DE3020695A1 - Neue hydroxyamino-eburnan-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue hydroxyamino-eburnan-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Telefon 223752
RT.
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Hydroxy-eburnan -Derivate der allgemeinen Formel I
R1OOC
030050/0875
~ y.
1 2
worin R und R für Alkylgruppe/imit 1-6 Kohlenstoffatomen
stehen. Die Erfindung betrifft ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die optisch aktiven
Isomeren dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen·
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Hexahydro-indolochinolisinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II
•II
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X füV)'Säurerest steht, mit Methylenmalonsäurediester-Derivaten der allgemeinen Formel III
CHr
COORJ
COOR
Hl
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist,
gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, die erhaltenen Hexahydro-indolochinoliliniumester-Derivate der allgemeinen Formel IVa und/
oder IVb
-CH« —*K/
R1OOC^
COOR
030050/0875
IVb
worin die Bedeutung von R , R2 und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die dabei erhaltenen
neuen Oktahydro-indolochinoliminester-Derivate der allgemeinen Formel Va und/oder Vb
R1OOC
R1OOC^
Va
Vb
1 2 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben
ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolizinmonoester-Derivate
der allgemeinen Formel VII
VII
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, in saurem Medium mit einem Nitrosieiffliittel umsetzt, wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion
aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For««, mein IVa und IVb die Base freisetzt-K//dTe'Verbindungen
der allgemeinen Formeln Va, Vb, VII und I zu Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden trennt
und gewünschtenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden ausführt·
1 2 Die Substituenten R und R in der allgemeinen
Formel I stehen für Alkylgruppeflmit 1-6 Kohlenstoff-
030050/0875
30206S5
(ßint
:ür>l
:ür>l
atomen, das heißt für)Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
i-Propyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-,
n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige zur Herstellung von anderen,
über eine ausgezeichnete pharmakologische Wxkung verfügenden
Verbindungen, Werden zum Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verdünnter wäßriger
Säure behandelt, so entsteht das Gemisch der entsprechenden Vincaminsäure- beziehungsweise Apovincaminsäureester.
Diese können durch Kristallisation voneinander getrennt und gewünschtenfalls umgeesterfwerden.
So kann aus den Verbindungen der allgemeinen Formel X das pharmakologisch wertvolle
Vincamin hergestellt werden, aber auch der noch wertvollere Apovincaminsäureäthylester (Cavinton ) oder
beide Verbindungen gleichzeitig (ungarische Patentanmeldung RI-634) sind auf diese Weise zugänglich.
Darüber hinaus verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch ^a« sich über^pharmakologische
Wirkung; sie steigern die Durchblutung der Gliedmaßen·
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R fün Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstof f atomen
und X für)Säurerest steht, können nach der in O.A.C«S# 87 auf den Seiten 1580-1589 beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind auf die in 0. Org· Chem. 4, 493 (1939) beschriebene
Weise zugänglich, zum Beispiel durch Umsetzen von Malonsäureester mit Paraformaldehyd.
030050/0875
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird in einem hinsichtlich der
Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel
gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Dichlormethan oder Chloroform, ferner Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1-6
Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel tert.-Butanol,
weiterhin auch Acetonitril in Frage.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen. Als solcher
sind zum Beispiel aliphatische oder cyclische organische Amine (Diethylamin, Triäthylamin, Piperidin,
Pyridin) oder katalytische Mengen von Alkalialkoholaten (zum Beispiel Kalium-tert.-butylat) geeignet.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Stunden und
einigen Tagen.
Das Verhältnis, in dem sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in dem Reaktionsgemisch bilden, hängt von der Menge des eingesetzten
Reagens der allgemeinen Formel III ab. Wird dieses in einem großen Oberschuß verwendet, so kann neben
den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in geringerer Menge auch eine Verbindung der allgemeinen
Formel IVc
■Nt X-
COOR1
cooR1 VcoOr1 030050/0875
is.
1 ρ
entstehen (r , R und X haben die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa
und IVb angegeben)· In der Praxis ist es jedoch empfehlenswert, einen zu großen Überschuß an>>Verbindung
der allgemeinen Formel III zu vermeiden.
Die ee der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc sind neue Verbindungen und auch e« sich
biologisch aktiv. Aus ihnen kann die entsprechende Base in an sich bekannter Weise^ durch alkalische
Behandlung freigesetzt werden. Der Schutzumfang der Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der
Basen. Für den folgenden Schritt der Reaktion ist es jedoch zweckmäßig, die Verbindungen der allgemeinen
Formeln IVa und IVb in Form ihrer Säureadditionssalze einzusetzen.
Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb werden als
katalysator Metalle, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän
Wolfram^sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet.
Der verwendete Katalysator kann auch vorher auf die Oberfläche eines Trägers niedergeschlagen worden sein.
Als Träger kommt zum Beispiel Kohle, in erster Linie Tierkohle, in Frage, jedoch sind auch Siliziumdioxydpdtx
die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle geeignet. Am häufigsten wird Palladiunj&ktivkohle oder Raney-Nickel
verwendet, die Auswahl des geeignetsten Katalysators hängt jedoch immer von den Eigenschaften
des zu hydrierenden Stoffes und den Reaktionsbedingungen ab. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart
eines hinsichtlich der Reaktion neutralen Lösungsmittels vorgenommen, das die zu hydrierende
Substanz gut löst. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel
030050/0875
Wasser, aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1-6
Kohlenstoffatomen, Athylacetat, Dioxanx Eisessig beziehungsweise
Gemische der aufgeführten Lösungsmittel geeignet. Bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator
arbeitet man vorzugsweise in neutralem oder eher saurem Medium« Wird Raney-Nickel verwendet, so
ist ein neutrales Reaktionsmedium zweckmäßig« Temperatur und Druck der katalytischen Hydrierung hängen
von den Ausgangsstoffen ab, ebenso die Reaktionszeit· Bevorzugt wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem
Druck bis zur Aufnahme der stöchiometrischen Wasserstoffmenge hydriert.
