AT236389B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten heterocyclischen Verbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. N-substituierte 5H-Dibenz-   - [b, f]   azepine und 10, 11-Dihydro-5H-dibenz-[b, f] azepine der allgemeinen Formel I :

   
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 in der    Xi   und    X   entweder je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit   2 - 6   Kohlenstoffatomen,   R   einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Phenylalkylrest oder den Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl oder Alkenylrest, Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, und R und   R-un-   abhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkenylreste bedeuten, wobei die Alkylreste R3 und R4 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine Alkyliminogruppe oder ein Alkylrest    remit   einem Alkylrest    R s direkt   verbunden sein können,

   sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und deren quaternäre Ammoniumsalze waren bisher nicht bekannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere lokalanästhetische, antikonvulsive, antiallergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneimittel, insbesondere von Narkotica, potenzieren. In den 
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   &gamma;-Phenylpropyl- oder Benzylrest und R2   ist ein Wasserstoffatom oder einer der oben genannten Alkyl- oder Alkenylreste.

   Die Reste R3, R4 und R5 stellen unabhängig voneinander beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest oder einen Allyl-,   Crotyl- oder   Methallylrest 
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II : 

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Xstituierten, N, N- oder N, N'-disubstituierten oder N, N,   N'-trisubstituiertenAlkylendiaminen   oder heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel III : 
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   in der R,R,R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, um. Die Umsetzungen können beispielsweise bei Temperaturen von zirka 100 bis 2000C in An- oder Abwesenheit von inertenLösungsmit-   teln, wie Toluol oder Xylol, vorgenommen werden.

   Zur Bindung des bei der Reaktion mit Säurehalogeniden frei werdenden Halogenwasserstoffes, sowie auch als Verdünnungsmittel kann ein Überschuss des umzusetzenden Alkylendiamins dienen. 



   Als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II können die folgenden genannt werden : 
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Zur Umsetzung mit den oben genannten funktionellen Derivaten   von Säuren   der allgemeinen Formel II können als Alkylendiamine bzw. heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel III,   z.

   B.   die folgenden Verbindungen, verwendet werden : N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-n-Butyl-, N, N-Dimethyl-, N, N-Diäthyl-, N, N-Di-n-propyl-, N, N-Di-n-butyl-, N, N, N'-Trimethyl-, N,N,N'-Triäthyl-, 
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N, N-amin,-äthylaminund-n-butylamin,
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,   Methansulfonsäure.     ss-Hydroxy-äthansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit tertiärer basischer Aminogruppe Salze, die zum Teil wasserlöslich sind. 



    Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und R von Wasserstoff verschieden sind, mit reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden und Sulfaten von aliphatischen   und araliphatischen Alkoholen,   z. B.   mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid, Di- äthylsulfat, n-Propylbromid, n-Butylbromid, Allylbromid,   Benzylbromid oder ss-Phenyläthylbromid er-   

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 hält man quaternäre Ammoniumsalze, die ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften,   z. B.   ganglienblockierende Wirksamkeit, aufweist. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   a) 22 g 10-Methyl-10-11-dihydro-5-H-dibenz[b,f]azepin werden in 165 g Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 110  so lange Phosgen eingeleitet, bis keine Salzsäure mehr entweicht (zirka   1 - 2   h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 
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 tionsgemisch wird abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen werden sie aus Petroläther umkristallisiert, wobei man das 5- (N-Diäthylamino- äthyl-carbamoyl)-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]-azepinvomSmp.77-78 erhält. 



   Beispiel 2 : a) In analoger Weise, wie dies in Beispiel la beschrieben ist, wird, ausgehend von 
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Claims (1)

1. [b, f] azepinPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I : EMI4.1 in der X1 und X entweder je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, Rl einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Phenylalkylrest oder den Phenylrest, ruz ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, und R { und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkenylreste bedeuten,

   wobei die Alkylreste Rs und R auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine Alkyliminogruppe oder ein Alkylrest R mit einem Alkylrest R5 direkt verbunden sein können, sowie deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren und deren quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer N-Carbonsäure der allgemeinen Formel II : EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz, oder, sofern R und R von Wasserstoff verschieden sind, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt wird.