AT269368B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R für eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder für eine Arylgruppe steht, wobei der Arylrest jeweils durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylgruppen, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann und x y die Gruppierung -CH2-CH oder - C=C bedeutet und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert und falls Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, erhalten werden, diese gegebenenfalls in Stellung 1 methyliert und/oder die so erhaltenen Endprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung kommen als reaktionsfähige Derivate einer Säure der allgemeinen Formel (II) vor allem ihr Säurechloridhydrochlorid, ihr Säureazid oder ihr gemischtes Anhydrid mit Schwefelsäure in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man das Säurechloridhydrochlorid einer Säure der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels miteinander reagieren lässt, vorteilhafterweise unter Kühlung auf-20 bis +10 C.
Als organisches Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden, als säurebindendes Mittel ein Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel (111), tertiäre organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder Trimethylamin, oder Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Kaliumcarbonat.
Die Umsetzung ist meist nach 1/4 bis 3 h beendet, worauf man das Reaktionsgemisch zwischen einer wässerigen alkalischen Lösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durch Ausschütteln verteilt. Als wässerige alkalische Lösung kann beispielsweise eine wässerige Sodalösung verwendet werden, als organisches Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid, Essigester oder eine Mischung derselben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem verbleibenden Rückstand wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worinyundR obige Bedeutung haben und R 1 für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise am Indolstickstoff
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tunghabenundR für Methyl steht, übergeführt werden.
Diese Methylierung wird beispielsweise wie folgt durchgeführt :
1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R. Wasserstoff bedeutet und R und x y obige Bedeutung besitzen, wird in flüssigem Ammoniak, der 1 bis 3 Mol in situ hergestelltes Alkalimetallamid, vorzugsweise Natriumamid, enthält, eingetragen und 1 bis 3 Mol Methyljodid zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Ammoniak verdampft, der Rückstand zwischen Wasser oder wässeriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid oder Chloroform verteilt und die so gewonnene, am Indolstickstoff methylierte Verbindung, wie vorstehend beschrieben, isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind feste, bei Zimmertemperatur meist schön kristallisierende Verbindungen, die mit geeigneten organischen und anorganischen Säuren stabile, kristallisierte, mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze bilden. Solche Salze sind beispiels-
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weise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Fumarate, Maleinate, Malate, Acetate oderTartrate. MitKeller'schem und van Urk'schem Farbreagenz geben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen charakteristische Färbungen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen die 1-Methyllysergsäurederivate, die 1-Methyl-9, 10 -dihydrolysergsäurederivate sowie die 9, 10 -Dihydrolysergsäurederivate sedativ neurolep- tische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Behandlung neurovegetativer Störungen und in der Psychiatrie zur Behandlung von psychischen Erregungs- und Angstzuständen, wie sie bei Psychosen und Neurosen auftreten, ermöglichen. In hohen Dosen wirken sie ausserdem sympathomimetisch und serotoninantagonistisch.
Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäurepiperazide hingegen besitzen die für Antidepressiva typischen Wirkungen. So hemmen sie durch Reserpin und Tetrabenazin hervorgerufene Syndrome und besitzen überdies eine Amphetamin ähnliche, zentral stimulierende Wirkung. Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäurepiperazide können daher zur Heilung von verschiedenartigen, depressiven Erscheinungen, beispielsweise Angstzuständen oder chronischen Depressionen, sowie in Fällen, in denen eine antidepressive Behandlung wünschenswert ist, Verwendung finden.
Die Tagesdosis soll 1 bis 20 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z.
B.
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<tb>
<tb> für <SEP> Tabletten <SEP> und <SEP> Dragees <SEP> : <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Talk, <SEP> Stearinsäure <SEP> usw.,
<tb> für <SEP> Sirupe <SEP> : <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzucker-, <SEP> Glucoselösungen <SEP> u. <SEP> a.,
<tb> für <SEP> Injektionspräparate <SEP> : <SEP> Wasser, <SEP> Alkohole, <SEP> Glycerin, <SEP> pflanzliche <SEP> Öle <SEP> u. <SEP> dgl., <SEP>
<tb> für <SEP> Suppositorien <SEP> : <SEP> natürliche <SEP> oder <SEP> gehärtete <SEP> Öle <SEP> und <SEP> Wachse <SEP> u. <SEP> a. <SEP> m.
<tb>
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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thylenchlorid werden 10 cm3 N-Phenylpiperazin zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf zwischen Sodalösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und nach Abfiltrieren vom Trocknungsmittel zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit Äther vermengt und der ätherunlösliche Teil an 240 g Kieselgel chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform, das 1, 5 bis 2% Methanol enthält, ins Filtrat gewaschen wird.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die so erhaltene, im Titel genannte Verbindung durch
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hol).