Wird eine reine Verbindung der allgemeinen Formel IVa beziehungsweise IVb (d.h. nicht das Gemisch
beider) hydriert, so entsteht die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va beziehungsweise Vb.
Liegen die Ausgangsverbindungen IVa und IVb im Gemisch vor, so erhält man beim Hydrieren das Gemisch
der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb# Enthält das zu hydrierende Gemisch
auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc, so entsteht beim Hydrieren ein Gemisch, das außer den
Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb noch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vc
R1OOC
Vc
R1OOC
1 , χ . COOR1
RX00C C00RJ
1 2
enthält (worin die Bedeutung von R und R die bei den
030050/0875
allgemeinen Formeln Va und Vb angegebene B)«
Die edia der allgemeinen Formeln Va, Vb und
Vc sind neue Verbindungen und auch en sich biologisch
aktiv. Aus den Verbindungen kann gewünschtenfalls das
Säureadditionssalz gebildet werden. Sie können ferner in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditionssalze und die optischen Antipoden.
Aus der Mutterlauge der katalytischer» Hydrierung kann nach dem Neutralisieren mit Hilfe der präparativen Dünn«
βchichtchromatographie eine sehr geringe Menge der Verbindung
der allgemeinen Formel VI
VI ·"» Ι
R1OOC
^CH-CH2 *
R1OOC
1 2 isoliert werden, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung unterscheidet
sich von der Verbindung der allgemeinen Formel Va lediglich darin, daß in der Verbindung Va der Wasserstoff
in 12b-Stellung oc-ständig ist und daher zu dem ebenfalls
2
oo-ständigen Substituenten R eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel VI
oo-ständigen Substituenten R eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel VI
2 der 12b-Wasserstoff ß-ständig ist und daher zu R in
trans-Stellung steht. Daraus ergibt sich eindeutig, daß sich bei der katalytischen Hydrierung der Verbindungen
IVa und/oder IVb stereoselektiv die cis-Verbindungen Va und/oder Vb bilden.
Die alkalische Behandlung der Verbindungen der all-030050/0875
gemeinen Formeln Va und/oder Vb kann mit einer anorganischen Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden, zum
Beispiel mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, vorgenommen
werden. Die alkalische Behandlung wird in einem neutralen organischen Lösungsmittel beziehungsweise in dessen
Gemisch mit Wasser vorgenommen. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise die der Alkoholatgruppe
der allgemeinen Formel R -O- entsprechenden Alkohole verwendet· Die Reaktion kann bei jeder zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen werden. Abhängend von
der Temperatur, dauert die Reaktion 10 Minuten bis einige Stunden.
Bei der beschriebenen alkalischen Behandlung bildet sich sowohl aus der Verbindung Va wie auch Vb wie
auch Vc, jedoch auch aus deren Gemischen der Halbester der allgemeinen Formel VII, Bei der alkalischen Behandlung
der Verbindung der allgemeinen Formel Vb bildet sich in der ersten Stufe der Umsetzung die entsprechende
Verbindung der ; allgemeinen Formel Va. Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Man
ist dann in der Lage, die Verbindung der allgemeinen Formel Va durch rechtzeitiges Unterbrechen der Reaktion
aus dem Gemisch abzutrennen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va stimmt
in allen ihren Eigenschaften mit der durch katalytisches Hydrieren der Verbindung IVa beziehungsweise
des Gemisches IVa und IVb erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Va überein.
Die -eaiäerbindungen der allgemeinen Formel
VII sind neu und auch *e« sich biologisch aktiv. Aus
den Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise Salze gebildet werden, beziehungsweise
sie können in ihre optischen Antipoden auf-
030050/0875
getrennt werden· Die Erfindung erstreckt sich auch
auf die Salze und die optischen Antipoden·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in saurem Medium nitrosiert, zum Beispiel in Eisessig
mit einem Alkalinitrit wie Kaliumnitrit oder Natriumnitrit· Man kann zum Nitrosieren auch ein Alkylnitrit
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butylnitrit oder Amylnitrit, in einem neutralen organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1-6 Kohlenstoffatomen
(ζ. Β« Dichlormethan), vornehmen und gibt dann 1-2 Tropfen einer in einem C-, g-Alkohol gelösten Säure,
vorzugsweise Salzsäure in Äthanol, zu.
auch ohne die Abtrennung, Kristallisation und Identifi-
tta'< t/K e*v P ro ettCtfc
zierung der -d, in einem einzigen Schritt du rcL*&*£ kr f werden«
Die Reaktionsgemische sämtlicher Schritte des Verfahrens können in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden· Die Art der Aufarbeitung richtet sich nach
den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den Lösungsmitteln usw. Fällt das Reaktionsprodukt als Niederschlag aus, so kann es durch Filtrieren abgetrennt
werden. Falls das Reaktionsprodukt irr Lösung, bleibt,
so werden die eventuell vorhandenen Nebenprodukte abfiltriert, und dann wird die Lösung eingedampft, beziehungsweise das Produkt wird mit einem geeigneten
Lösungsmittel aus der Lösung ausgefällt. Soll das Salz ausgefällt werden, so gibt man zu der Lösung
die entsprechende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereitete Lösung. Ferner kann das
Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aus der Lösung abgetrennt werden.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische der 030050/0875
Zwischenechritte werden im allgemeinen kristalline
Produkte erhalten. Für den Fall, daß das Produkt ölig
oder amorph ist, gelingt es doch meistens, es mit den in der organischen Chemie üblichen und von der Löslichkeit der entsprechenden Substanz abhängend gewählten
Die erhaltenen Verbindungen können, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sze mit geeigneten Säuren zu physiologisch
verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden.
