-
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinen Die Erfindung bezieht sich
auf ein Verfahren zur Herstellung von N-(ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl)-pyrrolidinen
und deren Salzen.
-
Die neuen N-(ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl)-pyrrolidine entsprechen der
allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest mit z bis 8
Kohlenstoffatomen bedeutet. Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften,
z. B. als Bronchodilatoren, und können, da sie in der Leber nicht entaminiert werden,
oral verabreicht werden. Ferner besitzen sie, im Gegensatz zu verwandten, einen
Katechinkern enthaltenden Verbindungen, z. B. Epinephrin od. dgl., eine hohe Stabilität
und werden von Sauerstoff praktisch nicht angegriffen. Außerdem besitzen einige
dieser neuen Verbindungen eine sehr geringe blutdrucksteigernde Wirkung. So bewirkt
z. B. N-[ß-Oxy-ß-(3, q.-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid nur
IM) der Blutdrucksteigerung des Epinephrins.
Die N-(ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl)-pyrrolidine
sowie ihre Salze werden erfindungsgemäß erhalten, wenn man Amine der Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest mit i bis 8
Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest bedeuten, oder
deren Säureadditionsverbindungen, z. B. die Hydrochloride, in einem Lösungsmittel,
z. B. Wasser öder Äthanol, mit Wasserstoff unter Druck, z. B. von z, i bis 5,6 kg/cm2,
in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohle, Platin, Platinoxyd, vorzugsweise
bei Temperaturen von etwa 2o bis 7o°, hydriert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
in Pyrrolidiniumsalze umwandelt. Die Hydrierung der N- (ß-Keto-ß-dioxyphenyl-alkyl)
-pyrrolidine oder N-(ß-Keto-ß-dibenzyloxy-phenyl) -alkyl-pyrrolidine zu den N-(ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl)-pyrrolidinen
erfolgt in etwa i bis io Stunden, je nach den Reaktionsbedingungen wie Temperatur
und Druck. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches zwecks Entfernung des Katalysators
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand kann in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, gelöst, mit Aktivkohle entfärbt
und gekühlt werden, um das ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkylpyrrolidin zu isolieren. Wenn
das Ausgangsmaterial für die Herstellung eines ß-Oxy-ß-dioxyphenylalkyl-pyrrolidins
ein Säureadditionssalz eines ß-Keto-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidins oder ß-Keto-ß-dibenzyloxyphenyl-alkyl-pyrrolidins
ist, z. B. ß-Keto-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidin-hydrochlorid oder ß-Keto-ß-dibenzyloxyphenyl-alkyl-pyrrolidin-benzoat,
so erhält man das entsprechende Säureadditionssalz des ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkylpyrrolidins,
z. B. das Hydrochlorid oder Benzoat. Um ein Säureadditionssalz eines ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-,alkyl-pyrrolildins
in .die freie Am.inbaseüberzuführen, kann man eine wäßrige Lösung dieses Salzes
durch Zusatz eines Alkalis, wie Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Natriumbicarbonat,
Natriumhydroxyd, Kaliumbicarbonat, vorzugsweise aber Ammoniumhydroxyd oder Ammoniumcarbonat,
neutralisieren und die erhaltene Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
extrahieren, um das ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidin zu erhalten.
-
Die ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrölidine, wie sie erfindungsgemäß
hergestellt werden, sind niedrigschmelzende feste Stoffe oder Öle, die sich in den
üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat oder Benzol, leicht
lösen, in Ölen, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl oder Soyaöl löslich und in Wasser
unlöslich sind.
-
Infolge ihrer basischen Eigenschaften reagieren die ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidine
mit Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Beispiele für solche Säuren sind
Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, aliphatische
Carbonsäuren, wie Essigsäure. Milchsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure, aromatische
Säuren, wie Benzoesäure, und stark saure Phenole, wie Pikrinsäure.
-
Zur Herstellung der Säureadditionssalze der ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidine
kann man die verschiedensten Methoden anwenden. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise
löst man die freie Base in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das entstehende
Säureadditionssalz nicht löslich ist und mischt dann im stöchiometrischen Verhältnis
mit der Säure, worauf sich das unlösliche Salz gewöhnlich aus der Lösung abscheidet.
