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Verfahren zur Herstellung von 3 -Pyrazyl-pyrazolderivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten Pyrazolderivaten
der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder
einen Aralkylrest und R2 einen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder eine Hydroxylgruppe
bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Pyrazinmonocarbonsäureester
mit einem Ester bzw. Keton der allgemeinen Formel R1-CH2-CO-X in der X einen niederen
Alkoxy-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung
hat, in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel kondensiert und das erhaltene
Pyrazoylderivat der allgemeinen Formel
in der R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrazin der Formel
R N H - N H2, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert.
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Trotz der bekannten Empfindlichkeit vieler Pyrazinderivate, z. B.
auch der Pyrazincarbonsäure gegen Reduktionsmittel, gelang es überraschenderweise,
die Pyrazoylessigester und die Pyrazoylketone durch Kondensation von beispielsweise
Pyrazinmonocarbonsäuremethylester mit Essigester oder mit Ketonen in Gegenwart von
feinverteiltem Natriummetall oder Natriumamid in organischen Lösungsmitteln wie
Äther, Benzol, Toluol herzustellen.
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Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden durch Destillation im Vakuum
oder durch Umkristallisation gereinigt.
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Die auf diese Weise erhaltenen p-Ketoester und p-Diketone werden
mit oder ohne Lösungsmittel mit den gewünschten Hydrazinen gemischt und die Kondensation
bei höherer Temperatur unter Entfernung
der entstehenden Reaktionsprodukte Wasser
und Alkohol durch Vakuum- oder azeotrope Destillation zu Ende geführt. Die erhaltenen
Reaktionsprodukte lassen sich in den meisten Fällen durch Umkristallisation aus
Wasser oder organischen Lösungsmitteln reinigen.
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Die nach vorstehendem Verfahren hergestellten neuen Pyrazolon- und
Pyrazolderivate besitzen eine gute analgetische und antipyretische Wirkung bei geringer
Toxizität und guter Verträglichkeit und können auch als Zwischenprodukte für weitere
chemische Umsetzungen verwendet werden.
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Die nachstehenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 1 -Phenyl-3 -pyrazyl-pyrazolon-(5) 25 g Pyrazinmonocarbonsäuremethylester
werden mit 25 g Essigester und 50 ml trockenem Toluol gelöst.
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Dieses Gemisch läßt man in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler
und Rührer zu einer wieder auf Raumtemperatur abgekühlten Suspension von 5 g metallischem
Natrium in 120 ml trockenem Toluol bei gewöhnlicher Temperatur unter gutem Rühren
zutropfen.
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Nach etwa 2 Stunden wird die Temperatur langsam erhöht, so daß nach
weiteren 2 Stunden 125° im Ölbad erreicht sind. Man läßt insgesamt 8 Stunden rühren,
weitere 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen und gibt nach dieser Zeit
250 ml Eis-Wasser-Mischung zur Reaktionsmasse. Nach völliger Lösung wird die wässerige
Schicht vom Toluol abgetrennt und unter guter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert. Das sich zum Teil in fester Form ausscheidende Reaktionsprodukt wird
in viel Äther aufgenommen,
die Ätherlösung über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält eine einheitliche
Fraktion von Kp.2 mm = 116 bis 1200. Das fast farblose Ö1 erstarrt kristallin. Fp.
etwa 75".
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Die Ausbeute an Pyrazoylessigester beträgt etwa 25 g.
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24 g Pyrazoylessigester werden in 240 ml trockenem Benzol und 120
ml trockenem Toluol gelöst. Nach völliger Lösung gibt man 15 g Phenylhydrazin hinzu,
läßt etwa 1/2 Stunde am Rückflußkühler kochen und destilliert anschließend während
etwa 11/2 Stunden azeotrop ab. Nachdem das Benzol abdestilliert ist, läßt man auch
noch einen Teil des Toluols bei höherer Temperatur übergehen und unterbricht die
Destillation, wenn eine kristalline Ausscheidung erfolgt. Nach dem Abkühlen und
längerem Stehen in der Kälte saugt man das Rohprodukt ab und wäscht mit wenig Äther.