Zur Salzbildung können zum Beispiel die folgenden
Säuren verwendet werden: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Perchlorsäure usw., ferner organische Säuren/)'Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure,
Phenylessigsäure, p-aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Agiinosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfon-
Il
säuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren^wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure^Aminosäuren, zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die
Gefäße der Gliedmaßen·
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an mit Chloralose/Urethanfc. narkotisierten, Hunden vorgenommen.
Gemessen wurdender arterielle Blutdruck, der Puls,
030 0 5 0/0875
die Durchblutung der Arteria femoralis und der Arteria
carotis interne sowie der Gefäßwiderstand der beiden Adergebiete (Widerstand: Blutdruck geteilt durch Blutstrom
des betreffenden Gefäßes). Die zu untersuchenden Substanzen wurden als wäßrige Lösung in einer Dosis
von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen gebraucht: MABP: arterieller Mitteldruck, HR: Pulszahl,
CBFV: Blutströmung der A. carotis interna, CVR: Gefäßwiderstand
der A. carotis, FBF: Blutströmung femoralis
FVR: Widerstand femoralis.
Tabelle Γ
Die Wirkung von 1 mg/kg (+)-cis hydroxyamino-eburnan (3ocH,l6ocEt
Blutkreislauf (Durchschnitt und
Zeit nach O 1
-14-Methoxyca rbonyl-l4- ; Beispiel 9) auf den
Durchschnittsfehler)
der Behandlung (min)
| MABP «gmrn )k | , l32+_ 9. | mn\ HgiMR.min | 2.3+_0.7 | 3 | ll8+_ 7.9 | 124+_ 6. | 2 | 126+_ 6.8 | 132+ 7.8 |
| % | FVR ml | -10.2 | - 5. | 8 | - 4.1 | 0 | |||
| HR min"1 | 149+_1O. | % | 9 | 161+15.8 | 158^15. | 5 | 156_+17.7 | 148_+13.9 | |
| % | + 7.7 | + 5. | 7 | +■4.1 | - 0.9 | ||||
| CBF ml/min | 49+JL3, | O | 61+20.2 | 55+17. | 6 | 55+_16.0 | 49+_l3.0 | ||
| +20.5 | + 8. | 9 | + 9.0 | 0' . | |||||
| CVRfHgm«.mi | -3.1+_0,6 | 2.4+0.5 | 2.8+0.6 | 2.8+0,6 | 3.1+0,6 | ||||
| ml | -25 | -12 | -11 | +1.3 | |||||
| 72+^18. | 8 | 117+29.1 | 81+25. | 1 | 77+_22.2 | 70+_17.9 | |||
| FBF ml/min | +71 | +9.5 | +5.8 | -3.4 | |||||
| % | |||||||||
| 1.2+0.2 | 2. 0+^0. 6 | 2.1+0.7 | 2.5+_0.8 | ||||||
| -45 | -13 | -7.8 | +3.9 |
030050/0875
Die maximalen prozentualen Wirkungen von (+_)-cis-l4-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamj.no-eburnan
(3ocH,l6ocEt)
in den einzelnen Experimenten
Nr. des Versuchshundes 247 256 259 263
Durchschnitt
Fehler des Durchschnitts
| MABP | -11 | -15 | O | -5 | -10.2 | + | 2. | 3+; |
| HR | O | + 9 | + 14 | +8 | + 7.7 | + | 3, | 0 |
| CBF | +38 | +25 | + 14 | +5 | +20.5 | + | 7. | 3 |
| CVR | -34 | -32 | -22 | -13 | -25 | + | 5, | 5+) |
| FBF | + 116 | + 57 | +67 | +44 | + 71 | + | 15, | 9+) |
| FVR | -58 | -43 | -46 | -32 | -44,7 | + | 3+) |
der Durchschnittswert ist mit P <O,O5 statistisch
signifikant.
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Verbindung, in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreicht, den
Blutdruck vorübergehend etwas vermindert, die Pulszahl etwas erhöht. Bedeutender ist die auf die Durchflußmenge
des Blutes in den untersuchten Bereichen ausgeübte Wirkung, Vor allem die Verstärkung der Durchblutung der Gliedmaßen
ist beachtlich (71 %); sie kommt durch die etwa 45 %±ge
Gefäßerweiterung zustande. Im Gefäßgebiet ven carotis ist
die Gefäßerweiterung 25 %±g, was die Durchblutung um 20 % erhöht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen
und/oder Hilfsmitteln vermischt und zu parenteral oder enteral applizierbaren pharmazeutischen Präparaten formuliert
werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin,
Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum» Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl) in Frage.
030050/087 5
Die Wirkstoffe können zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen Formulierungen (runde oder eckige
Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel
mit öl oder Wasser bereitete Lösung, Suspension, Emulsion, Sirup, weiche Gelatinekapsel, injizierbare
ölige oder wäßrige Lösung oder Suspension) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer
Dosiereinheit kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt vorteilhaft zwischen 25 mg und 1 g. Die Präparate
können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe e-, so zum Beispiel Konservierungs»
und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes,
Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die Präparate werden vorzugsweise in Dosiet7en.nheiten hergestellt,
die der gewünschten Anwendungsart entsprechen* Die Präparate werden auf die übliche Weise hergestellt,
d.h. zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können weiteren, in
der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
(i+)-loc-Äthyl-lß-(2'2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,·
6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoliÄin und (+0-loc-Äthyl-lß-(2',2',4'^'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-!,2,3,4-6,7,l2,l2boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolrsin
Il
Eine Suspension von 10,00 g (28,4 mMol) 1-Athy1-1,2,-3,4,6,7-hexahydro-l2H-indoloC2,3-a3chinoli2in-5-ium-perchlorat
in 60 ml Dichlormethan und 3,6 ml (2,60 g; 25,7 mMol) Triethylamin wird unter Rühren mit der Lösung
030050/0875
3020635
von 8,0 ml (8,4 g; 48,8 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester
in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang
stehengelassen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand verbleibende orangefarbene
Dl dreimal mit 30 ml Äther und dreimal mit 30 ml Petroläther verrieben.
