давление, пульс, кровоснабжение артерии Arteria femora Ms и After ia caret is niterna, a также состо ние сосудов обеих областей вен (состо ние: кров ное давление раздел етс потоком крови касающегос сосуда). Вещества, которые подле16

13

жат исследонанию, ввод т внутривенно в виде водного раствора при дозе 1 мг/кг.

В табл. 1 показано действие 1 мг/кг (±)-цис-14-метоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнана (ЗоН, 16aEt; пример 9) на кровообращение (среднее число и оцшбка среднего числа), где МАВР - артериальное среднее давление, HR -- количество ударов пульса, CBF - кров ной поток А. carotis nitema, CYR состо ние сосудов А. carotis FBF - ток крови femoralis, FYR - состо ние feVnoralis. Таблица

В табл. 2 показано максимальное действие в процентах (±)-цис-14-метокси-карбонил-14I

Среднее значение Р 0.05 статистически значимо. -оксиаминоэбурнана (ЗоН, 16aEt) в отдельных опытах. Таблица 2 i

15

Из табл. 1 видно, что соединение, виеденное внутривенно в дозе 1 MV/KI временно несколько снижает кров ное давление, количество ударов пульса несколько увеличиваетс . Бо лее существенное действие оказываетс на количество протекающей крови в исследуемых област х Прежде всего значительно укрепл етс кровоснабжение конечностей (71%); оно приходит в норму в результате приблизительно 45%-ного расишрени сосудов. В области каронарных сосудов расширение приблизительно 25%-ное, что повышает кровоснабжение на 20%.

Claims

1. Способ получени производных оксиаминоэбурнаиа формулы 1

где R и R, Ci-Q - алкил. или их солей, или их оптически активных изомеров , отличающийс тем, что соеплнение гексагидроиндолохинолизина общей формулы II

где R имеет указанные значени ;

X - кислотный остаток,

подвергают взаимодействию i; диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы III

COOR

(1H2(

СООЕ

где R имеет указанные значени , В среде инертного растворител в присутствии основного катализатора, полученный гексагид рокндолохинолизиновый эфир общих формул IVa и/шш IVb

. и

I

.€Н

вЧо(;

92711616

где R, R и X имеют указанные значени , каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Va и/или Vb

(v

V

(Н)

f :СООВ

где в и R имеют указанные значени .

подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повтор ют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы VI

НООСх

ROOC/ I Кг

где R и Р имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выдел ют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVa) и (IVb) выдел ют основани , соединени формул (Va), (Vb), (VI) и целевые продукты выдел ют в виде солей и/или раздел ют их на оптические изомеры.

2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве основного катализатора используют триэтиламин или каталитическое количество трет-бутилата кали .

3.Способ получени производных октагидроиндолохинолизинового моноэфира общей формулы VI

или их солей или оптически активных изомеров ,

где R и R имеют указанные значени . отличающийс тем, что соедиионие . . 17 92 гексагидроиндолохинолизина общей формулы ( II), где R имеет указанные значени , а X кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы (III), где R имеет указанные значени , в среде инертного растворител в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроивдолохйнолизиновые зфиры общих формул (IVa) и/или (tVb), где R и в имеют указанные значени , каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих -формул ( Ve) и/или (Vb), где В и В имеют указанные значени , подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основани в ере618 де этанола и воды с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров , причем при жела1ши в ходе процесса из полученных соеданений формул (IVa) к ( IVb) вьщел ют основани , соединени общих формул (Va) и (Vb) вьвдел от в виде солей и/или раздел ют на оптические антиподы . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы экспери- . мента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 393-394.