DE1445409B2

DE1445409B2 - Verfahren zur herstellung von 3- phenyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1445409B2
Application number: DE1962A0040651
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Aron-Samuel, Jan Marcel Didier; Sterne, Jean Jacques; Suresnes, Seine (Frankreich)
Priority date: 1961-07-11
Filing date: 1962-07-06
Publication date: 1976-05-20
Also published as: DK133598B; GB1010231A; DE1445409A1; DK133598C; NL142163B

Description

Beispiel 1

3-Phenyl-5-((2-diäthylamino-äthyl)-amino)-

1,2,4-oxadiazol

Cl-A —N

in der A, Ri und R2 die genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in Salze überführt. 16 g 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol werden 100 ml Xylol gelöst und mit 5,6 g KOH versetzt. I Gemisch wird 3 h gekocht. Anschließend werden 13. Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 25 ml Xylol, züge ben. Das erhaltene Gemisch wird weitere 8 h geko Nach Abfiltrieren des gebildeten KCl wird das X; unter vermindertem Druck abgezogen. Anschließ wird bei 0,27 mbar und 165⁰C das Endproci überdestilliert. Das ölige, schwach gelbliche 3-Phen> ((2-diäthylamino-äthyl)-amino)-1,2,4-oxadiazol wird einer Ausbeute von 96% der theoretischen Ausbc

erhalten. Das Hydrochlorid des erhaltenen Produktes schmilzt bei 154 bis 155°C.

Beispiel 2

3-Phenyl-5-((2-dimethyIamino-äthyl)-amino)-1,2,4-oxadiazol

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß man statt der Diäthylaminoäthylchloridlösung eine Lösung von 1 Mol Dimethylaminochloräthan in Xylol einsetzt.

Das Produkt wird einer Ausbeute von 85% der theoretischen Ausbeute erhalten und siedet unter einem Druck von 0,13 mbar bei 130⁰C. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 189 bis 190⁰C. Es ist hygroskopisch und verfärbt sich unter Lichteinwirkung.

Beispiel 3

3-Phenyl-5-((3-dimethylamino-propyI)-amino)-1,2,4-oxadiazol

1 Mol 3- Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol und 1 Mol gepulvertes Kaliumhydroxid werden in Xylol miteinander vermischt. Das Gemisch wird zum Sieden erwärmt. Unter Rühren wird eine Lösung von 1 Mol Dimethylaminopropylchlorid in Xylol zugegeben. Es wird 8 h gekocht und anschließend in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise verfahren. Das flüssige Endprodukt siedet unter einem Druck von 0,13 mbar bei 165° C und fällt in einer Ausbeute von 80% der theoretischen Ausbeute an.

Alternativ kann das Dimethylaminopropylderivat auch wie folgt hergestellt werden:

16 g des 3-Phenyl-5-amino-1.2.4-oxadiazols werden in 200 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Diese Lösung wird rasch mit 4 g Natriumamid versetzt. Anschließend wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Man unterbricht die Erwärmung und setzt 12,2 g Dimethylaminopropylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem Toluol, allmählich zur Mischung zu. Das Gemisch wird erneut 5 h unter Rühren gekocht.

Nach Stehenlassen über Nacht wird überschüssiges Natriumamid langsam durch Zugabe von Wasser unter Rühren zerstört. Anschließend werden weitere 100 ml Wasser zugegeben und wird dekantiert. Die wäßrige Lösung wird mit 100 ml Toluol extrahiert. Nach Abziehen des Toluols im Vakuum wird das Endprodukt erhalten.

Das sich in üblicher Weise leicht bildende Monohydrochlorid ist hygroskopisch und schmilzt bei 135 bis 140°C.

Beispiel 4

3-Phenyl-5-((3-diäthylamino-propyl)-amino)-

1,2,4-oxadiazol

Das Verfahren wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise unter Verwendung von 1 Mol Natriumamid in Xylol sowie unter Verwendung von 1 Mol Diäthylaminopropylchlorid durchgeführt. Es wird 8 h erwärmt. Das flüssige Endprodukt wird in einer Ausbeute von 75% der Theorie erhalten und weist einen Siedepunkt von 180⁰C unter einem Druck von 0,13 mbar auf.

Beispiel 5

3-Phenyl-5-((l-methyl-2-dimethylamino-äthyl)-amino)-1,2,4-oxadiazol

Das Verfahren wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt. Es wird in Xylol unter Verwendung von Natriumamid und einer Lösung von Dimethylaminoisopropylchlorid gearbeitet.

Das in 95%iger Ausbeute erhaltene flüssige Produkt siedet unter einem Druck von 0,13 mbar bei einer Temperatur von 195° C.

Beispiel 6

3-Phenyl-5-((2-piperidinoamino-äthyl)-amino-1,2,4-oxadiazol

Das Verfahren wird in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise durchgeführt. Es wird in Gegenwart von 1 Mol KOH unter Verwendung einer Lösung von 1 MoI Piperidinoäthylchlorid in Xylol gearbeitet. Das in einer Ausbeute von 84% der theoretischen Ausbeute anfallende flüssige Endprodukt hat bei einem Druck von 0,13 mbar einen Siedepunkt von 210° C.
20 g dieses Produktes werden in absolutem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigtem wasserfreiem Äther versetzt. Nach Abschluß der Fällung wird filtriert, getrocknet und anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es werden 20,7 g des Hydrochloride, entsprechend einer Ausbeute von 91%, erhalten. Das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 190 bis 196° C.

