DE1174783B - Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1, 2-Benzisothiazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1, 2-BenzisothiazoleInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1, 2-Benzisothiazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1,2-Benzisothiazole der allgemeinen Formel bzw. deren Salzen, wobei R1 und R2 Methyl- oder Athylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest darstellen und A eine Athylen- oder Propylengruppe bedeutet.
- Die neuen Verbindungen sind auf folgenden an sich bekannten Wegen zugänglich: a) Man setzt ein 3-Halogen-1,2-benzisothiazol mit einem Diamin der allgemeinen Formel um. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem größeren Uberschuß an Diamin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei Temperaturen von etwa 130 bis 200°C durchgeführt. Man kann die Umsetzung auch in hochsiedenden Lösungsmitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid durchführen. b) Ein weiterer Weg zu ihrer Herstellung besteht darin, daß man ein 3-Halogen-1,2-benzisothiazol zunächst mit Aminoäthanol oder Aminopropanol umsetzt, den erhaltenen substituierten Alkohol in einen reaktionsfähigen Ester verwandelt und diesen anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel umsetzt. Dieses Verfahren bietet durch stufenweisen Aufbau der Seitenkette die Möglichkeit, die Amine in einfacher Weise in die Seitenkette einzubauen, ohne die sonst erforderlichen Aminoalkylamine jeweils einzeln synthetisieren zu müssen. Die Uberführung der in erster Reaktionsstufe erhaltenen 3-Oxyalkylamino-1, 2-benzisothiazole in die entsprechenden reaktionsfähigen Ester erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden, konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren bzw. Arylsulfochloriden. Bei der anschließenden Umsetzung der reaktionsfähigen Ester mit Aminen der allgemeinen Formel III werden erstere zweckmäßig in Form ihrer Salze eingesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder auch in geeigneten inerten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Bei niedrigsiedenden Aminen erfolgt die Umsetzung zweckmäßig in geschlossenen Gefäßen unter Druck. c) Ferner werden die neuen Verbindungen auch dadurch hergestellt, daß man 3-Amino-1,2-benzisothiazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt.
- Die Umsetzung der reaktionsfähigen Ester von Aminoalkoholen mit 3-Amino- 1 ,2-benzisothiazol erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen.
- Im Anschluß an die oben beschriebenen Verfahrensmaßnahmen kann das erhaltene Verfahrensprodukt gegebenenfalls mit einer Säure in das betreffende Salz übergeführt werden.
- Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Halogen-1, 2-benzisothiazol ist beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von 1,2-Benzisothiazolon mit Phosphorhalogeniden.
- Die neuen Verbindungen besitzen ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften, analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen und sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
- Die neuen Verbindungen 3-[(8-Diäthylaminoäthyl)-amino]-1,2-benzisothiazol (I), 3-[(γ-Dimethylaminopropyl)-amino]-1,2-benzisothiazol (II) und 3-[(ß-Morpholinoäthyl)-amino]-1,2-benzisothiazol (III) wurden mit den bekannten Verbindungen 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin (IV) und 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon (V) in bezug auf antiphlogistische Wirksamkeit verglichen.
- Versuchsmethodik: Versuche an Ratten, Zufuhr der Reizstoffe intraplantar; Crotonöl 0, 1 com in Olivenöl, Dextran 0,1 ccm obige wäßrige Lösung, Eier-Eiweiß, frisch, 0, 1 com, Zufuhr der Prüfsubstanzen I bis V subcutan.
- Gemessen wurde dieienige Wirkungsdosis (mg/kg) welche zu einer 50%igen Hemmung des Schwellungszustandes führte (ED50).
- Entzündungshemmung EDso (mg/kg subcutan)
l II III IV V Crotonöl 50,0 70,0 140,0 250,0 130,0 Dextran .......... 120,0 8Q0 110,0 250,0 200,0 Eier-Eiweiß .. 100,0 110,0 130,0 300,0 250,0 LDso Maus (mg/kg subcutan)... 370,0 202,0 810,0 332,0 263,0 - Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen beschrieben.
- Beispiel 1 3-[(γ-Dimethylaminopropyl)-amino]-1,2-benzisothiazol 30 g 3-Chlor- 1,2-benzisothiazol werden mit 60 g 3-Dimethylaminopropylamin unter Rückfluß 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und zur Entfernung geringer Mengen neutraler Nebenprodukte ausgeäthert. Dann wird durch Zugabe überschüssiger 20%iger Natronlauge die Base ausgefallt, in Ather aufgenommen und die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 35 g fast farbloses Öl, Kp.0,1 mm = 146 bis 1500C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 227 bis 229°C (aus Methanol).
- Beispiel 2 3-[(p-Diäthylaminoäthyl)-amino]-1,2-benzisothiazol 34 g 3-Chlor- 1 2-benzisothiazol werden mit 45 g 2-Diäthylaminoäthylamin in 100 ccm Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen, die saure Lösung durch Ausäthern von Nebenprodukten befreit und durch Zugabe überschüssiger 20%iger Natronlauge die Base ausgefällt. Sie wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und durch Vakuumdestillation gereinigt. Man erhält 22 g eines schwachrötlichen Öls, Kp.0,1 mm = 152 bis 155°C.
- Monooxalat: F. = 154 bis 155°C (aus Alkohol); Dihydrochlorid: F. = 118 bis 1 l90C (aus Alkohol).
- In entsprechender Weise wird durch Umsetzung von 3-Chlor-1,2-benzisothiazol mit 2-Morpholinoäthylamin 3-[(ß-Morpholinoäthyl)-amino]-1,2-benzisothiazol erhalten. F. = 102 bis 104°C (aus Essigester).
- Dihydrochlorid: F. = 222 bis 224°C (aus Methanol).
- Beispiel 3 3-[(B-Diathylaminoäthyl)-amino]- 1,2benzisothiazol 15 g 3-Amino-l 2-benzisothiazol werden mit 5 g gepulvertem Natriumamid in 100 ccm Xylol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann werden langsam 18 g fl-Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft und anschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet. Die Rohbase wird in alkoholischer Lösung als Oxalat gefällt.
- Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 22 g Monooxalat, F. = 154 bis 155"C.
Claims (1)
- Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1,2-Benzisothiazole der allgemeinen Formel bzw. deren Salzen, wobei R1 und R, Methyl-oder Athylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest darstellen und A eine Athylen- oder Propylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein 3-Halogen-1, 1,2-benzisothiazol mit einem Diamin der allgemeinen Formel umsetzt oder b) ein 3-Halogen-1,2-benzisothiazol zunächst mit Aminoäthanol bzw. Aminopropanol umsetzt, den erhaltenen substituierten Alkohol in einen reaktionsfähigen Ester verwandelt und diesen anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel umsetzt oder c) 3-Amino-1s2-benzisothiazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Verfahrensprodukt mit einer Säure in das betreffende Salz überführt.In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 751 392.
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