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Das Rohprodukt wird aus seiner alkoholischen Lösung unter Zugabe einer
gleichen Menge heißen Wassers umkristallisiert. Man erhält so das Produkt in schwachgelbgefärbten
Nadeln vom Fp. 195 bis 196". Die Ausbeute an l-Phenyl-3-pyrazyl-pyrazolon-(5) beträgt
etwa 24 g.
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Beispiel 2 3-Pyrazyl-5-propyl-pyrazol In einen Dreihalskolben mit
Rührer und Rückflußkühler gibt man 100 ml absoluten Äther, 8,0g Natriumamid und
9,0 g Methylpropylketon. Unter stärkerem Rühren läßt man zu dieser Suspension eine
Lösung von 13,8 g Pyrazinmonocarbonsäuremethylester in 120 ml abs. Äther langsam
zutropfen. Man läßt etwa 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur rühren und weitere
4 Stunden am Rückfluß sieden. Nach dieser Zeit wird mit 100 ml Eis-Wasser-Mischung
versetzt.
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Nach vollständiger Lösung wird der Äther abgetrennt, die wässerige
Lösung nochmals mit Äther nachgeschüttelt und nach Trennung vom Äther in Gegenwart
von Eis mit 100/,der Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird nach
einiger Zeit abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen. Die Umkristallisation erfolgt
aus heißem Eisessig unter Wasserzusatz in der Hitze bis zur Fällungsgrenze. Das
Produkt kristallisiert in fast farblosen Nadeln vom Fp. 64 bis 650.
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Die Ausbeute an l-Pyrazoyl-pentanon-(2) beträgt 10 bis 11 g.
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Das Produkt kann auch durch Vakuumdestillation gereinigt werden.
Kp. 6 bis 7 mm = 1450.
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10 g dieses Diketons werden in 160 ml abs. Benzol und 80 ml abs.
Toluol gelöst. Nach Zugabe von 4 g Hydrazinhydrat wird während 11/2 Stunden azeotrop
ab destilliert, am Schluß im Vakuum abgezogen. Der zurückbleibende kristalline Rückstand
wird in viel Alkohol gelöst, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Es scheiden sich farblose Prismen aus. Das Produkt kann auch nach Lösen in viel
Alkohol und Zusatz von heißem Wasser bis zur Fällungsgrenze gereinigt werden und
besitzt dann einen Fp. von 91 bis 92".
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Die Ausbeute an 3-Pyrazyl-5-propyl-pyrazol beträgt über 10 g.
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Beispiel 3 3-Pyrazyl-5-phenyl-pyrazol Zu einer Lösung von 13,8 g
Pyrazinmonocarbonsäuremethylester in 100 ml Benzol gibt man 8,0 g Natriumamid und
läßt zu dieser Suspension in einem Dreihalskolben mit Rührer und Rückflußkühler
13,5 g
Acetophenon zutropfen. Unter Rühren läßt man 8 Stunden am Rückfluß sieden,
destilliert nach dieser Zeit das Benzol ab und versetzt den Rückstand mit einer
Eis-Wasser-Mischung. Nach völliger Lösung wird unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Rohprodukt kann aus Alkohol umkristallisiert
werden. Man erhält wattige Nadeln vom Fp. 90".
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Die Ausbeute an Pyrazoylmethyl-phenyl-keton beträgt etwa 9 g.
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2,2 g Pyrazoylmethyl-phenyl-keton werden in einem Gemisch vom 30
ml Toluol und 60 ml Benzol gelöst und 0,7 g Hydrazinhydrat zugegeben. Man destilliert
während 2 Stunden das Benzol azeotrop ab, anschließend auch das Toluol. Es hinterbleibt
ein fester kristalliner Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert wattige Nadeln
darstellt, die einen Fp. von 161" besitzen.
