DE823596C - Verfahren zur Herstellung von Morphinan - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Morphinan

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DE823596C DEP2501A DEP0002501A DE823596C DE 823596 C DE823596 C DE 823596C DE P2501 A DEP2501 A DE P2501A DE P0002501 A DEP0002501 A DE P0002501A DE 823596 C DE823596 C DE 823596C
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RUDOLF GREWE DR
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Morphinan Nach den Untersuchungen von R. Robinson und C. Schöpf (l. M. Gulland und R. Robinson, Mein. Manchester Phil. Soc., Bd.69, S.79 -r925]; C. Schöpf, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 452, S. 210 Z927]) kommt dem Morphin die nachstehende Konstitutionsformel zu Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Produktes mit Morphinstruktur, das Morphinan genannt sei. Das neue Verfahren hat nicht nur in Hinblick auf die Morphinsynthese praktische Bedeutung, sondern eignet sich auch zur Herstellung zahlreicher Produkte vom Morphintyp, die sich durch besondere pharmakologische Wirkung auszeichnen und infolgedessen einen neuen Weg zur Herstellung von synthetischen Arzneimitteln eröffnen. Beispielsweise das N-Methylmorphinan besitzt bereits eine gute schmerzlindernde Wirkung von der gleichen Größenordnung wie das natürliche Morphin.
  • Das Morphinan wird nach folgenden durch ein Formelschema näher erläuterten Verfahrensstufen erhalten. Cvclohexanoncarbonsätireäthvlester (1) wird nach dem Verfahren von A. C. Cope und Mitarbeiter (Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 63, S. 3452 [1941j) mit Cyanessigs;itireäthylester kondensiert. Hierbei wird Ammoninmacetat als Katalysator benutzt und das Reaktionswasser durch azeotrol)e Destillation entfernt- Das Kondensationsprodukt (II) wird in einer Ausbeute von etwa 76°" cIcr Theorie erhalten.
  • Durch \'crseifung deEsters (11) mit 85°,."oiger konzentrierter Salzs:i,ire entsteht die ungesättigte Dicarht,n@:iure (I11), die sich durch Erhitzen mit Amnioniiiincarli(@riat in (las i, `;-I)ioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (I\') iti einer Ausbeute von 9o°/0 überführen läßt.
  • Die Entfernung der Hydroxylgruppen erfolgt durch Erhitzen der Dioxyvert»ndung (IV) mit Phosphor-Oxychlorid; hierdurch wird das Dichlorprodukt (V) praktisch (1:rantitati\- erhalten. Die reduktive Entfernun- der beiden Chloratome gelingt schrittweise Oder- auch in einer Reaktion nach verschiedenen Verfahren. Durch kataly-tisclic Hydrierung mit Raneynickel unter Dritck in Gegenwart von Alkali wird zum Beispiel die Base (l'1) in fast quantitativer Ausbeute erhalten.
    Das 5, 6, 7, 8-T(@ti-aliy(Iro-isocliinolin (\'I) reagiert
    heftig niii J,((lnietlivl; durch weiteres Umsetzen
    mit BenzyIrna.gnesiumchlorid erhält man r-Benzvl-
    2-met@ivl-1, 2. @, o, ;, 8-Iiex,-tlivdro-isochinolin (V11) in
    einer A,sbeute von über Sod,a der Theorie.
    Die katalytische Hydrierung der Hexahvdrobase
    (`'1I) zur Oktalty-clr(tl);tsc (\'11I) ist mir in saurer
    Lüsting miiglich. Unter geeigneten Versuchsbedin-
    l;tirige11 werden über oo'!/@ der Ausgangsbase um-
    gesetzt.
    Das auf (linse Weise @@w,@nnene 1-Benzvl-2-methvl-
    1, 2"). 4, 5, 6, 7, e-oktaliv(lr(>-isocliinolin (V111) ist die
    Vo!stufe des N-@Ietlivlm()rl)Iiit,ans (I1).
    zur (mlac(i@ri wird die ('ili"c @'(@rstt@fe (@'I11i in
    ,etwa der zehnfachen llen;@o konzentrierter Phosphor-
    säure- at fgcliist arid längere Zeit auf 75o' erhitzt.
