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Verfahren zur Herstellung von Alkyl- bzw. Alkoxalkylaminobenzoesäureestern
Gegenstand des deutschen Patents 930 329 ist ein Verfahren zur Herstellung
von Alkyl- bzw. Alkoxalkylaminobenzoesäureestern, indem man"x Aminopropandiole-(2,
3) der allgemeinen Formel
wobei R1 und Ra Wasserstoff, Alkyl, Alkoxalkyl oder Aralkyl oder mit N zusammen
den Rest eines heterocyclischenRingsystems bedeuten, entweder mitAminobenzoesäurederivaten
der allgemeinen Formel
worin X eine Carboxyl-, veresterte Carboxyl- oder Carbönsäurehalogenidgrüppe bedeutet
und R, für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxalkyl und R4 für Alkyl oder Alkoxalkyl steht,
in Gegenwart von Metallalkoholat
kondensiert oder die Kondensation
mit den entsprechenden p-Nitrobenzoesäurederivaten durchführt, anschließend reduziert,
die Reduktionsprodukte mit i Mol Alkylierungs- bzw. Alkoxalkylierungsmittel umsetzt
und gegebenenfalls etwa in der aliphatischen Aminogruppe vorhandene Benzylreste
reduktiv abspaltet.
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Gegenstand des Patents 935 130 ist die weitere Ausgestaltung
des Verfahrens gemäß Patent 930 329, indem man i-Aminopropandiole der allgemeinen
Formel
wobei Ri Wasserstoff, Alkyl, Alkoxalkyl oder Aralkyl und R2 Cycloalkyl bedeutet,
entweder mit Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen .Formel.
wobei X einen Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Carbonsäurehalogenidrest bedeutet,
R3 für Wass6rstoff, Alkyl oder Alkoxalkyl und R4 für Alkyl oder Alkoxalkyl steht,
in Gegenwart von Metallalkoholat kondensiert oder die Kondensation mit den entsprechenden
Nitrobenzoesäurederivaten durchführt, anschließend reduziert, die Reduktionsprodukte
mit i Mol Alkylierungs- bzw. Alkoxalkylierungsmittel umsetzt und einen gegebenenfalls
in der aliphatischen Aminogruppe vorhandenen Benzylrest reduktiv abspaltet.
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Die nach dem vorstehenden Verfahren erhältlichen Verbindungen zeichnen
sich durch hervorragende lokalanästhetische Wirksamkeit aus, insbesondere sind sie
infolge ihrer völligen Reizlosigkeit ausgezeichnete Oberflächenanästhetika: In Abänderung
des Verfahrens zur Herstellung von Alkyl- bzw. Alkoxalkylaminobenzoesäureestem gemäß
Hauptpatent 930 329 und seinem ersten Zusatzpatent 935 =3o erde nun gefunden,
daß man die Verbindungen in besserer Ausbeute erhalten kann, wenn man i-Amino-3-halogen-propanole-(2)
der allgemeinen Formel
wobei R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxalkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl oder gemeinsam
mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringsystems bedeuten, mit
Aminobenzoesäuren oder deren Salzen der allgemeinen Formel
worin .X Wasserstoff oder ein Metallatomäquivalent bedeutet und R3 für Wasserstoff,
Alkyl oder Alkoxalkyl und R4 für Alkyr oder Alkoxalkyl steht, umsetzt, oder wenn
man an Stelleder Aminobenzoesäuren bzw. deren Salzen die entsprechenden Nitroverbindungen
zur Kondensation verwendet und die so erhältenen Ester gemäß dem Hauptpatent weiterbehandelt.
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Das' erfindungsgemäße Verfahren kann in. An-- oder Abwesenheit von
Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wenn man Salze von Aminobenzoesäuren oder Nitrobenzoesäuren
als'Ausgangsmaterial verwendet, ist es zweckmäßig, als Lösungsmittel Verbindungen
zu verwenden, in denen die Salze zumindest etwas löslich sind. Vorteilhaft verwendet.
man niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Butanol, insbesondere
Isöpropylalkohol.