Beispiel 7

3-Phenyl-5-((3-di-n-butylamino-propyl)-amino)-1,2,4-oxadiazol

32 g 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol werden in Toluol gelöst und unter Rühren mit 7,8 g Natriumamid versetzt. Anschließend wird 2 h auf Siedetemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 39 g Dibutylaminopropylhydrochlorid in Toluol wird das Gemisch weitere 4 h gekocht.

Nach dem Abziehen des Lösungsmittels auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck, wird das Produkt in Form eines blaßgelben Öls in einer Ausbeute von 60 g, entsprechend 90,1% der theoretischen Ausbeute, erhalten. Das Produkt siedet unter einem Druck von 0,13 mbar bei 185° C.

Beispiel 8

3-Phenyl-5-((2-di-n-butylamino-äthyl)-amino)-1,2,4-oxadiazol

32 g 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol werden in 150 ml wasserfreiem Xylol gelöst und mit 7,8 g Natriumamid versetzt. Die Lösung wird unter Rühren 2 h gekocht. Dann werden 38,3 g Dibutylaminochloräthan zugesetzt, die in ungefähr 50 ml Xylol gelöst sind. Anschließend wird unter Rühren weitere 4 h gekocht.

Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum werden 56 g, entsprechend 89% der theoretischen Ausbeute, des öligen Produktes erhalten.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das ölige Produkt in Äthanol gelöst und mit einem mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigten wasserfreien Äther versetzt. Das in einer Ausbeute von 82% erhaltene Monohydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 136° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolderivaten der allgemeinen Formel

C-
Il O -N Il
N
\ C—NH-A—N
/ \ \ /^Rl \
R,

in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rt und R₂ eine geradkettige Alkylgruppe darstellen, wobei Rj und R2 mit dem Stickstoffatom auch eine Piperidinogruppe bilden können, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol in Toluol oder Xylol mit 1 Mol Natriumamid oder Kaliumhydroxid erwärmt und dann die erwärmte Mischung mit 1 Mol eines Chloralkylamins der allgemeinen Formel

Cl- A — N

in der A, Ri und R2 die genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in Salze überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazolderivaten der allgemeinen Formel

-N

N C—NH-A —N

O R₂

in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri und R2 eine geradkettige Alkylgruppe darstellen, wobei Ri und R₂ mit dem Stickstoffatom auch eine Piperidinogruppe bilden können, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol in Toluol oder Xylol mit 1 Mol Natriumamid oder Kaliumhydroxid erwärmt und dann die erwärmte Mischung mit 1 Mol eines Chloralkylamins der allgemeinen Formel Die nach diesem Verfahren hergestellten Oxadiazc derivate sind wertvolle Arzneimittel, die insbesonde bei Durchblutungsstörungen und akuter oder chro; scher Koronarinsuffizienz indiziert sind, sowie sich bestimmten Fällen als Lokalanästhetika wirks; erweisen.

3-Amino-5-aryl-oxadiazole sind bekannte gegen Si: ren und Basen stabile Verbindungen, in denen c Aminogruppe in 3-Stellung alle Eigenschaften u Merkmale einer Aminogruppe zeigt. Aminoderiva dieser Verbindungen sind in einfacher und gebrauch eher Weise erhältlich.

Im Gegensatz dazu weist jedoch das ebenfa bekannte 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazoi grundsäi lieh andere Eigenschaften auf. Die Aminogruppe 5-Stellung ist an ein Kohlenstoffatom gebunden, d seinerseits sowohl eine Doppelbindung zu eine Heterostickstoffatom als auch eine Einfachbindung einem Heterosauerstoffatom ausbildet. Durch die Konstellation geht die in 5-Stellung stehende NF Gruppe ihrer typischen Aminofunktionen verlustig. A Chem. Abstr. 27 (1933), S. 705, insbesondere Zeilen bis 26, geht hervor, daß 3-Aryl-5-amino-l,2,4-oxadiazc in Gegenwart von NaOH oder HCl unter Bildung ν Hydroxylderivaten zersetzt werden.

Der Stand der Technik weist also keinen Weg 2 Substitution der in 5-Stellung stehenden NH₂-Grupr Diese Möglichkeit der Substitution eröffnet c eingangs beschriebene Verfahren nach der Erfindung.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt Produkte sind neue Substanzen.

Die nach dem· Verfahren der Erfindung hergestellt Substanzen lassen sich im Gegensatz zum unsubstituit ten 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol in üblicher We ohne Schwierigkeiten in Salze überführen.

Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindu ist insbesondere darauf zu achten, daß das 3-Phenylamino-l,2,4-oxadiazol, das Natriumamid oder Kaliu: hydroxid und das Chloralkylamin im Molverhält:

1:1:1 eingesetzt werden. Insbesondere bei zu gering Anteilen der Base treten eine unvollständige Reakti und Nebenprodukte auf, während bei höheren Anteil der Base eine unerwünschte Disubstitution des Stic Stoffs der in 5-Stellung stehenden NH2-Gruppe eintrit Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise ausgeführt, daß man die drei Reaktionskomponenten Lösungsmittel 6 bis 40 h auf 14O⁰C erwärmt, anschl ßend abkühlt und das erhaltene Reaktionsprodukt in sich bekannter Weise abtrennt.

Die Erfindung ist im folgenden an Hand ν Ausführungsbeispielen näher beschrieben.