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Verfahren zur Herstellung von Alkyl- bzw. Alkoxalkylaminobenzoesäureestern
In den deutschen Patentschriften 431 166 und 437 976 sind Verfahren zur Herstellung
von Alkaminestern N-monoalkylierter und N-monoalkyloxyalkylierter Derivate der p-Aminobenzoesäure
beschrieben, die darin bestehen, daB man p-N-Monoalkylaminobenzoesäure auf einem
an sich bekannten Wege mit Alkaminen verestert bzw. daB man Alkaminester der p-Aminobenzoesäure
mit alkylierenden oder alkyloxyalkylierenden Mitteln behandelt. Die nach diesem
Verfahren erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Leitungsanästhetika, die auch als
Oberflächenanästhetika Verwendung finden.
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Aus der deutschen Patentschrift 179 627 ist ein Verfahren zur Herstellung
von p-Aminobenzoesäurealkaminestern bekannt, das in der Reduktion der entsprechenden
p-Nitrobenzoesäureester besteht. Es sind auch in der genannten Patentschrift Verbindungen
beschrieben, die in der das tertiäre Stickstoffatom tragenden Allylgruppe noch eine
Oxygruppe enthalten. Ebenso wie der p-Aminobenzoesäureester des Diaminoäthanols
sind diese Verbindungen nur Leitungsanästhetika und keine Oberflächenanästhetika.
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Es wurde nun gefunden, daB man neue wertvolle Verbindungen erhält,
wenn man r-Aminopropandiole der allgemeinen Formel
wobei R, und R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxalkyl oder Aralkyl oder mit N zusammen
den Rest eines heterocyclischen
- Ringsystems bedeuten, entweder
mit Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel
wobei X einen Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Carbonsäurehalogenidrest bedeutet,
R3 für Wasserstoff, Alkyl oder Allioxalkyl und R4 für Alkyl, oder Alkoxalkyl steht,
in Gegenwart von Metallalkoholat kondensiert oder die Kondensation mit den entsprechenden
Nitrobenzoesäurederivaten durchführt, anschließend reduziert und die Reduktionsprodukte
alkyliert und gegebenenfalls etwa in der aliphatischen Aminogruppe vorhandene Benzylreste
reduktiv abspaltet.
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Die auf diese Weise gewonnenen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel
worin R1, R2, R3 und R., die obengenannten Bedeutungen besitzen.
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Als i-Aminopropandiole kommen z. B. in Frage: i-Methyl-aminopropandiol-
(2, 3) i-Äthyl-aninopropandiol- (2, 3) i-Propyl-aminopropandiol- (2, 3) i-Butyl-aminopropandiol-
(2, 3) i-Isopropyl-aminopropandiol-(2, 3) i-Isobutyl-aminopropandiol- (2, 3) i-Dimethyl-aminopropandiol-
(2, 3) i-Diäthyl-aminopropandiol- (2, 3) i-Dipropyl-aminopropandiol- (2,- 3) i-Dibutyl-aminopropandiol-
(2, 3) i-Diisopropyl-aminopropandiol- (2, 3) -i-Diisobutyl-aminopropandiol- (2,
3) i-Di- (methoxyäthyl) -aminopropandiol- (2, 3) i-Propylbenzyl-aminopropandiol-
(2, 3) i-Benzyhnethyl-aminopropandiol- (2, 3) i-Benzyläthyl-aminopropandiol- (2,
3) i-Dibenzyl-aminopropandiol- (2, 3) i-Pyrrolidinopropandiol-(2, 3).
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Als Aminobenzoesäurederivate seien beispielsweise die folgenden genannt:
-o-, m- und p-Methyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Äthyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Propyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Butyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Isobutyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Isopropyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Diäthyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Dimethyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Dipropyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Diisopropyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Dibutyl-aminobenzoesäureäthylester o-, m- und p-Düsobutyl-aminobenzoesäureäthylester
o-, m- und p-Nitrobenzoesäureäthylester.
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An Stelle der genannten Benzoesäureäthylester eignen sich in gleicher
Weise auch die anderen niedermolekularen Benzoesäurealkylester, wie -z. B. die Methyl-
oder Propylester.