Auf diese Weise werden 18 g eines Gemisches von l-Athyl-l-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-
hexahydro-lZH-indolofe^-aJchinoliz.in-S-ium-perchlorat
■■
und l-Athyl-l-(2',2',4'f4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli*in-5-ium-perchlorat
in Form eines Öles erhalten, welches, ohne gereinigt zu werden für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.
IR (in KBr): 3260 (indol-NH), 1735, 1715 (CO),
1615, 1520 (C=N) cm"1.
Die 18 g öliges Gemisch werden in einem Gemisch aus Il
200 ml Äthanol und 50 ml Dichlormethan gelöst und in
Gegenwart von 8 g vorhydriertem 10 %igem PalladiumkOhle-Katalysator
hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert
und zuerst dreimal mit 3 ml Xthanol, dann dreimal mit 30 ml Dichlormethan gewas'chen. Das Filtrat
wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird
aus 50 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird
mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese
Weise werden 9,0 g O0-loc-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ,4'-tetra-
indolo[2,3-a]chinoliain-perchlorat erhalten, was,
auf 1-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3^aJ-chinolisin-5-ium-perchlorat
bezogen einer Ausbeute
030050/0875
von 45,3 % entspricht. Schmelzpunkt: 216-218 0C (Äthanol)
Elementaranalyse für C33H 46 N208*HCl04 ^~ 699Ί8)
Berechnet: C 56,68 % H 6,63 % N 4,01 % gefunden: C 57,00 % H 6,55 % N 4,10 %.
Das Hydrochloric! der Verbindung schmilzt bei 211-212 0C
(Äthanol)·
MS (m/e, %): 426 (m+-172; 6), 425 (3), 411 (0,3)
397 (O.3), 381 (2), 353 (l), 267 (lOO), 253 (3), 237 (5),
197 (8), 185 (6), 184 (ö), 170 (lO), 169 (lO), 156 (6),
144 (5), 127 (10), 99 (lO).
Die (+J-loc-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ^'-tetraäthoxycarbonylbutyl)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli»inbase
wird hergestellt, indem man das Perchlorat oder das Hydro^et^chlorid in Dichlormethan löst, die
Lösung mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung ausschüttelt*
axe organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft,
1H-NMR (CDCl3,^): 7,86 (lH, Indol-NH) , 4,30-3,85
(8H, m, 0-CH2), 1,45-1,0 (15H, m, CH2-CH3).
Il
Aus der äthanolischen Mutterlauge des (+O-loc-Athyllß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,-12,l2boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoliaü.n-perchlorates
wird der Äthylalkohol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung
wird mit 20 ml 5-%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
ausgeschütteltVaie organische Phase wird abgetrennt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylalkohol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol
auf pH 5 angesäuert und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von 10 ml Äther ausgefällt. Das Produkt wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.
030050/0875
4 g (^)-IoC-Äthyl-Iß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l|2f3,4f6f7,12,l2boc-ol
<tahydro-indolo[2,3-a]chinoli£Ln-
Il
hydrochlorid werden erhalten, was> auf l-Athyl-1,2,3,4,-6l7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aüchinoli2in-5-ium-perchlorat
bezogen, einer Ausbeute von 30,4 % entspricht.
Schmelzpunkt: 202-204 °C (Äther).
IR (KBr): 3300 (indol-NH), 1720 (CO) cm"1.
MS (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 (l),
(1), 381 (8), 365 (θ,5), 353 (2), 307 (θ,6), 267 (lOO),
253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (β), 184 (7), 170 (lO) ,
169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (l) ,
124 (3).
Die (+_)-loc-Äthyl-lß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12boc-oktahyd
ro-indolo [2,3-aüchinoliain-base
wird hergestellt, indem man das Hydrochlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5-%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
ausschüttelt^ die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert
und dann zur Trockne eindampft.
1H-NMR (CDCl3, <$") :.7,82 (lH, Indol-NH), 7,2-6,85
(4H, m, aromatisch), 3,90 (4H, q 0=7,3 cps, 0-CH0),
1,2-0,8 (9H, m, -CH3),
Die auf die beschriebene Weise hergestellte (+_)-loc-Äthyl-lß-(2'
,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,-7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolisinbase
wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen (kG-60 PF254+366' Benzol .-Methanol = 14:3, Eluieren mit
Aceton)· Nach dem Eluieren und Eindampfen des Eluates
> ti
wird der Eindampfrückstand aus Äthanol kristallisiert.
Das Produkt mit dem größeren Rf-Wert ist (+O-loc-Äthyllß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bßoktahydro-indolo[2,3-a]chinoliÄin.
0 3 0050/0875
Ausbeute: 0,25 g (auf 1-Äthy1-1,2,3,4.6,7-hexahydrol2H-indolo[2,3-a]chinolifcin-5-ium-perchlorat
bezogen. 2 %),
Schmelzpunkt: 127-128 °C (Äthanol),
IR (KBr): 3280 (indol-NH), 1730, 1705 (CO) cm"1,
. MS (m/e, %)-. 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (O,8),
397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (l,8). 337 (θ,β),
335 (0,5), 307 (θ,6), 267 (lOO).
