AT306732B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : 
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 in welcher   Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe   oder eine Alkoxygruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,   Rund Rg   jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- 
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Kohlenstoffatomen1 bis 4 bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen. 



   In den durch die oben erwähnte allgemeine   Formel (I) dargestelltenVerbindungen können   beispielsweise als Halogenatome Chlor, Brom, Jode oder Fluoratome enthalten sein. Beispiele für Alkylgruppenmiteinbis vier Kohlenstoffatomen sind unter anderm die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und 
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 verzweigtkettige Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise eine Methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-,   Trimethylen- oder Äthyläthylengruppe   sein. 



   Die Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) haben hervorragende Wirkung als Tranquilisatoren, Muskelrelaxantia, Antispasmodic, Anticonvulsiva und Hypnotika und sind als Heilmittel von grosser Bedeutung. 



   Bisher wurden die 1-Hydroxyalkylbenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel   (1) in der Regel durch   die Synthese von 1-unsubstituiertem   1, 3-Dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,   welches anschliessend mit einem Hydroxyalkylhalogenid hydroxyalkyliert wurde, vorzugsweise nach Umwandlung der 1-unsubstituierten Verbindung in das korrespondierende 1-Natriumderivat, erhalten. (J. V. Earley et al.,   J. Med. Chem., 11[1968],     S. 774   bis 777 : USA-Patentschrift Nr. 3, 391, 138). 
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 in welcher   Rwie   oben definiert ist, umgesetzt wird, worauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt wird. 



   In Verbindungen der   angern einen Formel (II)   können als Acylgruppen niedrige Alkanoylgruppen wie die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Heptanoyl-, Trimethylacetylgruppe, niedrige Alkenoylgruppen wie die   Acrylyl-oder Methacrylylgruppe,   von niedrigen Alkanen abgeleitet, und eine 5-bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe aufweisende Cycloalkylalkanoylgruppen, wie die   B-Cyclopentylpropionyl- oder B-Cyc1ohexylpropionyl-   gruppe, Benzylgruppen, Phenylalkanoylgmppen, von niedrigen Alkanen bzw.

   Alkenen abgeleitete Phenylalkanoylgruppen oder Phenylalkenoylgruppen wie   diePhenylacetyl-, ss-Phenylpropionyl-oderCinnamoylgruppe,   Phenoxyälkanoylgruppen wie die p-Chlorphenoxyacetylgruppe und Pyridylcarbonylgruppen wie die Nicotinoyl- 
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 unsubstituiert sein oder jegliche Art und Anzahl von Substituenten aufweisen, welche, wie beispielsweise niedrige Alkyl- und niedrige Alkoxygruppen, Halogene (z. B. Chlor, Fluor, Brom und Jod) sowie Nitrogruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht reagieren. Beispiele für substituierte Benzolringe sind die   p-Tolyl-,   3, 4-Dimethoxyphenyl-,   2-Bromphenyl-oder p-Nitrophenylgruppe.   
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 vorgenommen werden kann. 



   Es können auch Temperaturen oberhalb und unterhalb des erwähnten Bereiches eingehalten werden, doch sind diese nicht so günstig. In vielen Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur ausgeführt werden. Der Arbeitsdruck ist nicht kritisch, weshalb bei Atmosphärendruck, niedrigerem Druck oder höherem Druck gearbeitet werden kann. Die Umsetzung kann, wenn nötig, in inerter Atmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Obwohl das Molverhältnis zwischen Oxazolidin-2,5-dion- 
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    derivat (in)Oxazolidin-2, 5-dion-derivat   einzusetzen. 



   Die in der oben beschriebenen Art und Weise dargestellten Benzodiazepinderivate brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base direkt in einem Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung zu   dem gewünschten 1-Hydroxyalkyl-benzodiazepinderivat   hydrolysiert werden. 



   Die nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellten Benzodiazepinderivate können durch Umsetzen mit einer Säure,   z. B.   einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphprsäure, oder einer organischen Säure, wie Malein-, Fumar-, Bernstein-,   Ameisen- oder Essigsäure,   in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert werden. 



   Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Benzodiazepine der allgemeinen Formel : 
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R und'glykolmonomethyläther,   Äthylenglykolmonoäfhyläther,     Äthylenglykolmonobutyläther,   Äthylenglykoldimethyl- äther,   Äthylenglykoldiäthyläther,   Diäthylenglykolalkyläther oder Dimethylsulfoxyd selektiv hydrolysiert, wobei die Hydrolyse unter anderem mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalimetallhydroxyd wie Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einem   Alkalimeta1lalkoxyd   wie Natriummethoxyd und Natriumäthoxyd, einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure,

     Bromwasserstoffsäure   oder Jodwasserstoffsäure oder einer organischen Säure wie   p-Toluolsulfonsäure,   Benzolsulfonsäure oder   Ameisensäure   durchgeführt werden kann. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Im speziellen Fall einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R eine carboxylische Acylgruppe wie Acetyl-, Benzoyl- oder ähnliche Gruppe darstellt, kann die Hydrolyse bevorzugt in Gegenwart eines geringen Überschusses einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel   bei Raumtemperatur oder einer tieferen Tem-   peratur durchgeführt werden. 



   Im speziellen Fall einer Verbindung der allgemeinenFormel (II), in welcher R   Tetrahydrofuranyl- oder   Tetrahydropyranylgruppe ist, kann die Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart eines geringen Überschusses einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur, oder in Gegenwart einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure bei Siedetemperatur des Lösungsmittels unter   Rückfluss   erfolgen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden. In diesem Fall wird die erhaltene Verbindung   (I)   mit einer Säure (z. B. einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- oder Bromwasserstoff, oder einer organischen Säure wie Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Essigsäure) behandelt. 



   Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1: Zu einer Lösung von 1 g 2-[(ss-Acetoxyäthyl)-amino]-5-chlor-benzophenon in 20 ml Methylenchlorid werden 1, 2 g   Oxazolidon-2, 5-dion gegeben,   worauf der erhaltenen Mischung unter Kühlen 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt werden und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. 



  Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser gegossen, mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden 3 ml einer   20% gen   Natronlauge gegeben, worauf die Mischung über Nacht stehen gelassen und dann in Wasser gegossen wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit Methy- 
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 worauf die Extrakte-1-(ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit dem Schmelzpunkt von 114 bis   116 C   erhalten. 



   Die erhaltene Verbindung wurde in Äther gelöst und mittels einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid   Nbergefuhrt,   das beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther 1-(ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Hydrochlorid in Form von blassgelben prismatischen Kristallen mit quadratischer Grundfläche erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 194 bis 1960C. 



   In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



    1- (ss-Hydroxyathyl)-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp= 115 bis1160C.    



    1-(&gamma;-Hydroxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   Fp = 155 bis 156 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 oder Halogenatom,gruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder Aralkylgruppe, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel : EMI4.3 in welcher R,R, R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R eine carboxylische Acylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgmppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, mit einem Oxazolidon-2,5-dion-derivat der allgemeinen Formel :

   EMI4.4 in welcher Rwie oben definiert ist, umgesetzt wird, worauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangstoffe der allgemeinen Formel (II) verwendetwerden, in welcher R eine Alkanoylgruppe oder Benzoylgruppe ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als hydrolysierendes Agens ein Alkalimetallhydroxyd, ein Erdalkalimetallhydroxyd,. ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallakoxyd, eine Mineralsäure oder eine organische Säure verwendet wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung ausgeführt wird.