DE1049379B

DE1049379B - Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen

Info

Publication number: DE1049379B
Application number: DENDAT1049379D
Authority: DE
Inventors: Dr. Rudolf HiItmann und Dr. Fritz Mietzsch Wuppertal-Elberfeld Dr. Hans Andersag f
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Publication date: 1959-01-29

Description

DEUTSCHES

4-(Dialkylaminoalkylmercapto)-chinoline sind bekannt.

Es,wurde nun gefunden, daß bestimmte substituierte Verbindungen dieser Klasse besondere therapeutische Eigenschaften besitzen, welche die bekannten Vertreter nicht aufweisen.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(tert.-Aminoalkylmercapto)-chinolinen der allgemeinen Formel

R₁

x—n:

Darin bedeutet X eine normale Kohlenwasserstoffkette von 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, R einen Aryl- oder Aralkylrest und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring. In letzterem Fall kann dieser Ring zusätzlich noch ein weiteres Heteroatom, wie O, S oder N, enthalten.

Beispiele für die Gruppierung

— X —N.

sind ^-Dimethylamino-propyl-, y-Diäthylamino-propyl-, y-DimethylaminO"/?,/J - dimethyl - propyl-, γ - Pyrrolidinopropyl-,. y-Piperidino-propyl-, y-Morpholino-propyl-, y-(Methylpiperazino)-propyl-. .

Der; Ghinoh'nkern kann außerdem noch Substituenten, wie Halogenatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy-, oder Nitrogruppen, tragen.

Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber den obenerwähnten bekannten Produkten durch verschiedenartige physiologische Wirksamkeit aus. Sie zeigen nicotinolytische Wirkung xmd besitzen eine ausgesprochene Hemmwirkung auf die parasympathischen Ganglien, ohne die peripheren Endapparate zu beeinflussen. Außerdem wirken sie entzündungshemmend.

Zur Herstellung der oben gekennzeichneten Verbindungen setzt man ein 4-Mercaptochinolin, welches in 3-Stellung einen Aryl- oder Aralkylrest enthält, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Zusammen-Verfahren zur Herstellung

von 4-(tert. -Aminoalkylniercapto)-

chinolinverbindungen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer_; Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Hans Andersag f/Dr. Rudolf Hiltmann

und Dr. Fritz Mietzsch, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt worden

um, wobei X einen 1,3-Propylenrest bedeutet und R|

as und R₂ die obengenannte Bedeutung haben. ■ Unter reaktionsfähigen Estern sind vorzugsweise die Ester mit Halogenwasserstoff säuren sowie mit Alkyl- bzw. Aryl· sulfonsäuren zu verstehen. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise die folgenden: y-Dimethylamino-propyl-

chlorid, y-Diäthylamino-propylbromid, y-Piperidind-propylchlorid, y-Pyrrolidino-propylchlorid, y-Morpholinopropylchlorid und /7,/J-Dimethyl-y-dimethylamino-propylchlorid. Die zur Umsetzung benötigten Mercaptochinoline werden nach bekannten Verfahren (vgl. z. B.

Rosenhauer, Hoffmann und Heuser, Ber., Bd. 62, S. 2730 [1929] hergestellt. Zur Erleichterung der Reaktion ist es vorteilhaft, in Gegenwart von Lösungsmitteln; wie z. B. Alkoholen oder Aceton, und unter Zusatz säurebindender Mittel, wie Alkalihydroxyden, -carbonaten

oder -alkoholaten, zu arbeiten. ;; ' ..,·

Man kann den Rest ·..- ,.

—x—n:

-R₁

'R,

setzung

HO —Χ —

R,

auch stufenweise in das Molekül einführen, indem man eine der folgenden Arbeitsweisen anwendet. Ein.4-Mercaptochinolin der obengenannten Art iwird mit einem 3-Halogen-propanol-(l) umgesetzt, in dem erhaltenen ■Kondensationsprodukt die ,endständige Hydroxylgruppe • in eine reaktionsfähige Estergruppe umgewandelt .1 und

. ' 809 747/434

die entstandene Verbindung mit einer sekundären Base der Formel

worin R₁ und R₂ bzw.. N (R₁) R₂ die obige Bedeutung haben, umgesetzt. Man kann aber auch so verfahren, daß man auf ein 4-Mercapto-3-aryl- oder -3-aralkylchiriolin ein N-(3'^Öalogen-propyl)-phthalimid einwirken läßt oder an das substituierte 4-Mercaptochinolin Acrylnitril anlagert, das entstandene Zwischenprodukt durch Hydrolyse bzw. Reduktion in das entsprechende 4-(Aminopropyl-mercap to)-chinolin überführt, und dieses an der Aniinogruppe dialkyliert.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der oben gekennzeichneten Art besteht darin, daß man auf ein 4-Halogenchinolin, das in 3-Stellung einen Aryl- oder Aralkylrest enthält, ein Mercaptan der allgemeinen Zusammensetzung

-Ri

HS—x—n:

einwirken läßt, wobei den Gruppen X, R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen zukommen. Der Rest