    Aus cl(m`<yrlisirnrng:;l)r@@d itkt läßt sich N-Methyl-
    niorl)liin<iti (I@) leicht in kristallisierter Form ab-
    scheiden. Die nette @-crbin(lung siedet bei KI)",
    146' Lind schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
    I'eti-oI:itttct- b(-i fit ; dio Ausbeute beträgt 50°'o der
    Theorie.
    Die tetracvclisc lte 13a.,., (IX) ist ein D,#rivat des cis-
    I)ekalty-(1ron<iI)lithalins rmd besitzt mithin die gleiche
    Konfiguration wie die natürlichen Morphinbasen. Die
    Abspaltung der am Stickstoff gebundenen Methyl-
    gruppe des N-'#Iethylmorl)hinans gelingt leicht über
    die Cyanverbindung \ nach dem von J. v. Braun
    (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
    Bd. 4;, S. 2312 rdic)]) angegebenen Verfahren. Das
    auf diese Weise gewonnen(- Morphinan stellt ein farb-
    loses, bei tiefer Temperatur kristallinisch erstarrendes
    Öl dar, das durch zahlreiche kristallisierte Derivate
    gekeinlzetchnet Ist.
    Beispiel
    2 - Czirb:itltc@xvcy-clohexy-Iidency-anessigsäureätliyl -
    esLer (I1): 255 g Cyclolicxanoncai-honsätireäthylester,
    17o g Cy-anessi##s:ini-eäthvlester, 23 g Animonium-
    Acetat, 72 g Eisessig und 300 ccm Benzol werden in einem 2-1-Rundkolben gemischt. Man versieht den Kolben mit einem Wasserabscheider und Rückflußkühler und erhitzt im Ölbad auf 16o°. Nach etwa 6 bis 7 Stunden hat sich die berechnete Menge Wasser (45 ccm) abgeschieden. Man erhitzt noch 1 Stunde weiter, fügt nach dem Abkühlen Zoo ccm Äther hinzu und wäscht mit konzentrierter Sodalösung und Wasser aus. Die Lösung wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man isoliert die Fraktion vom Kpi = 16o bis 170°. Ausbeute 300 g = 75°/o der Theorie. Die reine Verbindung (II) hat den KP o,, = 155°; der durch Fraktionierung gereinigte Ester gibt bei der weiteren Verarbeitung jedoch keine besseren Ausbeuten als das Rohprodukt.
  • 2-Carboxycyclohexenessigsäure (111): 300g 2-Carbätlioxycy clohexylidency anessigsäureäthylester (I I) werden mit r200 ccm konzentrierter Salzsäure unter mechanischem Rühren zum Sieden erhitzt. Wenn nach ungefähr siebenstündigem Kochen eine Kristallisation einsetzt, fügt man nochmals 300 ccm konzentrierter Salzsäure hinzu und kocht weitere 2 Stunden. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet ; F. --- 165`, Ausbeute 152 g = 73°/o der Theorie. Das Filtrat wird über freier Flamme bis zur beginnenden Kristallisation (Salmiak) eingedampft. Dann wird die Hauptmenge der Säure durch Lauge abgestumpft und anschließend eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung bis zum Aufhören der CO,-Entwicklung zugefügt. Man saugt das ausgeschiedene 1, 3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (IV) ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert das noch feuchte Rohprodukt aus Eisessig um; F. = 2o5°, Ausbeute 23 g = 12°;'o der Theorie. Die Gesamtausbeute beträgt somit 85°;o der Theorie.
  • 1, 3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (IV) 140 g 2-Carboxycvcloliexenessigsäure werden mit 250g Ammonitimcarbonat innig vermischt und in einen Kolben eingefüllt, der bis zum Hals in ein Ölbad eintauchen soll. Der Kolben darf höchstens bis zur Hälfte gefüllt sein; gegebenenfalls muß der Ansatz unterteilt werden. Nachdem man ein weites, absteigendes Kondensationsrohr aufgesetzt hat, erhitzt man das Ölbad langsam auf 230'. Zunächst sublimiert überschüssiges Ammoniumcarbonat zusammen mit einem blauen Farbstoff; oberhalb 18o' erscheint dann das Reaktionswasser, und schließlich schmilzt die Masse unter heftiger NH,- Entwicklung ,zusammen. Nach dem Erkalten kristallisiert man aus 7o°/oiger Essigsäure um. Schwach gelblich gefärbtes Kristallpulver; F. = 2o5°, Ausbeute 116 g = 92°/o der Theorie.