(:f)-loc-Athyl-lß-(2' ^'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-112,3
,4,6,7,12,12boc-oktahyd ro-indolo [2,3-a] chinoliÄin
und (i)-loc-Athyl-lß-(2f ,2' ,4' ^'-tetraäthoxycarbonylbutyl)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinoliZin
5,00 g (14,2 mMol) 1-Äthy1-1,2,3,4.6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolistin-5-ium-perchlorat
werden in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 0,080 g (O,715 mMol) Kalium-tert.-butylat suspendiert. Zu
der Suspension wird unter Rühren die Lösung von 3,03 ml
(3,12 g, 18,4 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 5 ml Dichlormethan gegeben· Das Reaktionsgemisch wird
bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen·
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand zurückbleibende orangefarbene
öl dreimal mit 5 ml Petroläther verrieben· 9 g eines Gemisches aus l-Äthyl-l-(2f ^.'-diäthoxy- ,
carbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-chinoli2An-5-ium-perchlorat
und l-Äthyl-l-(2f,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli»in-5-ium-perchlorat
werden in Form eines Dies erhalten· Dieses wird ohne Reinigung für
den folgenden Reaktionsschritt verwendet.
IR (KBr): 3260 (indol-NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1
030050/0875
1520 (CBN) cm""1.
Die 9 g erhaltenes öl werden in einem Gemisch aus Il
ΪΟ g Äthanol und 25 ml Dichlormethan gelöst und in
Gegenwart von 6 g vorhydrierter 10 %±ger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der gewünschten Menge
Wasserstoff wird der Katalysator aus der Lösung abfiltriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann
dreimal mit IO ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat
wird mit der Waschflüssigkeit vereinigtx h im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus
Il
30 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird ab-
■■
filtriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.·
Auf diese Weise werden 8 g eines Gemisches aus (0-loc-Athyl-lß-(2J ,2' ,4' ,/T-tetraäthoxycarbonylbutyl)-l,2f3,4>6f7,12,12boc-oktahydro-indoloC2/3-a]chinolixin-perchlorat
und (4-)-loc-Äthyl-lß-(2' f2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3
,4,6,7,12,12boc-oktahydroindolo[2,3-aJchinoliZin-perchlorat
erhalten, das bei 181-185 0C schmilzt.
Das Salzgemisch kann - ohne Isolierung . und Auftrennung - in Form der nach Abfiltrieren des Katalysators
erhaltenen Lösung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
Um die Zusammensetzung des Perchloratgemisches festzustellen, löst man 0,8 g des Gemisches in 6 ml
Dichlormethan und schüttelt die Lösung mit 4 ml 5-&iger
wäßriger Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet
riltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der_Eindampfrückstand wird mittels
präparativer Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxyd Typ T, Fließmittel: Dichlormethan und Benzol im Verhältnis
20:1, Eluiermittel: Dichlormethan:Methanol 20:1) in seine Komponenten aufgetrennt.
030050/0875
Die Verbindung mit dem größeren R.-Wert wird in
Il T
1,2 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit salz-Il
saurem Äthanol auf pH 5 angesäuert. Das Hydrochlorid
Il
wird durch Zusatz von 1,2 ml Äther ausgefällt, abfil-
Il
triert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.0,46 g
(0-loc-Athyl-lß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl~äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12boc-oktahyd
ro-indolo [2,3-a]chinoli2in-hyd roch
Io ricT^rh alt en, das bei 202-204 °C (Äthylalkohol,
Äther) schmilzt. Ausbeute: 70,5 %.
Aus der Substanz mit dem kleineren Rf~Wert wird
mit 70 %iger wäßriger Perchlorsäure das Perchlorat
■ι
hergestellt und dann aus Äthanol umkristallisiert. 0,26 g (26 %) (i)-loc-Äthyl-lß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2
,3 ,4,6 ,7,12,12boc-oktahydroindolo[2,3-a]chinoliain-perchlorat
werden erhalten, das bei 216-218 0C (Äthylalkohol) schmilzt«
(:j:)-loc-Äthyl-lß-(2' f2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indoloC213-a]chinoliain
600 mg (l mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten
(40-loc-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ^'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]·
Il
chinolizine werden in 8 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung
wird die Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in einem
Il
Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol gegeben. Die Reaktion wird dünnschichtchromatogrophiech verfolgt
(Aluminiumoxyd Typ T, Fließmittel: Dichlormethan: Benzol = 3:1; der Rr-Wert des Diäthoxycarbonyt-äthyl-Derivates
ist größer als der des Tetraathoxycarbonylbutyl-Derivates)
und läuft innerhalb von 20 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert
und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml Wasser gelöst^ aie
Lösung mit 5-%iger wäßriger lodalösung auf pH 9 alka-
030050/0875
lisch gemacht und dann dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet*, abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum aus der Lösung abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene
ti
öl wird in 3 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit salz-■
I
saurem Äthanol versetzt. Das entstehende Hydrochlorid
Il
wird mit Äther ausgefällt.
0,25 g (53 %) (jO-loc-Äthyl-lß-(2' ,2'-diäthoxycarbony
1-äthyI)-I^1S ,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]·
chinoliZin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 201-204 0C schmilzt.
-1
IR (KBr): 3300 (indol-NH), 1720 (co) cm
(0-loc-Athyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-l»2I3f4,6,7,12,l2boc-oktahydro-indoloC2,3-a]chinoliHin
0,46 g (1,08 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten
(+)-loc-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl- äthyl)-l,2 ,3 ^,ö^.^.^boc-oktahydro-indolo-
Il
[2,3-a]chinolizins werden in 3 ml Äthanol gelöst^ und
zu der Lösung wird die Lösung von 0,067 g (1,2 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und
0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die
Il
Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige
Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit
5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,32 g (74 %) (i)-loc-Äthyl-lß-(2 '-carboxy^'-äth-030050/0875
indolo[2,3-a]chinoll2in werden erhalten, das bei
113-115 0C faus Wasser) schmilzt.