Keller'sche und van Urk'sche Farbreaktion : blau.
Beispiel2 ;1-Methyl-d-lysersäure-N-phenylpiperazid.
Die im Titel genannte Verbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 5 g l-Methyl-d-lysergsäurechloridhydrochlorid und 10 cm3 N-Phenylpiperazin erhalten. Nach Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und Umkristallisieren aus Methanol (Prismen) schmilzt das 1-Me-
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bei 221 bis 2230, [a] Methanol).
Keller'sche und van Urk'sche Farbreaktion : blau.
Beispiel 3 : 1-Methyl-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid.
Zu einer mit einerSpur Eisen-III -nitrat entfärbten Lösung von 225 mg Natrium in 250 cm 3 flüssigem
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Ammoniak gibt man 1, 6 g d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid, fügt nach 15minütigem Rühren 1, 95 g Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 min den Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss. Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete Chloroformlösung zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Aluminiumoxyd.
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Durch Umsetzung der Base mit Maleinsäure in Aceton erhält man das Bimaleinat, das nach Umkristallisieren aus Methanol (Nadeln) bei 218 bis 219 o schmilzt ; [a] =-37 (c = 0, 5in67'%) igem Methanol).
Keller'sche und van Urk'sche Farbreaktion : blau.
Beispiel4 :9,10-Dihdyro-d-lysergsäure-N-phenylpierazid.
21 g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechloridhydrochlorid werden in 150 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf-150 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11, 7 g N-Phenylpiperazin in 10 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Nach Zugabe von 10 ml abs. Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eiswasser auf 00 gestellt und 1/2 h gerührt, dann lässt man es bei Zimmertemperatur 2 h unter Rühren ausreagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2 N Sodalösung versetzt, mit einem Gemisch von Essigester und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittelgemisch
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anschliessend aus Methylenchlorid/Äfhanol kristallisiert.
Das so erhaltene 9, 10-Dihydro-d-ly-sergsäure-N-phenylpiperazidschmilzt bei 261 bis 263 (Zers. ) Cct] =-82, 5 (c. = 2, in Methylenchlorid/Methanol 1 : 1).
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:9, 6 g abs. Äthanol in das Natriumäthanolat übergeführt. In die farblose Suspension des Natriumäthanolats werden 15 g 9,10-Dihjydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid eingetragen, wobei sich eine fast klare Lösung bildet. Man rührt 5 min bei-450 und tropft innerhalb 5 min eine Lösung von 25, 6 g Methyljodid in 25 ml abs. Äther zu, wobei sich rasch ein dicker Kristallbrei ausbildet, welcher zur Vervollständigung der Reaktion noch 45 min gerührt wird.
Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak am Vakuum entfernt, der Rückstand mehrmals zwischen Methylenchlorid und verdünnter Sodalösung verteilt, die vereinigten organischen Phasen über Kaliumcarbonat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der rückbleibende, fast farblose Schaum liefert nachLösen in Methylenchlorid, Filtration über 300 gAluminiumoxyd und Kristallisation aus Äthanol reines 1-Methyl-9,10-dihdyro-d-ly- sergsäure-N-phenylpiperazid : farblose Drusen, Smp. 170 bis 1710, [Cl] = -91, 50 (c = 2, in Me- thanol/Methylenchlorid l : l).
Bitartrat: Farblose Kristalle aus Methylenchlorid/Äthanol, Smp. 214 bis 2160 (Zers.), [Cl] = -47, 50 (c = 1, 5 in Methylenchlorid, enthaltend 20% Methandol).
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abs. Methylenchlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs. Pyridin in 10 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Sofort anschliessend werden bei 00 2, 68 g (10 mMol) N- (m-Chlorphenyl) piperazindihydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2 N Sodalösung überschichtet und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt.
Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid, das 100/0 Methanol enthält und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 600, wird die Rohbase an 200 g Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,2'1o Methanol enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Äthanol bei 228 bis 232
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schmilzt, [a] g = +34, 50 (centhält, eluiert und schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 125 bis 1300C (Zers. ), (a b+ 182, 50 (c = l, Methanol : Methylenchlorid =1 : 1).
Beispiel 7 : d-Lysergsäure-N-(p-chlorphenyl)piperazid.
Analog Beispiel 6 werden 3, 23 (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid mit 2,68 g (ICmMol) N- (p-Chlorphenyl) piperazindihydrochlorid umgesetzt.
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schon während des Abdestillierens der getrockneten organischen Extrakte in genügender Reinheit aus.