— s—x—n:

.R₁

'R, Die ätherische Lösung wird mit 5°/₀iger Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verjagen des Äthers destilliert man im Vakuum, wobei !12 g 4-(y-Dimethylamino-propylmercapto)r3-phenylchinolin bei 200° C/0,15 mm übergehen. Das in Wasser leicht lösliche Monohydrochlorid schmilzt bei 83° C, das Pikjrat bei 197° C.
In analoger Weise erhält man:

aus 4-Mercapto-3-benzylchinolin (F. 223° C) das ίο 4-(y-Dimethylamino-propylrnercapto) -3-benzylchinolin, .; Pikrat: F."212° C,-

aus 4-Mercapto-3-benzyl-5-chlorchinolin (F. 206° C) das 4-(y -Dimethylamino-propylmercapto) - 3 - benzyl- S - chlorchinolin, Pikrat: F. 191° C,

aus 4-Mercapto-3-benzyl-6-chlorchinolin (F. 238° C) das 4-(y -Dimethylamino-propylmercapto) - 3 - benzyl -6- chlorchinolin, Pikrat: F. 190° C, .

aus 4-Mercapto-3-benzyl-7-chlorchinolin (F. 230° C) das 4-(y-Dimethylamino - propylmercapto) - 3 - benzyl -7 - chlorchinolin, Pikrat: F. 189° C.

Claims

PATENTANSPKUCH: - . ^!"^: '■

Verfahren zur Herstellung von 4-(tert.-Aminoalkylmercapto) -chinolin verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 4-Mercaptochinolin, das in. 3-Stellung einen Aryl- oder Aralkylrest enthält und außerdem noch Substituenten, wie Halogenatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy- oder Nitrogruppen, tragen kann, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel ^;

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kann auch stufenweise in den ChinolinkenT eingeführt werden, indem man ein 4-Halogen-3-aryl- oder -3-aral- · kyl-chinoiin mit 3-Mercaptopropanol-(l) umsetzt, die endständige Hydroxylgruppe des entstandenen Zwischenproduktes durch Halogen ersetzt und das gebildete Halogenid mit einer sekundären Base der Formel

HN 5

zur Reaktion bringt, wobei R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.

Die Verfahrensprodukte stellen schwach gelbgefärbte kristallisierte oder ölige Verbindungen dar. Mit Sauren bilden sie mehr oder weniger wasserlösliche Salze. Die Verbindungen sollen als Arzneimittel Verwendung finden.

Beispiel

60

3-Phenyl-4-chlorchinolin (Kp.₀,₃ 168° C, F. 64° C) wird mit Thioharnstoff zum 3-Phenyl-4-mercaptochinolin (F. 197° C) umgesetzt. 12 g des so erhaltenen 3-Phenyl· 4-mercaptöchinolins löst man in einer aus 1,2 g Natrium ■und 100 ml Alkohol bereiteten Natriumäthylatlösung und'erhitzt zum Kochen. Darauf.gibt man 8 gy-Dimethylamino-propylchlorid hinzu .und ,kocht 3 Stunden am iRückflußkühler, Der Alkohol wird mit Wasserdampf kbdestilliert und der .Rückstand in Äther aufgenommen.

ho—x—.n:

¹R₂

umsetzt, wobei X jeinen 1,3-Propylenrest bedeutet, der durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, oder daß man

b) ein 4-Mercaptochinolin der unter a) genannten Art mit einem 3-Halogen-propanol-(l) umsetzt, in dem erhaltenen Kondensationsprödukt die Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähige Esterr gruppe überführt und die entstandene Verbindung mit einer sekundären Base der Formel

hn;

.R₁

¹R₂

umsetzt, worin R₁ und R₂ bzw. N(R₁)R₂ die obige Bedeutung haben, oder daß man c) ein 4-Mercapto-3-aryl- oder -3-aralkyl-chinolin mit einem N-(3'-Halogenpropyl)-phthaHmid umsetzt oder an das substituierte 4-Mercapto-chinolin Acrylnitril anlagert, das entstandene Zwischenprodukt durch Hydrolyse bzw. Reduktion in das entsprechende 4-(Aminopropylmercäpto)-chinolin überführt und dieses an der Aminogruppe dialkyliert, oder daß man

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d) ein 4-Halogenchinolin, das in 3-Stellurig einen gruppe des entstandenen Zwischenproduktes durch Aryl- oder Aralkylrest enthält, mit einem Mer- Halogen ersetzt und das gebildete Halogenid mit captan der allgemeinen Formel einer sekundären Base der Formel

R₁ 5 R₁

HS-X-N^ HN

^XR₂ ^R ₂

umsetzt, umsetzt, oder daß man io

e) ein 4-Halögen-3-aryl- oder -3-aralkyl-chinolin mit In Betracht gezogene Druckschriften: 3-Mercaptopropanol-(l) umsetzt, die Hydroxyl- USA.-Patentschrift Nr. 2 505 462.

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