Der Rf von (i)-loc-Athyl-lß-(2' ^'-diäthoxycarbonyläthyl)-lf2,3,4,6,7,12,l2boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoliZin
ist größer als der des (+^-loc-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3f4,6,7,12,12bocoktahydro-indolo[2,3-a]chinoliZins
(an Kieselgel G, Benzol:Methanol: konz. Ammoniak = 15 ml:5 ml:2 Tropfen).
IR (KBr): 3360 (indol-NH), 1715 (CO), 1600 (Carboxylat)
cm" ·
MS (m/e, %): 354 (M+-44, 53), 353 (58), 339 (δ),
325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (ΐθθ)β...44 (lOOO)·
(_+)-loc-Athyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyi)-1,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro~indolo[2
f3-aJchinoli2in
0,428 g (0,715 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2
hergestellten (+^)-loc-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ,4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,l2boc-oktahydro-indolo-
Il
C2,3-a]chinoliKins werden in 3 ml Äthanol gelöst. Zu
der Lösung wird die Lösung von 0,092 g (1,64 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und
0,9 ml Äthanol gegeben· Das Reaktionsgemisch wird auf
dem Wasserbad 45 Minuten lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand
erhaltene öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase
wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert* Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml
Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,24 g (74 %) (:f)-loc-Äthyl-lß-(21-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indo-
030050/0875
lo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 112-114 0C
schmilzt.
(+_)-loc-Athyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl).
l,2,3,4,6l7,12f12boc-oktahydro-indoloC2,3-a]chinoli2in
Man geht von dem FiItrat aus, das gemäß Beispiel 2
nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde.
it
Dieses Filtrat enthält, in dem Gemisch aus Äthanol und
Dichloräthan gelöst, das (+^rloc-Äthyl-lß-U' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)~l,2,3,4,6
,7,12,12 boc-oktahyd ro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat
und das (^)-loc-Athyl-lß-(2' ,2' ,4' ,4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,l2,-12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli*in-perchlorat
etwa im Gewichtsverhältnis 3:1.
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand wird ein Perchloratgemisch
öliger Konsistenz erhalten. Dieses wird in 50 ml Dichlormethan
gelöst, die Lösung mit 30 ml 5-%iger wäßriger
Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, dann die organische Phasei abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet.»
filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl (1,54 g;
2,34 mMol Diäthoxy- und 0,90 mMol Tetraäthoxy-Base',
insgesamt: 3,24 mMol) wird in 16 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,24 g (4,28 mMol) Kaliumhydroxyd
in 2 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1-1,5 Stunden lang gekocht. Dann wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die basische Lösung dreimal
Il
mit 10 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet^ filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Die als Rückstand
zurückbleibenden 0,4 g öl sind in der Hauptsache ein Gemisch der Ausgangsstoffe.
030050/0875
Der pH-Wert der mit Äther extrahierten wäßrigen
Phase wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 15 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft.
tf
Das als Rückstand verbleibende öl wird mit 10 ml Äther
verriebenV~)die sich ausscheidende Substanz wird ab-
■ I
filtriert, mit 5 ml Äther gewaschen und dann getrocknet
0,76 g (59 %) (^)-loo-Äthyl-lß-(2'-carboxyl*-äth-
lo[2f3-a]chinoli2.in werden erhalten, das unter Zersetzung
bei 108-111 0C schmilzt.
(O-cis-14-Athoxycarbonyl-·/<rhydroxyamino-eburnan
(3ocHf16ocEt)
0,75 g (1,885 mMol) des gemäß Beispiel 6 erhaltenen
(+^-loc-Athyl-lß-^'-carboxy^'-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2f3,4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2/3-a]chinoli2Lins
werden in 15 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,39 g (5,65 mMol) Natriumnitrit in 5 ml
Wasser gegeben. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde ab. Dann wird das Reaktionsgemisch
unter sehr intensiver Kühlung (Eis) mit 30-%iger wäßriger Natronlauge auf pH 11 alkalisch gemacht und
die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Aus dem FiItrat wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert.
0,60 g eines festen Rückstandes werden erhalten, der mit 5 ml Dichlorraethan verrieben wird.
Die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit
030050/0875
3 ml Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet»
0,52 g (72 %) (O-cis-^-Athyoxycarbonyl-L^hydroxyamino-eburnan
(3ocH,l6ocEt) werden erhalten, das bei 156-153 0C (Dichlormethan) schmilzt. Der R.-Wert
I ff
dieser Verbindung ist größer als der des (Hh)-IoC-Athy 1-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbönyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7f12,.
I2boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli2ins (Kieselgel G,
Benzol!Methanol = 14:3)·
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung zeigte mit der gleichen, jedoch gemäß der ungarischen Patentanmeldung
RI-634 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression und stimmte* in allen ihren Eigenschaften
mit dieser überein.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm"1.
1H-NMR (CDCl3,J): 8,3 (lH, NH), 4,0 (2H, q,
0 = 7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 ppm (3H, t, D = 7,3 cps,
COOCH2CH3).
MS (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (lOO),
354 (10), 338 (7,7), 310 (3I), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (l8).
(-) -3ocS, 16ocS-l4-Äthoxyca rbony 1-14-hyd roxyaminoeburnan
Diese Verbindung wird erhalten, wenn man das ge-
■1
maß Beispiel 7 hergestellte (+^-cis-14-Athoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan
(3ocH,16ocEt) mit D-Dibenzoylweinsäure in optischen Antipoden zerlegt. Die aus
Dichlormethan umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 169-171 0C.
0 = -56,1° (c=l,05. Dimethylformamid).