Eine weitere Arbeitsweise besteht darin, eine Lösung der freien Base in einem Lösungsmittel,
wie Äthylacetat, mit einer alkoholischen Lösung der gewünschten Säure zu vermischen
und dann die Mischung zur Trockne einzudämpfen, wobei das Salz zurückbleibt. Ferner
kann man auch andere bekannte Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen
von Aminen anwenden.
-
Die quaternären Ammoniumsalze der ß-Oxyß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidine
erhält man in an sich bekannter Weise, z. B. durch Vermischen der freien Aminbase
mit einem Ester im stöchiometrischen Verhältnis und Erwärmen, entweder in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, in dem das quaternäre Ammoniumsalz unlöslich ist
und ausfällt oder durch Vermischen von Lösungen des Esters und der freien Base und
Eindampfen zur Trockne, wobei das feste quaternäre Ammon.iumsalz zurückbleibt. Beispiele
für Ester, die zur Bildung von quaternären Ammoniumsalzen der ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidine
verwendet werden, können, sind Alkylhalogenide, Aralkylhalogenide und Alkylester
von Arylsulfonsäuren, wie Methylbromid, Methyljoldid, Cetylb-ro@mid. Myristyljodid,
Laurylbromid, Benzylchlorid, Allylbromid oder Äthyl-(para-toluol)-sulfonat.
-
Die Säureadditionssalze und quaternären AmmoniumsaIze der ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-allcyl-
pyrrolidine sind in der Regel kristalline Verbindungen mit scharfen Schmelzpunkten,
in Wasser und niedermolekulaxen aliphatischen Alkoholen. löslich und praktisch unlöslich
in Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol oder Tetrachlorkohlenstodf.
-
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der ß-Oxy-ß-dioxyphenyl-alkyl-pyrrolidine
verwendeten ß - Keto - ß - dioxyphenyl - alkyl - pyrrolidine
oder ß-Keta-ß-dibenzyloxyphenyl-alkyl-pyrrolidine erhält man in an sich bekannter
Weise durch Umsetzung von Pyrrolidin mit der Lösung eine: a-Halogen-dioxyaaetophenons
oder a-Ha,logen-diben.zy loxyacetophenoms, wie a-Chlo,r-3, q.-dioxyacetophenon,
a-Brom-3, 4-dioxyacetophenon, a-Chlor-
3, 4-dio@xypropioph eno@n,
a-Brom-3, 4-dib,enzyloxypropiophe-non. Das Reaktionsgemisch wird dann mit der alkoholischen
Lösung einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vermischt, um das Säureadditionssalz
der Pyrrolidinverbindung zu erhalten.
-
Die Herstellung der ß-Keto-ß-dioxyphenyl-alkylpyrrolidine bzw. ß-Keto:-ß-dibenzyloxyphenyl-alkylpyrrolidine
gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung. -Die folgenden Beispiele zeigen, wie
das Verfahren erfindungsgemäß durchgeführt wird. Beispiel i 2i g N- [ß-Keto-ß-(3,
4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid werden in
50 ccm Wasser gelöst,
mit i g io0%igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und bei etwa 50° mit einem
Wasserstoffdruck vom, etwa 3,5 kg/cm2 so lange hydriert, bis etwa i Moll Wasserstoff
pro Mol des Ausgangsmaterials aufgenommen ist, was etwa 12 Stunden dauert. Man filtriert
vom Katalysator ab, und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem
Druck. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in heißem absolutem Alkohol gelöst,
mit Aktivkohle entfärbt und gekühlt. Man erhält in 65%iger Ausbeute praktisch reines
NI- [ß-Oxy-ß-(3, 4.-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidinhydro,chlo@rid vom Schmelzpunkt
168 bis i69°. Es ist ein weißes bis bloß purpurfarbiges kristallines Produkt, das
in Wasser löslich, in Alkohol ziemlich löslich und in Äther, Äthylacetat und Benzol
verhältnismäßig unlöslich ist.