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Als Salze von Alkylaminobenzoesäuren verwendet man bevorzugt wegen
der besseren Löslichkeit die Alkali- oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-,
Calcium- oder Magnesiumsalze. Jedoch können auch andere Salze verwendet werden.
Man kann die Salze in'feinpulverisierter Form in das Lösungsmittel eintragen. 'Eine
praktische Ausführungsform besteht jedoch darin, daß man die- Alkylaminobenzoesäuren
in Isopropylalkohol löst und durch Zugabe einer Metallalkoholatlösung die Metallsalze
herstellt, die gewöhnlich stark voluminös ausfallen.
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Als i-Amino-3-halogen-propanole-(2) kommen beispielsweise in Betracht:
i-Amino-3-chlor-propanol-(z), i-N, N-Dimethylamino-3-chlor-propanol-(2), i-N, N-Diäthylamino-3-chlor-propanol-(2),
i-N-Butylamino-3-chlor-propanol-(2), i-N-Benzylamino-3-chlor-propanol-(2)9 i-N,
N-Dibenzylamino-3-chlor-propanol-(2), i-N-Benzyl-N-methylamino-3-chlor-propa.nol-(2);
i-N-Cyclohexylmethyl-3-chlor-propanol-(2), i-N-Cyclohexyl-, N benzyl-3-chlor-propxnol-(2),
i-Piperidino-3-chlorpropanol - (2), i - Pyrrolidino - 3 - chlor - propanol - (2),
i-Morpholino-3-chlor-propanol-(2) u. ä.
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An Stelle der genannten Chlorverbindungen können auch die entsprechenden
Jod- und Bromverbindungen verwendet werden.
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Die Umsetzung der beiden Komponenten führt man zweckmäßig so durch,
daß man zu der heißen Suspension des Metallsalzes bzw. der heißen Lösung der Säure
die Lösung der i-Amino-3-halogenpropanole-(2) zutropft, wobei man zweckmäßigerweise
möglichst konzentrierte Lösungen und dasselbe Lösungsmittel, das zur Herstellung
der Suspension des Metallsalzes dient, verwendet. Je nach Maßgabe des Zutropfens
-geht das Metallsalz der Aminobenzoesäure in Lösung und scheidet sich das Metaljhalogenid
aus, wobei die Reakitonsmischung dünnflüssiger wird.
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Zur Isolierung der Alkylaminobenzoesäureester wird das Metallhalogenid
abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Säure gelöst,
zweckmäßigerweise in Essigsäure, neutrale und saure Anteile durch Extrahieren mit
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigester, Chloroforrri
u. ä., entfernt und schließlich die freie Base durch Zugabe von Alkalien, wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliumcarbonat, ausgefällt.
Das vorliegende Verfahren
zeichnet sich durch seine große Einfachheit aus. Gegenüber dem im Hauptpatent beschriebenen
Verfahren hat es den Vorteil, daß die Alkylaminobenzoesäureester in noch besserer
Ausbeute erhalten werden und daß Sekundärreaktionen, wie sie bei der Verwendung
von Aminopropandiolen (2, g) möglich sind, nicht auftreten.
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Beispiel i Zu einer aus 4,6 g Natrium und 25o ccm absolutem Isopropylalkohol
hergestellten Alkoholatlösung wird eine heiße Lösung von 35,8 g p-Propylaminobenzoesäure
in 500 ccm absolutem Isopropylalkohol einfließen gelassen; man erhält das
Natriumsalz der Säure als weißen und voluminösen Niederschlag. Unter Rühren und
Rückfluß (im Laufe von 2 Stunden) läßt man eine Lösung von 30 g trocknem
y-Dimethylaminoß-oxy-propylchlorid in 50 ccm Isopropylalkohol tropfen und
kocht die Reaktionslösung weitere 4 Stunden. Nach dieser Zeit ist das voluminöse
Na`@riumsalz der Propylaminobenzoesäure umgesetzt und das Kochsalz zurückgeblieben.