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Die Ausbeute an 3-Pyrazyl-5-phenyl-pyrazol beträgt etwa 2,5 g.
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Beispiel 4 3-Pyrazyl-5-benzyl-pyrazol Zu einer Lösung von 13,8 g
Pyrazinmonocarbonsäuremethylester in 150 ml abs. Äther gibt man 8,0 g Natriumamid
und läßt unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur eine Lösung von 16 g Phenylaceton
in 50 ml abs. Äther zutropfen. Man läßt 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur rühren
und weitere 4 Stunden am Rückflußkühler kochen. Nach dieser Zeit läßt man noch 12
Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 300 bis 400 ml Eis-Wasser-Mischung
zu und säuert mit 10 obiger Schwefelsäure an. Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert,
die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein kristalliner
Rückstand, der aus Alkohol-Wasser umkristallisiert werden kann. Man erhält ein Produkt
von Fp. 86".
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Die Ausbeute an l-Pyrazoyl-3-phenyl-propanon-(2) beträgt 11 bis 12
g.
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2,3 g dieses Produktes werden in 250 ml abs. Benzol gelöst, 0,6 g
Hydrazinhydrat zugegeben, 2 Stunden am Rückfiußkübler gekocht, dann azeotrop bis
auf etwa 100 ml eingeengt. Man gießt die Lösung von den ausgeschiedenen Schmieren
ab und engt weiter ein bis zur Kristallisation. Das Produkt kann aus Benzol umkristallisiert
werden. Man erhält fast farblose Prismen mit einem Fp. von 156".
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Die Ausbeute an 3-Pyrazyl-5-benzyl-pyrazol beträgt 2,5 g.
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Beispiel 5 1 -Phenyl-3-pyrazyl-4-benzyl-pyrazolon-(5) Zu einer Lösung
von 13,8 g Pyrazimnonocarbonsäuremethylester in 300 ml abs. Äther gibt man 8,0 g
Natriumamid und läßt unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur eine Lösung von 18
g Hydrozimtsäuremethylester in 100 ml Äther zutropfen. Die Reaktionsmischung kocht
mehrere Tage unter Rühren am Rückfluß. Etwa am 5. Tag wird das ausgeschiedene Natriumsalz
auf einer Nutsche abgesaugt und mit etwas Äther nachgewaschen. Das Natriumsalz des
a-Pyrazoyla-benzylessigesters wird mit kleingestoßenem Eis in Lösung gebracht, unter
Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der freie or-Pyrazoyla-benzylessigester
in Äther aufgenommen. Die getrocknete Ätherlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei
etwa 15 g a-Pyrazoyl-a-benzylessigester in öliger
Form erhalten
werden. 15 g dieses Produktes werden in 150 ml abs. Benzol und 50 ml abs. Toluol
gelöst, mit 18 g Phenylhydrazin versetzt, 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend
während 11/2 Stunden azeotrop abdestilliert, bis auf etwa 40 bis 50 ml Gesamtlösung.
Nach längerem Stehen kristallisiert die dunkle Lösung. Man saugt das kristalline
Produkt ab, wäscht auf der Nutsche mit Alkohol-Äther 1: 5, dann mit Äther allein.
Dieses Rohprodukt wird aus methanolischer Lösung unter Zusatz von heißem Wasser
umkristallisiert. Man erhält kleine farblose Nädelchen vom Fp. 159 bis 1600.
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Die Ausbeute an l-Phenyl-3-pyrazyl-4-benzyl-pyrazolon-(5) beträgt
10 bis 12 g.