Analyse: Berechnet für C12 H18 Cl I`T 03 |
C 55,49 H 6,98; |
Cl 13,56; @T 5,39. |
Gefunden C 55,63; H 6,72; |
Cl 13,6o; N 5,55. |
Zur Überführung des Hydrachlorids in die freie Aminhase löst man 5 g des Produktes
in 25 ccm Wasser, neutralisiert die Lösung mit Ammon.iumhydroxyd und extrahiert
die neutrale Lösung mit 5o ccm Chloroform. Aus dem Extrakt erhält'man das freie
N-[ß-Oxy-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin in einer Ausbeute von 75 0/0. Erhitzt
man eine Lösung der letztgenannten Verbindung in Bernzol mit Methyljodid, konzentriert
und kühlt ab, so erhält man das N-[ß-Oxy-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthy l] -pyrrolidin-methojodid.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete N-[ß-Ketotß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrralidin-hydrochlo,
rid kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 28,4 g Pyrrollidin und
18,6- g a-Brom-3, 4-dioxya.cetophenon in ioo ccm Isopropanol wird 9o Minuten am
Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird von außen gekühlt, mit 2o ccm einer Lösung von
Chlorwasserstoff- in Isopropanol vermischt und mit i oo ccm Äther verdünnt. Aus
der Lösung fällt ein rötlichbraunes Produkt aus, das durch Filtration abgetrennt
und als N-[ß-Keto@-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlo@rid identifiziert
wird. Nach mehrmaligem Umkristallisieren des rohen Produktes aus Zoo ccm Äthanol
und einer Mischung vom. Zoo ccm denaturiertem Alkohol und 7o ccm Wasser erhält man
17 g des praktisch reinen Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 24q.° (Zersetzung).
-
Durch Neutralisieren, einer wäßrigen Lösung von N-[ß-Keto-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
mit Ammoniumhydroxyd erhält man das N-[ß-Keto@ß-(3, 4-dic>xypheny1)-äthyl]-pyrrolidin.
-
Beispiel e 23g N-[a-Methyl-ß-keto-ß-(3, 4rdib,enzyloxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
werden in 75 ccm Äthanol gelöst, mit 2 g io%igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt
und bei etwa 50° und einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 kg/cm2 so lange hydriert,
bis pro, Mal Ausgangsmaterial etwa 3 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, was etwa
24 Stunden dauert. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck. Der so erhaltene feste Rückstand wird
aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert, und man erhält in 75%iger Ausbeute praktisch
reines N-[a-Methylß-oxy,,.-(3, 4-dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom
Schmelzpunkt 189 bis igo°.
Analyse: Berechnet für C13 H20 Cl N 03 |
_ - C 57,03; H 7,33; |
Cl 12,95; N 5,12. |
Gefunden C 56,g1 ; H 7,36; |
Cl 12,94; N 499. |
Behandelt man dieses Hydrochlorid mit einem Alkali, z. B. Ammoniumhydroxyd, in der
im Beispiel i beschriebenen Weise, so erhält man N-[a-Methyl-ß,-oxy-ß-(3, 4 dioxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin.
Erhitzt man eine Lösung der freien Base in Äther mit Äthylchlorid, kühlt und konzentriert,
so erhält man, das N- [a-Methyl-ß-oxy-ß-(3, 4_dioxyphenyl)-äthyl] -pyrrolidin-äthochlorid.
-
Das als. Ausgangsstoff verwendete N-[a-Methylß-keto-ß-(3, 4-,dib,enzyloxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin.
hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden: 2o g Pyrrolidin werden im Verlaufe
von 3o Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 309 a-Bro@m-3, 4-dib,enzyloxypropiophenoln
in 15o ccm wasserfreiem Benzol gegeben. Die Mischung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen und das Benzol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in ioo ccm Äthylacetet gelöst und darin
mit 15 ccm einer gekühlten Lösung von H Cl in Äthanol versetzt. Der kristalline
Niederschlag wird als N- [a-Methyl-ß-keta-ß-(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-äthyl]-pyrrodidin-hydrochlorid
identifiziert. Beim Umkristallisieren des
Rohproduktes aus
300 ccm denaturiertem Alkohol erhält man 23 g des praktisch reinen Hydrochlo@-rids
vom Schmelzpunkt 2io bis 2i2'.
-
Durch Neutralisieren, des Hydrochlorids in wä$riger Lösung.mit Ammoniumhydroxyd
erhält man das N-[a-Methyl-ß-keto@-f-(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-äthyl]-pyrrolidin.