Es wird abgesaugt, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in verdünnter
Essigsäure gelöst und die Lösung zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die Essigsäurelösung
wird nun mit Pottasche alkalisch gemacht und die Base ausgeäthert. Nach dem Trocknen
der ätherischen Lösung und Verdampfen des Äthers werden 51 g Rohbase erhalten. Durch
Umkristallisieren aus Äther erhält man 43,1 g p -Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylester
vom Schmelzpunkt 77°. Die Base wird in an sich bekannter Weise in das Chlorhydrat
vom Schmelzpunkt 134 bis 136° übergeführt.
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Beispiel ?z_
Eine Mischung von 17,9 g p-Propylaminobenzoesäure,
14 g y-Dimethylamino-ß-oxy-pröpylcr?: :-id und 300 ccm isopropylalkoholwird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschließend im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit Wasser und verdünnter Salzsäure aufgenommen, wobei
die nicht umgesetzte Propylaminobenzoesäure auskristallisiert. Sie wird abgesaugt,
getrocknet und kann für einen neuen Versuch eingesetzt werden (1o,5 g).
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Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, ausgeäthert
und die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgezogen. Nach Alkalischmachen
der essigsauren Lösung mit Pottasche, Aufnehmen des abgeschiedenen p-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylesters
in Äther und Abdampfen des letzteren werden 10,5 g Öl erhalten. Durch Behandeln
mit Äther erhält man 8,2 g p-Propylaminobenzoesäure -y - dimethylamino -ß- oxypropylester
in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 77°. Beispiel 3 In eine Lösung von 2,3
g Natrium in 500 ccm Isopropylalkohol trägt man 17,9 g p-Propylaminobenzoesäure
ein, läßt unter Rühren und Rückfluß innerhalb von 2 Stunden 15 g y-Piperidino-ß-oxy-propylchlorid
zutropfen und kocht noch weitere 4 Stunden. Das gebildete Natriumchlorid wird abgesaugt
und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure
aufgenommen und mit Äther durchgeschüttelt. Die abgetrennte essigsaure Lösung wird
mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, die sich abscheidende Base- in Äther aufgenommen
und der überschüssige Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit alkoholischer
Salzsäure neutralisiert. Das auskristallisierende p-Propylaminobenzoesäure - y -
piperidino - ß - oxy - propylesterchlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 188 bis i89°.
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Beispiel 4 19,3 g p-Butylaminobenzoesäure werden in eine Lösung von
2,3-g Natrium in 500 ccm IsopropylaIkohol eingetragen und das Reaktionsgemisch
unter Rühren mit einer Lösung von 23,5 g y-Benzylmethylamino-ß-oxy-propylchlorid
in ioo ccm Isopropylalkohol versetzt. Nach mehrstündigem Kochen wird vom ausgeschiedenen
Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester
aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. Auf Zusatz von Kaliumcarbonat
scheidet sich aus der salzsauren Lösung die Base ab, die durch Neutralisation mit
alkoholischer Salzsäure in das p-Butylaminobenzoesäure-y-benzylmethylamino - ß -
oxy - propylesterchlorhydrat vom Schmelzpunkt 186 bis i88° übergeführt wird.
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Beispiel 5 19,3 g p-Butylaminobenzoesäure werden in eine Lösung von
2,3 g-Natrium in 500 ccm Isopropylalkohol eingetragen und anschließend unter
Rühred 309 y-Benzylcyclohexylamino-ß-oxy-propylchlorid zugetropft. Man kocht
das Reaktionsgemisch einige Stunden unter Rückfluß, saugt das gebildete Natriumchlorid
ab und dampft das Filtrat vollständig ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester
gelöst, zunächst mit verdünnter Essigsäure und dann mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt.
Aus der salzsauren Lösung scheidet sich bei Zugabe von Kaliumcarbonat die Base ab,
welche abgetrennt und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert wird. Durch Reduktion
mit Palladium_ und Wasserstoff in Methänollösung erhält man das p-Butylaminobenzoesäurey
- cyclohexylamino - ß - oxy - propylesterchlorhydrat vom Schmelzpunkt 137 bis 139°.