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Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen
zeichnen sich durch hervorragende lokalanästhetische Wirkung aus. Sie weisen jedoch
eine geringere Giftigkeit als der p-n-Butylaminobenzoesäureester des Dimethyl-aminoäthanols
auf und zeichnen sich gegenüber der genannten Verbindung durch ihre völlige Reizlosigkeit
und einen sehr günstigen therapeutischen Index aus, was sie insbesondere zur Oberflächenanästhesie
geeignet macht. Beispiel i 2o g p-Propyl-aminobenzoesäureäthylester und 2o g i-Dimethyl-aminopropandiol-
(2, 3) werden zusammen mit 2 ccm 5 °/oiger Natriummethylatlösung 2 Stunden auf i2o°
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen i-Dimethyl-aminopropandiols-
(2, 3) wird der Rückstand- in verdünnter Salzsäure aufgenommen, filtriert und mit
Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das dabei sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird getrocknet und der überschüssige Äther abdestilliert. Es hinterbleibt
eine feste Base, die mit alkoholischer Salzsäure in das Chlorhydrat übergeführt
wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Äther erhält man in guter Ausbeute
das p-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat vom Schmelzpunkt
114 bis i16°. Die Verbindung kristallisiert mit Kristallalkohol aus; nach dem Trocknen
im Vakuum bei ioo° schmilzt die kristallalkoholfreie Verbindung. bei 134 bis 135°.
Beispiel 2 Äquimolekulare Mengen p-Propyl-aminobenzoesäureäthylester werden mit
i-Pyrrolidinopropandiol- (2, 3) unter Zusatz von wenig 5 %iger Natriummethylatlösung
2 Stunden auf 12o° erhitzt. Der erhaltene Rückstand wird in verdünnter Essigsäure
gelöst und mit Äther durchgeschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird mit Kahumcarbonat
alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Der überschüssige
Äther wird abdestilliert und die zurückbleibende Base in das Chlorhydrat übergeführt.
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Man erhält in guter Ausbeute das p-Propylaminobenzoesäure-y-pyrrolidino-ß-oxypropylesterchlorhydrat
vom Schmelzpunkt 167°. Beispiel 3 2o g p-Butyl-aminobenzoesäureäthylester und 2o
g i-Pyrrolidinopropandiol- (2, 3) werden mit wenig s %iger Natriummethylatlösung
3 Stunden auf 12o bis 13o° erhitzt.
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Das Reaktionsprodukt wird analog Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält
i5 g p=Butylaminobenzoesäure-y-pyrrolidino-ß-oxypropylesterchlorhydrat vom Schmelzpunkt
i?o bis 172,°. Beispiel q. 22 g-p-Butyl-arninobenzoesäureäthylester und -2o g i-Diäthyl-äminöpröpandiol-(2,
3) werden mit 2 ccm 5 0/Qiger Natriummethylatlösung 3 Stunden auf iio bis i2o° erhitzt.
Die Aufarbeitung des Rückstandes
geschieht, wie in Beispiel i beschrieben.
Man erhält 16 g p-Butylaminobenzoesäure-y-diäthylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat
als kristallines Pulver, das, aus Methanol und Äther umkristallisiert, bei x22 bis
x24° schmilzt.
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Beispiel 15 g p-Isopropyl-aminobenzoesäureäthylester und 15 g i-Diäthyl-aminopropandiol-
(2, 3) werden mit ,y#@enig 5 °/oiger N atriummethylatlösung zusammen im Ölbad 3
bis 4 Stunden auf etwa i2o° erhitzt. Beider Aufarbeitung des Reaktionsproduktes
erhält man das Chlorhydrat des p-Isopropyl-aminobenzoesäure-y-diäthylamino-ß-oxypropylesters
vom Schmelzpunkt io3 bis i05°. Beispiel 6 20 g p-Diäthyl-aminobenzoesäureäthylester
und 2o g i-Dimethyl-aminopropandiol-(2, 3) werden mit 2 ccm 5 °/oiger Natriummethylatlösung
4 Stunden auf i2o° im Ölbade erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen
i-Dimethyl-aminopropandiols- (2, 3) wird der Rückstand, wie in Beispiel i angegeben,
aufgearbeitet. Man erhält in guter Ausbeute das p-Diäthylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat-vom
Schmelzpunkt 136 bis 138°. Bespiel 7 18 g o-Butyl-aminobenzoesäureäthyIester und
i8 g i-Dimethyl-aminopropandiöl-(2, 3) werden mit 2 ccm 5 °/oiger Natriummethylatlösung
2 Stunden auf i2o° erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen i-Dimethyl-aminopropandiols-(2,
3) wird, wie in Beispiel i angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das Chlorhydrat
des o-Butylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylesters vom Schmelzpunkt 116
bis 118°. Beispiel $ 5o g p-Nitrobenzoesäureäthylester und 50 g i-Dimethylaminopropandiol-(2,
3) werden mit 5 ccm 5 °;oiger Natriummethylatlösung gemischt und 2 Stunden auf i2o°
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen i-Dimethylaminopropandiols wird
der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure durchgeschüttelt.