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Beispiel 6 1 -Phenyl-3-pyrazyl-5-n-pentyl-pyrazol Zu einer Lösung
von 13,8 g Pyrazinmonocarbonsäuremethylester in 150 ml abs. Äther gibt man 8,0 g
Natriumamid und läßt unter Rühren eine Lösung von 12,4 g Heptanon-(2) in 100 ml
Äther zutropfen. Man läßt einige Zeit bei gewöhnlicher Temperatur rühren und anschließend
noch 3 Stunden am Rückfluß sieden.
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Nach dieser Zeit läßt man vorsichtig etwas Alkohol zutropfen, bis
Reste von Natriumamid zersetzt sind, gibt dann 300 ml Eiswasser hinzu, trennt die
Ätherschicht ab und säuert die wässerige Lösung mit Essigsäure an. Man nimmt die
Ausscheidung in Äther auf, wäscht die Ätherlösung einige Male mit Wasser, trocknet
und engt ein. Der Rückstand erstarrt blätterig kristallin und hat nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol und Wasser einen Fp. von 70 bis 71". Die Ausbeute an l-Pyrazoyl-heptanon-(2)
beträgt etwa 15g.
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10 g l-Pyrazoyl-heptanon-(2) werden in 200 ml abs.
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Benzol und 100 ml abs. Toluol gelöst und 5 g Phenylhydrazin zugegeben.
Man destilliert während 2 Stunden das Benzol azeotrop, am Schluß auch noch das Toluol
mit leichtem Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Vakuum, wobei
bei Kp.2 = 200 bis 205° eine einheitliche Fraktion übergeht.
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Man erhält ein hellgelbes, zähes Ö1.
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Die Ausbeute an l-Phenyl-3-pyrazyl-5-pentyl-pyrazol beträgt 12 bis
13 g.
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Beispiel 7 3-Pyrazyl-5-(ß-phenäthyl)-pyrazol Zu 13,8 g Pyrazinmonocarbonsäuremethylester
in 150 ml abs. Äther gibt man 8,0 g Natriumamid und läßt bei gewöhnlicher Temperatur
eine Lösung von 16,5 g 4-Phenylbutanon-(2) in 50 ml abs. Äther unter Rühren zutropfen.
Man rührt 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur weiter und hält nach dieser Zeit
14 Stunden am Rückflußkühler im Sieden. Dann wird vorsichtig mit Eis und Wasser
zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, die wässerige Lösung unter Kühlung mit verdünnter
Schwefelsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert,
der Ätherrückstand kristallisiert und kann aus Petroläther umkristallisiert werden.
Der Schmelzpunkt beträgt 67 bis 68". Die Ausbeute an l-Pyrazoyl-4-phenyl-butanon-(2)
beträgt 16 bis 17 g.
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2,4 g dieses Diketons werden in 30 ml abs. Toluol und 80 ml abs.
Benzol gelöst, 0,75 ml Hydrazinhydrat zugegeben und während 2 Stunden die Lösungsmittel
langsam azeotrop abdestilliert. Den kristallinen Rück-
stand löst man in wenig Alkohol
und läßt nach Filtration auskristallisieren. Man erhält etwa 2,3 g 3-Pyrazyl-5-(ß-phenäthyl)-pyrazol
vom Fp. 140 bis 141".
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Beispiel 8 1 -Phenyl-3-pyrazyl-5-(ß-phenäthyl)-pyrazol 6,9 g 1 -Pyrazoyl-4-phenyl-butanon-(2)
(Herstellung siehe Beispiel 7) werden in 25 mol abs. Toluol und 150 ml abs. Benzol
gelöst. Zu dieser Lösung läßt man 3,5 g Phenylhydrazin, gelöst in 30ml abs. Benzol,
zutropfen. Die Lösungsmittel werden langsam azeotrop abdestilliert und der Rückstand
wird im Vakuum destilliert. Die Fraktion Kp.2 = 230 bis 235° wird abgetrennt.
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Man erhält 7,0 g 1 -Phenyl-3-pyrazyl-5-(ß-phenäthyl) pyrazol.