030050/0875
(+J-cis-^-Methoxycarbonyl-^-hydroxyamino-eburnan
(3ocH,l6ocEt)
Man arbeitet auf die in den Beispielen 2, 6 und 7 beschriebene Weise , geht jedoch statt von Methylenmalonsäurediäthylester
von der äquivalenten Menge Methylenmalonsäuredimethylester
aus. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 179 0C (aus Methanol)«
IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (CO2CH3) cm"1,
1H-NMR (CDCl3,J): 8,0 ppm (lH, NH), 7,6-7,0 (4H, m,
aromatische Protonen), 3,5 (3H, s, CO2CH3), 1,1 (3H, t,
CH2CH3).
MS : m/e 70 eV M+ = 369«
Analyse für die Formel C2iH27N3°3 ^M =
berechnet: C 68,27 % H 7,36 % N 11,38 %
gefunden: C 68,58 % H 7,29 % N 11,28 %.
(jf)-cis-l4-Athoxycarbonyl-l4-hydroxyamino-eburnan
(3ocH,16ocEt)
Die gemäß Beispiel 2 erhaltenen 8 g Gemisch aus (+)-loc-Äthyl-lß-(2f ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,-4,6,7,l2f12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoliain
und (i)-loc-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' (4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boc-okt
ahyd ro-indolo [2,3-a3 chinoliain
werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird
mit 40 ml 5-%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in 80 ml Äthanol gelöst;) zu der
Lösung wird die Lösung von 1,00 g Kaliumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
3,5 Stunden lang stehen gelassen.
030050/0875
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
das als Rückstand erhaltene öl in 16 ml Wasser gelöst
und zweimal mit 8 ml Benzol extrahiert.
Zu der wäßrigen Phase werden 32 ml Eisessig und dann unter Außenkühlung innerhalb, von IO Minuten tropfenweise die Lösung von 2,00 g Natriumnitrit in 4 ml
Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen und dann unter intensiver
äußerer Eiskühlung mit 30-%iger Natronlauge auf pH 9 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml
Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, dann'
abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert.
Die zurückbleibenden 4,00 g festerSubstanz werden aus 20 ml Dichlormethan umkristallisiert. 3,44 g Produkt
werden erhalten, welches in allen chemischen und physikalischen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 7 erhaltenen
Produkt übereinstimmt.
Auf den Ausgangsstoff, die 5,00 g l-Athyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliZin-5-ium-perchlorat
(Beispiel 2) , berechnet entspricht das einer Ausbeute von 65 %.
030050/0875
Claims (2)
- Patentansprüche1· Neue Hydroxyamino-eburnan-Derivate der allgemeinenFormel I · *I 2
worin R und R für Alkylgruppeftmit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen und ihre optischen Antipoden·2, Oktahydro-indolochinolizin-monoester der allgemeinen Formel VIIVIIR1OOCworin R1 und R2 für Alkylgruppenmit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen·3. Oktahydro-indolochinoliainester-Derivate der allgemeinen Formel Va und VbR1OOC R1OOCR1CH2 CH R1OOC COOR1Va030050/0875Vb1 2worin R und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, deren Gemische, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und optisch aktiven Antipoden..4. Hexahydro-indolochinoliZiniumester der allgemeinen Formel IVa und IVbCOOR"IVaIVb1 2worin R und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und )OiSäurerest bedeutet, deren entsprechende Basen und optisch aktive Antipoden.5. Arzneimittelpräparate, mit gefäßerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Hydroxyamino-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel I,1 2worin R und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder optischen Antipoden enthalten.6. (O-cis-^-Athoxycarbonyl-^V-hydroxyamino-eburnan (3ocH,16ocEt) und seine Säureadditionssalze.7. (-)-3ocS,16ocS-l4-Athoxycarbonyl-l4-hydroxyaminoeburnan und seine Säureadditionssalze.8. (+)-cis-l4-Methoxycarbonyl-l4-hydroxyaminoeburnan (3ocH,16ocEt) und seine Säureadditionssalze.9. (:f)-loc-Äthyl-lß-(21 J2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-li2,3l4,6,7,12,12boc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolisin und seine Salze.0 3 Oi) 5 0 / 03 7 510* (iV-loc-Athyl-lß^'-carboxy^'-äthoxycarbonyläthyl)-.l,213,4,6.7,l2,12boc-oktahydro-indoloC2,3-a]-chinoli2jLn und seine Salze,11* (+Moc-Äthyl-lß-te'^'.^^'-tetraäthoxycarbonyl-buty I)-1,2. ,3,4,6,7,12,12boc-okt ahydro-indolo-C2,3-a3chinolizin und seine Säureadditionssalze.. AZ. JA. l-Athyl-l-(l',l'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,-4^6,7-h^ahydro-l2H-indolo[2,3-a]chinoli:ain-5-ium-^-l-(2' ,2 ' ,4' ,4'~tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-al liZi-n-5-ium-perchlorat und iii-re)£Φ Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyaminoeburnan-Derivate der allgemeinen Formel Iworin R und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und der optisch, aktiven Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß manβη) Hexahydro-indolochinolisinium-Verbindungen der allgemeinen Formel IIIiworin die Bedeutung von R die gleiche wie oben isteinen
und X für Säurerest steht, mit Methylenmalonsäurediestern der allgemeinen Formel III,1COORJCH,III030050/0875020695worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, die erhaltenen Hexahydrovindolochinoli-ainiumeeter der allgemeinen Formeln IVa tfnd/oder IVbR1OOC R4-OOCCH -kjIVaR1OOC^ R1OOC-CH5, (v^R1R1OOCCH, CHCOORIVb1 2 worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie ' oben ist, katalytisch hydriert, die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolisinester der allgemeinen Formeln Va und/odar VbR1OOC^Va^CH1 / \ 1 RXOOC COORAVb1 2 worin die Bedeutung vorr R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen Oktahydro-indolochinolizin-inono eeter der allgemeinen Formel VII030050/0875VII1 2 worin die Bedeutung von R und R die gleichn wie oben ist, in saurem Medium mit einem Nitrosier^rrftel umsetzt, odera?) ein neues Hexuhydro-indolochinoliainiumester-Derivat der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb,1 2
worin die Bedeutung von R', R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die erhaltenen OktahydroindolochinoliÄinester der allgemeinen Formeln Va und/oder1 2 Vb, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinoliKinmonoester der allgemeinen Formel VII, worin die Bedeu-1 2
tung von R und R die gleiche wie oben ist, in saurem Medium mit einem Nitrosier^mittel umsetzt, odera,) neue Oktahydro-indolochinoliZAneater der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von1 2R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen Oktahydroindolochinoliain-monoester der allgemeinen Formel VII,1 2 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie.oben ist, in saurem Medium mit einem Nitrosieifiiuttel umsetzt, odera.) neue Oktahydro-indolochinoliain-monoester derallgemeinen Formel VlI, worin die Bedeutung von R und2