Die essigsaure Lösung wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit
Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung getrocknet und der überschüssige Äther abdestilliert.
Als Rückstand hinterbleibt p-Nitrobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-oxypropylester,
der mittels alkoholischer Salzsäure in das entsprechende Chlorhydrat übergeführt
wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Äther beträgt
der F. i8o bis 182°.
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20 g des erhaltenen Chlorhydrats werden in Wasser gelöst und mit Palladium
und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom
Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt das p-Aminobenzoesäurey-dimethylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat.
Aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, F. 93 bis 94°. io
g des vorstehend erhaltenen p=Aminobenzoesäurea-dimethylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrats
werden in io ccm Methanol gelöst und mit 3 g Propionaldehyd versetzt. Nach einstündigem
Stehen wird mit Methanol verdünnt und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach
beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht
und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abdestilliert.
Als Rückstand verbleibt p-Propylaminobenzoesäure-y-dimethyl amino-ß-oxypropylester
vom F. 77°. Mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Chlorhydrat vom F. iio bis
112°. Beispiel 9 Der entsprechende p-Propylaminobenzoesäurea-amino-ß-oxypropylester
wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, in der Weise erhalten, daß
man p-Nitrobenzoesäureäthylester mit i-Dibenzylaminopropandiol- (2, 3) umsetzt,
nach erfolgter Reduktion den p Aminobenzoesäure-y-dibenzylamino-ß-oxypropylester
mit Propionaldehyd in Reaktion bringt und mit Palladium und Wasserstoff reduziert,
wobei gleichzeitig die Benzylreste abgespalten werden.
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An Stelle der Alkylierung mittels Aldehyden und anschließender Reduktion
kann man die Alkylierung der Aminogruppe auch mit den üblichen Alkylierungsmitteln,
beispielsweise Dimethylsulfat; erreichen.
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Beispiel io 2o g p-Äthyl-aminobenzoesäureäthylester und 2o g i-Pyrrolidinopropandiol-(2,
3) werden mit wenig 5%iger Kaliummethylatlösung 2 Stunden auf i2o° erhitzt. Nach
dem Erkalten des Reaktionsproduktes wird wie in Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält
in guter Ausbeute das p-Äthylaminobenzoesäure-y-pyrrolidino-ß-oxypropylesterchlorhydrat
vom F. i94°. Beispiel ii 30 g p-Propyl-aminobenzoesäureäthylester und
30 g i-Benzylmethyl-aminopropandiol-(2, 3) werden mit 5 ccm 5 °/oiger N atriummethylatlösung
3 Stunden auf wo' erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt in Essigester
aufgenommen und zuerst mit verdünnter Essigsäure, dann mit verdünnter Salzsäure
durchgeschüttelt. Die Salzsäurelösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht
und die abgeschiedene Base in Essigester aufgenommen. Die getrocknete Essigesterlösung
wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Alkohol/Salzsäure neutralisiert,
mit Methanol verdünnt und mitPalladium und Wasserstoff hydriert. Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Man
erhält als Rückstand das p-Propylaminobenzoesäure-y-methylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat
vom F. 135 bis 137°.
