DE1055007B

DE1055007B - Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren

Info

Publication number: DE1055007B
Application number: DEF23859A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Fiesselmann
Original assignee: HANS FIESSELMANN DR
Current assignee: HANS FIESSELMANN DR
Priority date: 1957-08-29
Filing date: 1957-08-29
Publication date: 1959-04-16
Also published as: DE1083830B

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsäureestern und den entsprechenden freien Carbonsäuren Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest und R' einen niederen Alkylrest bedeutet, und die entsprechenden freien Carbonsäuren erhält, wenn man a,ß-Dihalogennitrile der allgemeinen Formel in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit Thioglykolsäureestern der allgemeinen Formel HS-CH,COOR' in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, vorzugsweise von Alkalialkoholaten, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester in an sich bekannter Weise verseift.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht in gegenüber dem bekannten Stand der Technik sehr einfacher Weise die Herstellung von Thiophenderivaten. Das Gelingen der an sich eigenartigen Reaktion war nicht zu erwarten. Sie kommt nur dadurch zustande, daß die primär als Ringschlußprodukte entstehenden Ketimine durch die Ausbildung des Thiophenringsystems sofort zu den entsprechenden Aminen stabilisiert werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten a,ß-Dihalogennitrile lassen sich leicht aus den entsprechenden a,ß-ungesättigten Nitrilen, wie Acrylnitril, Crotonsäurenitril, Zimtsäurenitril und ähnlichen durch Anlagerung von Halogen gewinnen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise erwähnt: a,ß-Dichlorpropionitril, a,ß-Dibrompropionitril, a,ß-Dichlorbutyronitril, a,ß-Dibrombutyronitril, a,ß-Dichlorvaleriansäurenitril, a,ß-Dichlorcapronsäurenitril, a,ß-Dichlorönanthsäurenitril, a,ß-Dichlorhydrozimtsäurenitril, a,ß-Dichlor-(p-methyl)-hydrozimtsäurenitril; a,ß-Dichlor-(p-methoxy)-hydrozimtsäurenitril und a,ß,p-Trichlor-hydrozimtsäurenitril.
Die Umsetzung führt man zweckmäßig so durch, daß man den Thioglykolsäureester mit einem alkalischen Kondensationsmittel, vorzugsweise mit einem Alkalialkoholat, in die entsprechende Alkaliverbindung überführt und diese dann, zweckmäßig unter Kühlung, mit dem a,ß-Dihalogennitril umsetzt. Unter Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt gleichzeitig Kondensation zum 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester. Dieser kann nach dem Neutralisieren mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt und durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt werden.
Die 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester besitzen einen angenehmen Geruch, der an denjenigen der Anthranilsäureester erinnert.
Durch Verseifung der erhaltenen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester in an sich bekannter Weise erhält man die entsprechenden freien Carbonsäuren.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich nach mannigfachen Reaktionen in Farbstoffe und Pharmazeutica überführen lassen.
Beispiel 1 3-Aminothiophen 2-carbonsäuremethylester Eine Suspension von 29,2g alkoholfreiem Natriummethylat in 250 ccm Äther wird unter Kühlung und Rühren mit einer Lösung von 31,8g Thioglykolsäuremethylester in 30 ccm Äther versetzt. Dem Reaktionsgemisch tropft man im Verlauf von l1/2 Stunden 24,8 g a,ß-Dichlorpropionsäurenitril in 30 ccm Äther zu und läßt das Rührwerk noch weitere 30 Minuten laufen. Das ockerfarbene Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Essigsäure schwach angesäuert und die ätherische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert, bis sie mit einem mit Salzsäure angefeuchteten Fichtenspan keine Orangefärbung mehr gibt. Nach dem Trocknen wird der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält den 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester als hellgelbes Öl vom Kp.a,1 100 bis 102°C, das beim Stehen erstarrt. Aus Methanol bekommt man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 65,5°C. Die Ausbeute beträgt 72 °/o der Theorie. Die Acetylaminoverbindung bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 100°C (Methanol).
Die Benzoylaminoverbindung bildet farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 103°C (Methanol). .
3,9 g 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester -werden mit 20 ccm 4 n-wäBriger Natronlauge 2 Stunden unter Rückflüfl erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei die 3-Aminothiophen-2-carbonsäure äls dicker farbloser Niederschlag ausfällt. Die Verbindung kristallisiert aus Benzol in Form farbloser Nadeln, die sich ab 83°C zersetzen. Die Ausbeute beträgt 3,4g (96°i der Theorie).