Smp. 273 bis 2770 (Zers.) ; Ea] 20 = + 1680 (c = 1 in Dimethylsulfoxyd).
Das Filtrat wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd der Aktivität II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0, 5% Methanol enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Methanol bei 175 bis 177 (Zers.) schmilzt,
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(c = l, Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1).
Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Methanol nach Einengen im Vakuum. Smp. 208 bis 2100 (Zers.) ;
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=-25, 60 (cchlorid).
Beispiel 9 : d-Lysergsäure-N- (o-tolyl) piperazid.
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23N-(o-Tolyl)piperazindinhydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Das Rohbasengemisch wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd der Aktivität II-III chromatographiert, wobei Methylenchlorid, das O,'2J1/o Methanol enthält, zur Elutionverwendetwird. Zuerstwird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Methanol bei 161 bis 1660 (Zers. ) schmilzt, la 120 +33, 70 (c = 1, Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1).
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Smp.N- (o-Methoxyphenyl) piperazindihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert.
Das Rohbasengemisch wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 0, 4% Methanol enthält, eluiert wird,
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138nol enthält, von der Säule gewaschen und fällt als gelbliches Harz an.
[α]28@= +220 (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 11 : d-Lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid.
Analog Beispiel 6 werden 3, 23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid mit 2, 64 g (10 mMol) N- (Methoxyphenyl) piperazindihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Durch Chromatographie des Rohbasengemisches an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd wird die Titelverbindung
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6 o Methanolrid : Methanol = 1 : 1).
Das d-Isolysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid wird mit Methylenchlorid, das 0, 8% Methanol
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(Zers. h La] DasRohbasengemischwird an der 60fachenMengeAluminiumoxyd der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung als nicht kristallisierendes Harz mit Methylenchlorid, das 0, 1% Me-
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wird.thanol enthält, eluiert, das ebenfalls harzartig anfällt. [0'. ] des zirka 96% eigen Rohproduktes = +1560 (c = l. Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1).
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25 ml abs. Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 1, 75 g N-Benzylpiperazin in 5 ml abs.
Pyridin langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 min bei 00 und schliesslich 2 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2 N Sodalösung versetzt und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 600 wird die in Form eines braunen Schaumes erhaltene Rohbase an 200 g Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II-III chromatographiert.
Mit Methylenchlorid, das 0,3% Methanol enthält, wird die Titelverbindung als gelber, nicht kristallisierender Schaum eluiert, dessen Bimaleinat bei 165 bis 1680 (Zers.) scmilzt. [α]28D = +28,4 (c = l, Pyridin).
Mit 0, 5% Methanol in Methylenchlorid wird das d-Isolysergsäure-N-(henzyl)piperazid erhalten, das
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In eine gerührte Suspension von 3, 25 g (0, 01 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechloridhydrochlorid in 30 ml abs. Methylenchlorid werden bei-150 vorsichtig 10 ml abs. Pyridin und anschliessend 1, 92 g (0, 01 Mol) N- (p-Methoxyphenyl) piperazin in 5 ml abs. Methylenchlorid eingetragen. Man lässt 1 h bei 00 und weitere 2 h bei Raumtemperatur weiterreagieren und giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml 2 NNatriumcarbonatlösung.
Nach 3maliger Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, das l a Methanol enthält, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein teilweise kristalliner Rückstand, der in einem Gemisch von Methylenchloridj Ätha- nol gelöst und nach Einengen wieder zur Kristallisation gebracht wird. Die Titelverbindung fällt so praktisch rein an. Smp. 212 bis 170 (Zers.) ; [0'. ] = -800 (c = l, Methanol Methylenchlo- rid = 1:1).
Beispiel 15 : 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(o-chlorphenyl)piperazid.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Man verfährt wie in Beispiel 14 angegeben und setzt in Analogie 1, 96 g (0, 01 Mol) N- (o-Chlorphenyl) piperazin ein. Die im Titel genannte Verbindung fällt nach derselben Aufarbeitung in kristalli- EMI6.5 ] 20 =-108 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> worin R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 für eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder für eine Arylgruppe steht, wobei der Arylrest jeweils durch eine oder mehrere Alkoxygrup- EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 die so erhaltenen Endprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (II) ihr Säurechloridhydrochlorid, ihr gemischtes Anhydrid mit Schwefelsäure oder ihr Säureazid verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylierung durch Umsetzung der zu methylierenden Verbindung mit Alkalimetallamiden in flüssigem Ammoniak und anschliessender Behandlung mit 1 bis 3 Mol Methyljodid pro Mol der zu methylierenden Verbindung vorgenommen wird.
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