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Beispiel 12 25 g Butyl-aminobenzoesäureäthylester und 25 g i-Benzylmethyl-aminopropandiol-(2,
3) werden mit
wenig 5%iger Natriummethylatlösung 2 Stunden auf i*-o°
erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt in Essigester aufgenommen und mit
verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. Die Salzsäurelösung wird mit Käliumcarbonat
- alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Essigester aufgenommen. Die getrocknete
Essigesterlösung wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Alkohol/Salzsäure
neutralisiert. Man erhält das p-Butylaminobenzoesäure -y - benzylmethylamino -ß
- oxypropylesterchlorhydrat vom F. 186 bis z88°. Beispiel 13 Das nach Beispiel 13
erhältliche Chlorhydrat wird, wie in Beispiel ii angegeben, reduziert, wobei das
p - Butylaminobenzoesäure - y - methylamino - ß - oxypropylesterchlorhydrat vom
F. 148 bis 15o° entsteht. Beispiel 14 5o g p-Butyl-aminobenzoesäureäthylester und
50 g i-Dibenzyl-aminopropandiol-(2, 3) werden mit 5 ccm 5%iger Natriummethylatlösung
zusammen 2 Stunden auf 12o° erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird in Äther aufgenommen
und zuerst mit Essigsäure durchgeschüttelt. Die essigsaure. Lösung wird abgetrennt
und die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Dabei scheidet sich
das p-Butylaminobenzoesäure-y-dibenzylamino-ß-oxypropylester-chlorhydrat als Öl
ab. Das ölige Chlorhydrat wird abgetrennt, mit Zoo ccm Methanol verdünnt und mit
Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom
Katalysator abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt das p-Butylanünobenzoesäure-y-aminoß-oxypropylesterchlorhydrat.
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Beispiel 15 30 g p-ß-Methoxy-äthylamino-benzoesäureäthylesterwerden
mit 3o g i-Dimethyl-aminopropandiol-(2,3) und 5 ccm 5 %iger Natriumäthylatlösung
2 Stunden im Ölbad auf i2o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten
in Äther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. Die salzsaure
Lösung wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die sich abscheidende
Base wird isoliert und mit alkoholischer Salzsäure in das Chlorhydrat verwandelt.
Ausbeute 2o g. Das p-ß-Methoxyäthylamino - benzoesäure - y - dimethylamino - ß -
oxypropylesterchlorhydrat schmilzt bei 129 bis i31°. Beispiel 16 6o g p-Nitrobenzoesäureäthylester
werden mit 6o g i-Dibenzyl-aminopropandiol-(2, 3) und io ccm 5°/oiger Natriummethylatlösung
2 Stunden auf ioo bis 12o° erhitzt. Der entstandene p-Nitrobenzoesäure-y-dibenzylanüno
ß-oxypropylester wird in das Chlorhydrat verwandelt und in alkoholischer Lösung
mit Raneynickel und Wasserstoff bei 6o° hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme
zum Stillstand gekommen ist, wird i Mol Butyraldehyd zugesetzt und bei der gleichen
Temperatur weiterhydriert. Die alkoholische Lösung wird nun abgesaugt und eingedampft.
Als öliger Rückstand hinterbleibt das p-Butylanüno-benzoesäure-y-dibenzylamino-ß-oxypropylesterchlorhydrat,
das nun in Methanol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff hydriert wird. Die
alkoholische Lösung wird abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen
und mit Kaliumcarbonat die Base in Freiheit gesetzt, die bald kristallin erstarrt
und nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 114 bis 116° schmilzt. Durch Neutralisation
mit alkoholischer Salzsäure erhält man das p-Butylamino-benzoesäure-y-amino ß-oxypropylesterchlorhydrat
vom Schmelzpunkt igi bis 1g3°. Beispiel 17 2o g p-Propyl-aminobenzoesäureäthylester
und 2o g i-Piperidinopropandiol-(2, 3) werden mit 3 ccm 5°/oiger Natriummethylatlösung
2 Stunden auf no° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen und die
Lösung mit verdünnter Essigsäure durchgeschüttelt. Die essigsaure Lösung wird abgetrennt,
mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit Wasser
gewaschen und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure
neutralisiert. Dabei kristallisiert das p-Propylaminobenzoesäure-y-piperidino ß-oxypropylesterchlorhydrat
aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 188 bis
igo°.