Beispiel 2 S-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäuremethylester Entsprechend den Angaben im Beispiell werden 38,1 g Thioglykolsäuremethylester, 29,2 g Natriummethylat und 27,6 g a,ß-Dichlorbutyronitril umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand erstarrt beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man den 5-Methyl-3-aminotlüophen-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 72°C. Die Ausbeute beträgt 29 g (85 °/o der Theorie).
Die Acetylaminoverbindung bildet farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 90°C (Methanol).
Die Benzoylaminoverbindung bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 145,5 bis 146,5°C (Methanol).
4,3 g 5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäuremethylester werden, wie unter Beispiel l angegeben, verseift. Man erhält 3,6 g (910/, der Theorie) 5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäure, die aus Benzol in Form schwachgelblicher Nadeln kristallisiert (Zersetzung ab 85°C). Beispiel 3 S-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäuremethylester Entsprechend den Angaben im Beispiell wird das aus 47,7g Thioglykolsäuremethylester, 43,7g Natriummethylat und 60 g a,ß-Dichlorhydrozimtsäurenitril erhaltene Reaktionsgemisch umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach dem Zersetzen mit Essigsäure erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, die wäBrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit der Ätherlösung vereinigt. Der nach dem Trocknen und Verdampfen der organischen Lösungsmittel verbleibende Rückstand wird zusammen mit dem erhaltenen Niederschlag aus 50°/jger Essigsäure bzw. Methanol -umkristallisiert. Man erhält so den 5-Phenyl-3-aminothiophen 2-carbonsäuremethylester in Form schwachgelblicher Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 151'C. Die Ausbeute beträgt 46 g (66°/o der Theorie). Die Acetylaminoverbindung bildet schwachgelbliche Nadeln (Methanol), Schmelzpunkt 124 bis 125°C.
Die Benzoylaminoverbindung bildet schwachgelbliche Nadeln (Methanol) ; Schmelzpunkt 165 bis 166°C.
5,8 g 5-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäuremethylester werden mit 20 ccm Methanol und 20 ccm 4 n-Natronlauge 3 Stunden unter RückfluB erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Natriumsalz der Säure abfiltriert und in verdünnte Salzsäure eingetragen. Dabei fällt die 5-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäure als dicker farbloser Niederschlag aus. Aus Chloroform erhält man schwachgelbliche Nadeln, die sich ab 94°C langsam zersetzen. Die Ausbeute beträgt 5,1 g (94°/o der Theorie). Beispiel 4 3-Aminothiophen-2-carbonsäureäthylester Entsprechend den Angaben im Beispiell wird das Reaktionsgemisch aus 30g Thioglykolsäureäthylester, 27 g alkoholfreiem Natriumäthylat und 24,8 g a,ß-Dichlorpropionitril umgesetzt und aufgearbeitet. Der 3-Aminothiophen-2-carbonsäureäthylester geht bei Kp.o,3 109 bis .112°C als. schwachgelbes Öl über, das beim Abkühlen erstarrt. Aus Äthanol erhält man schwachgelbliche würfelförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 42 bis 43°C. Die Ausbeute beträgt 15,2 g (44°/o der Theorie).
Durch Verseifung mit 4 n-Natronlauge, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man die 3-Aminothiophen-2-carbonsäure in 90°/oiger Ausbeute.
Beispiel 5 5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäureäthylester Entsprechend den Angaben im Beispiell wird das Reaktionsgemisch aus 22,3g Thioglykolsäureäthylester, 20 g Natriumäthylat und 20,5 g a,ß-Dichlorbuttersäurenitril umgesetzt und aufgearbeitet. Der erhaltene 5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäureäthylester geht bei Kp.o,s 120 bis 124°C als schwachgelbes Öl über, das sofort erstarrt. Aus Äthanbl erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 59 bis 60°C. Die Ausbeute beträgt 410[0 der Theorie.
Bei der Verseifung, wie unter Beispiel l angegeben, entsteht die 5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbonsäure in 91 °/aiger Ausbeute.
Beispiel 6 5-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäureäthylester Entsprechend den Angaben im Beispiell wird das Reaktionsgemisch aus 30g Thioglykolsäureäthylester, 27 g alkoholfreiem Natriumäthylat und 40 g a,ß-Dichlorhydrozimtsäurenitrü in 300 ccm Äther umgesetzt und aufgearbeitet. Der 5-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäureäthylester kristallisiert aus Äthanol in farblosen verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 104 bis 105°C. Die Ausbeute beträgt 27 g (55 °/o der Theorie).
Bei der Verseifung, wie unter Beispiel 1 angegeben, entsteht die 5-Phenyl-3-aminothiophen-2-carbonsäure in 87%iger Ausbeute.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest und R' einen niederen Alkylrest bedeutet, und den entsprechenden freien Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daB man a,ß-Dihalogennitrile der allgemeinen Formel in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit Thioglykolsäureestern der allgemeinen Formel HS-CHZCOOR' in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester in an sich bekannter Weise verseift.