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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1
,4-benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel
in der R einen geradkettigen, niedermolekularen Alkylrest und Am einen Piperidino-
oder Morpholinorest bedeutet, und von ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein 2,3-Dihydro-14-benzoxazinderivat der allgemeinen Formel
in der Am die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden Säurehalogenid,
symmetrischen oder gemischten Säureanhydrid oder Keten in an sich bekannter Weise
acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz überführt.
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Besonders bewährt hat sich die Acylierung mit einem Säurehalogenid.
Die Umsetzung wird vorteil haft mit einem geringen molaren Überschuß des Säurehaloenids
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder chloroform durchgeführt,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels. Zwecknmäßig
wird die Reaktion bei Zimmertemperatur begonnen und durch Erhitzen auf die Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt.
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Als Halogenwasserstoff bindendes Mittel kann anorganische oder tertiäre
organischc Base. beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, verwendet werden; im
letzteren Falle kann ein llberschud der organischen Base auch gleichzeitig als Lösungsmitte!
dienen. Bei Verwendung eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels werden die freien
Hasen erhalten.
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Wird ohne ein solches gearbeitet, fallen gleich die entsprechenden
Hydrohalogenide der neuen Verbindungen an. Diese können auf die übliche Weise gereinigt
werden.
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Wie bereits erwähnt, können die neuen Verbindungen jedoch auch aud
an sich bekannte Weise durch Acylierung mittels eines symmetrischen oder gemischten
Anhydrids oder mittels eines Ketens erhalten werden. Die freien Basen können in
iiblicher Weise in ihre Salze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Säure. beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure, übergeführt werden Die als
Ausgangsstoffe verwendeten 2,3-Dihydrn-1,4-benzoxazine der allgemeinen Formel 11
können nach dem von B e n o i t und B e v e t, J. Pharm. chim., 22, 544 (1935),
beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von o-Aminophenol mit innern entsorechenden
1,2-Dihalogen-3-aminopropan ii
Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt
werden. Im Gegensatz zu den Angaben der erwähnten Literaturstelle bildet sich jedoch
hierbei stets ein Gemisch von 2-Aminomethyl- und 3-Aminomethylverbindungen. Eine
isomerenfreie Verbindung der allgemeinen Formel 11 wird erhalten, wenn man in Abänderung
des bekannten Verfahrens zu einer Lösung, der beiden Reaktionspartner in der Kälte
Natriumcarbonat zusetzt und nach etwa stündigem Rühren bei Zimmertemperatur die
Reaktion durch Erhitzen auf dem siedenden Wasserbad zu Ende führt. Beispielsweise
wird so 3-Morpholinomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin auf folgende Weise erhalten:
Zu einer Lösung von 109 g o-Aminophenol und 350 g 1,2-Dibrom-3-morpholino-propan-hydrochlorid
in 800 ml absolutem Alkohoi werden unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 10
Minuten 430 g Natriumcarbonat eingetragen und 30 Minuten nachgerührt. Nach 4stündigem
Erhitzen auf dem siedenden Wasserbad destilliert man den Alkohoi ab, löst die anorganischen
Salze in Wasser und nimmt die Base in Ather auf. Aus den vereinigten getrockneten
Atherauszügen wird der Ather abdestilliert und der Rückstand destilliert. Kp.01,
= 170 bis 173 C, Ausbeute 70%, Die entsprechend substituierten 1,2- Dihalogen-3-amino-propane
können nach den im J. Amer.
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Chem. Soc., 73, 1494 (1951), und 77, i568 (1955), und in den Berichten
der Deutschen Chemischcn Gesellschaft, 30 (1897), S. 620, beschricbenen Verfahren
hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen insbesondere
analgetische. antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften und sind in dieser
Hinsicht bekannten Verbindungen deutlich iiberlegen.
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Zum Nachweis der besseren analgetischen Wirkung gegenüber l henacetin
(p-Äthoxyacetanilid) wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt: Die analgetische
Wirksamkeit wurde nach der Methode von 1-1 a f f n e r bestimmt, die in der Deutschen
Medizinschen Wochenschrift 55, S. 731 bis 733 (1929). beschrieben ist. Bei dieser
Methode wird der Schmenireiz durch Anlegen einer Schwanzklemme erzeugt, der Schwanzklemmendruck
betrug 0,5 kg, Die Applikation erfolgte subeutan, verwendet wurden pro Dosis 10
Mäuse. Bei jeder Substanz wurden zur Bestimmung der ED50 mindestens 4 Dosen verwendet.
Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen diente destilliertes
Wassser, bei Phanacetin eine 1%ige tylose-Lösung. Es wurde die ED50 bestimmt, das
ist diejenige Dosis, bei der an 50% der Tiere eine analgetische Wirkung festzustellen
war. Die Berechnung der ED50 erfolgte nach B e h r e n s.
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Dreh. Exp. Path. Pharm.. 140, 237 (1929). Foigende Werte wurden hierbei
erhalten:
| @@@@ |
| Verbindung mg/kg |
| 3-Mornholinomethyl-4-propionyl- |
| 2,3-dihydro-1,4-benzoxazin . ; 7 |
| 3-Piperidinomethyl-+acetyl- |
| 2,3-dihydro-1,4-benzoxazin 67 |
| Phenacet in |
Die akute Toxizität wurde an Mäusen mit einem durchschnittlichen
Körpergewicht von 20 g bestimmt; pro Substanz wurden 4 Dosen verwendet, pro Dosis
10 Mäuse, also insgesamt pro Substanz 40 Mäuse. Die Berechnung der DL50, das ist
diejedige Dosis, die von 50% der Tiere nicht mehr überlebt wurde, erfolgte ebenfalls
nach B e h r e n 5 (a. a. O.).
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Die Applikation erfolgte in allen Fällen subcutan, die erfindungsgemäßen
Substanzen wurden in destilliertem Wasser gelöst, Phenacetin in einer 2%igen Tylose-Aufschlãmmung.
Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden. Es wurden folgende Toxizitäten ermittelt:
| LD50 |
| Verbindung |
| 3-Morpholinomethyl-4-propionyl- |
| 2,3-dihydro-1,4-benzoxazin 1020 |
| 3-Piperidinomethyl-4-acetyl- |
| 2,3-dihydro-1,4-benzoxazin 544 |
| Phenacetin ................................. 1590 |
Aus den obigen Zahlen geht hervor. daß der therapeutische Quotient der verfahrensgemåß
erhält-
lichten Verbindungen wesentlich günstiger ist als der von Phenacetin.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel
I 3-Morpholinomethyl4-propionyl-2.3-dihydro-1,4-benzoxazin Zu einer Lösung von 117
g 3-Morpholinomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin in 500 ml absolutem Benzol tropft
man 50 g Propionylchlorid. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 30 Minuten
auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgefallene
Hydrochlorid der gewünschten Substanz ab, dieses kann durch Umkristallisation aus
Alkohol-Äther gereinigt werden. F. (Hydrochlorid) = 242 bis 245°C. Die aus dem Hydrochlorid
freigesetzte Base siedet bei Kp.0.2 = 185'C.
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Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man 117 g 3-Morpholinomethyl-2,3-dihydro-
4-benzoxazin in 500 ml absolutem Benzol mit 69 g Propionsäureanhydrid unter Rückfluß
kocht oder mit einem gemischten Anhydrid, das aus 44 g Propionsäure und 65 g Chlorameisensäureäthylester
erhalten wurde, bei Zimmertemperatur behandelt.
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Auf gleiche Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten
Substanzen hergestellt.
| r r ; |
| Beispiel R R ! Xm Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt |
| des R Am des Hydrochlorids in C |
| 2 -CH3 -N H O Kp."t = 177 bis 180 |
| 3 - C,H,-(n) -N H O Kp. ot = 180 bis 185 |
| 4 | CH3 N H ;> j Kp.02 = 185 bis 187 |
Beispiel 5 3-Morpholinomethyl-4-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin In eine Lösung
von 3-Morpholinomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin in 200 ml absolutem Ather leitet
man 0,1 Mol Keten (Herstellung nach J. Amer. Chem. Soc., 45, 518 [1932]). Die Auf-
arbeitung
erfolgt wie unter Beispiel 1. Kp.0,1 = 177 bis 180°C, Ausbeute 92% der Theorie.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.