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Beispiel 6 33,4 g p-Nitrobenzoesäure werden zu einer Lösung von 4,6
g Natrium in 8oo ccm isopropylalkohol gegeben und das Reaktionsgemisch unter Kühlung
und Rühren mit 35 g y-Dimethylamino-ß-oxy-propylbromid versetzt. Nach mehrstündigem
Kochen wird vom gebildeten Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther und verdünnter Essigsäure aufgenommen und durchgeschüttelt,
die essigsaure Lösung abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die sich
abscheidende Base wird in Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert
und mit Äther versetzt. Dabei kristallisiert das p-Nitrobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxy-propylesterchlorhydrat
vom Schmelzpunkt 18o bis 182° aus.
30 g des Chlorhydrates
werden in 300 ccm Wasser gelöst und-mit Palladium und Wasserstoff hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die filtrierte
Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol und Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Das p-Aminobenzoesäure - y - dimethylamino - ß - öiy - propylesterchl_orhydrät schmilzt
bei 93 bis g4°.
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30 g- des erhaltenen- Chlorhydrates werden in Methanol gelöst
und mit io g Propionaldehyd versetzt. Anschließend wird mit Palladium und Wasserstoff
hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird vom Katalysator abgesaugt
gnd das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht und die Base mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren
des überschüssigen Äthers hinterbleibt der p-Propylaminobenzoesäure -,y -
dimethylamino - ß - oxy - propylester. Schmelzpunkt 77°. Das Chlorhydrat schmilzt
bei 134 bis i36°.
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Beispiel ? 19,3 g p-Butylaminobenzoesäure werden mit einer Lösung
von 2,3 "g Natrium in 4oo ccm Isopropylalkohol versetzt. Zu dem Reaktionsgemisch
läßt man unter Rühren 30 g y-Dibenzylamino-ß-oxy-propylchlorid zulaufen.
Nach mehrstündigem Kochen filtriert man vom gebildeten Natriumchlorid ab und dampft
die filtrierte Lösung ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Äther
aufgenommen, -zuerst mit verdünnter Essigsäure und dann mit verdünnter Salzsäure
ausgeschüttelt. Dabei scheidet sich das p-Butylamino-y-dibenzylamiäo-ß-oxy.-propylestercblorhydrat
in öliger Form ab, welches abgetrennt, in 300 ccin Methanol gelöst und mit
Palladium und Wasserstoff hydriert wird. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand
gekommen ist, wird vom Palladiumkatalysator abgesaugt und das Filtrat vollständig
eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das p-Butylaminobenzoesäurey-amino
ß-oxy-propylesterchlorhydrat schmilzt bei igi bis 1g3°.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 3,9 g Kalium in 500 ccm
Isopropylalkohol werden unter Rühren und Kühlen nacheinander 19,3 g Diäthylaminobenzoesäure
und 15 g y Dimethylamino ß-oxy-propylchlorid . gegeben und das Reaktionsgemisch
5 Stunden unter Rückfluß -gekocht. Das gebildete Kaliumchlorid wird abgesaugt und
das Filtrat eingedampft. Die Aufarbeitung geschieht entsprechend der im Beispiel
3 angegebenen Vorschrift. Das p-Diäthylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxy-propylesterchlorhydrat
schmilzt bei 136 bis T38°.
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Beispiel g Zu einer Lösung von 2,3g Natrium in 5oo ccm Isopropylalkohol
gibt man nacheinander unter Rühren und Kühlen ig g o-Butylaminobenzoesäure und 15
g y-Dimethylamino-ß-oxy-propylchlorid. Nach mehrstündigem Kochen wird die Reaktionsmischung
entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das o-Butylaminobenzoesäure-y-di,-methylamino-ß-oxy-propylesterchlorhydrat
schmilzt bei 116 bis i18°.