R die gleiche w|.e oben ist, in saurem Medium mit einem Nit rosieiffRTttel umsetzt,Wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base frei^etzt^'die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb, VII und I zu ihren Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt030Q5C/0875 BAD^ORIGMNALund gegebenenfalls die folgenden Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden vornimmt., Verfahren nach Anspruch ^S.aJ, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Hexahydro-indolo chinolizinium-Verbindung der allgemeinen Formel II,worin die Bedeutung von R und X die gleiche wie in Anspruch }Z ist, mit dem Methylenmalonsäurediester der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Anspruch )& ist, in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, zweckmäßig eines aliphatischen oder cyclischen Amins oder einer katalytischer! Menge Alkalialkoholat, ausführt.Verfahren nach Anspruch ¥*>, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator Triethylamin oder eine katalytische Menge an Kalium-tert.-butylat verwendet.Verfahren nach Anspruch }&, a-,) und a2)i dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung der Hexahydro-indolochinoliZinium-ester der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb, worin die Bedeutung von R1R und X die gleiche wie in Anspruch }£. ist, in Gegenwart von Palladium&ktivkohle in einem hinsichtlich der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel vornimmt.AS M)£>. Verfahren nach Anspruch }£, a1)-a3), dadurchgekennzeichnet, daß man die alkalische Behandlung des Oktahydro-indolochinolijLinesters der allgemeinen Formel· Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von R1 und R die gleiche wie in Anspruch y2. ist, mit einem Alkalihydroxyd in einem Gemisch aus einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Anspruch ja. ist, und Wasser durchführt.U30050/0875■Κ3020595A^Verfahren nach Anspruch l£, e-,)-a.), dadurch gekennzeichnet, daß man die Oktahydro-indolochinolisin- ' monoester der allgemeinen Formel VII, worin die Be-1 2 ^Ψdeutung von R und R die gleiche wie in Anspruch ^Z iet, in essigsaurem Medium mit einem Alkali|*Ätai^nitrit oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit einem C^_g~Alkylmitril in Gegenwart einiger Tropfen alkoholischer Säure nitrosiert.2,0JiÖ· Verfahren zur Herstellung neuer Oktahydro-indolo-chinoliZin-monoester der allgemeinen Formel VII,HOOCR1OOCVII1 2 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Anspruch jÄ ist, und der physiologisch verträglichen Salze und optischen Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß mana-,) eine Hexahydro-indolochinoliSinium-Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X für Säurerest steht, mit einem Methylenmalonsäurediester der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt^ die erhaltenen neuen Hexahydro-indolochinolißiniumester der allgemeinen Formeln IVa und/oder1 2 IVb, worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert und die erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinoliHinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht^ oder030050/0875a2) neue Hexahydro-indolochinoliziniumester derallgemeinen Formeln IVa und/oder IVb, worin die Bedeu-1 2tung von R , R und X die gleiche wie oben iet, katalytisch hydriert und die erhaltenen neuen Oktahydroindolochinoli&ineeter der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung van R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht odera3) neue Oktahydro-indolochinolixinester 4er allgemeinen Formeln Va und/oder Vb1 worin die Bedeutung12von R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht,wobei man gewünscfitenfalls während der Reaktion aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzt^ die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb und VII zu ihren Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt und gegebenenfalls die folgenden Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden vornimmt.J3e9» Verfahren zur Herstellung neuer Qktahydrö-indolochinoliainester der allgemeinen Formeln Va und/1 2 oder Vb, worin die Bedeutung von R und R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, sowie der physiologisch verträglichen Salze und optischen Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß mana,) Hexahydro-indolochinoliHAnium-Verbindungender allgemeinen Formel I, worin R für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für Säurerest steht, mit Methylenmalonsäurediestern der allgemeinen Formel III, worin R für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und die erhaltenen Hexahydroindolochinoli-Einiumester der allgemeinen Formeln1 2 IVa und/oder IVb, worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert^ oder030050/0875a2) neue Hexahydro-indolochinollainiumeeter derallgemeinen Formeln Via und/oder IVb, worin die Be-12
deutung von R1 R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert,wobei man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb zu ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen umsetzt und/oder, in ihre optischen Antipoden auftrennt und gegebenenfalls die weitere Reaktion mit den entsprechenden optischen Antipoden vornimmt. - 2.2-2Λ, Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-indolochinoliBiniumestern der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb, worin die Bedeutung von R und R dm e Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und X für ei'he Säurerest steht, sowie der physiologisch verträglichen Salze und der optischen Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydro-indolochinoliainium-Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Methylenmalonsäurediestern der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Base freisetzt und/oder die Verbindung in ihre optisch aktiven Isomere auftrennt.Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxyaminoeburnan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R und R2 für Alkylgruppef)mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und/oder deren physiologisch verträgliche Säureadditione salze und/oder deren optische Antipoden mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Streck- und Hilfe stoffen vermischt und in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert.03005Ό/0875
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