  • 1, 3-Dichlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (V): 115 g i,3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin werden mit 200 ccm Phosphoroxychlorid in der Bombe 3 Stunden auf 20o° erhitzt. Man gießt auf Eis, isoliert das kristallisierte Reaktionsprodukt und reinigt es durch Destillation im Vakuum; Kp p,, = 134°, Ausbeute 134 g = 95°/o der Theorie. Zur Analyse wird das Produkt aus der 5 fachen Menge Alkohol umkristallisiert; F. = 87°; es ist leicht löslich in Aceton, Chloroform, konzentrierter Salzsäure, mäßig löslich in Äther, Methanol, Äthanol, Eisessig, unlöslich in verdünnten Säuren; es ist mit Wasserdampf flüchtig.
  • 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin (V1) : a) Das feingepulverte Dichlorprodukt wird in Alkohol suspendiert, mit Nickelkatalysator aus 2 Gewichtsteilen Raneylegierung sowie einer Lösung von 2 Äquivalenten Natrium in Alkohol versetzt und im Autoklaven bei 5o0 unter Druck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Alkohol abdestilliert, der Rückstand wieder alkalisch gemacht und ausgeäthert. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Die Ausbeute ist quantitativ.
  • b) Es werden in einem Dreihalsrundkolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer 2o g Dichlorprodukt (V) und 6oo ccm lo°/°ige Natronlauge auf 9o0 erwärmt. Innerhalb einer halben Stunde fügt man 75 g Raneynickellegierung in kleinen Anteilen zu. Anschließend wird die Rohbase mit Wasserdampf übergetrieben, das Destillat ausgeäthert und nach dem Abdampfen des Äthers destilliert. Man erhält io,8 g Base = 83°/o der Theorie.
  • c) Eine Lösung von 6o g Dichlorprodukt (V) in 400 ccm konzentrierter Salzsäure wird unter heftigem mechanischen Rühren und zeitweiliger Außenkühlung langsam mit ioo g Zinkstaub versetzt, so daß die Reaktionstemperatur nicht über 40° ansteigt. Man dampft anschließend in einer Porzellanschale über freier Flamme möglichst stark ein, macht noch in der Wärme mit überschüssiger Natronlauge stark alkalisch und' nimmt das abgeschiedene 3-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinölin in Äther auf. Zur Reinigung wird im Vakuum sorgfältig fraktioniert; KP" = 113°. Das Produkt kristallisiert spontan in der Vorlage. Es wird in Alkohol gelöst und mit Pd-Kohlekatalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Alkohol abgedampft, alkalisch gemacht, ausgeäthert und destilliert. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
  • Das 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin (VI) ist eine charakteristisch riechende, farblose Flüssigkeit; Kp" = 102 bis 1o4°. Das Pikrat bildet aus Alkohol gelbe Blättchen und schmilzt bei 144°.
  • i-Benzyl-2-methyl-1, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolin (VII): Eine Lösung von 24,6 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin in Benzol wird mit 15 ccm Jodmethyl versetzt, wobei man durch anfängliches Erwärmen die stark exotherme Reaktion in Gang bringt. Das quartäre Salz scheidet sich ölig ab. Man gießt die Benzolschicht ab, wäscht mit absolutem Äther nach und bringt durch Reiben unter absolutem Äther zur Kristallisation. Das Kristallisat ist äußerst hygroskopisch. Es wird unter absolutem Äther möglichst fein gepulvert und mit dem Äther schnell in einen geräumigen Kolben übergeführt. Jetzt wird in einem Guß eine vorher bereitete, durch Abstehen geklärte, eiskalte Benzylmagnesiumchloridlösung (2/a Äquivalent Überschuß) zugefügt und unter Außenkühlung mit Eiswasser mehrere Minuten kräftig durchgeschüttelt. Dabei geht das jodmethylat in schwach exothermer Reaktion vollständig in Lösung. War das jodmethylat nicht absolut trocken oder nicht fein genug gepulvert, so löst es sich nur unvollkommen, und die Ausbeuten werden sehr schlecht, weil dann ein ziegelrotes, unlösliches Kondensationsprodukt entsteht, besonders wenn man nicht genug kühlt. Nach beendeter Reaktion wird auf viel Eis gegossen, eiskalte gesättigte Salmiaklösung und kaltes konzentriertes Ammoniak zugefügt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der ätherischen Lösung eTitzieht man die gesuchte Base mit der berechneten Menge eiskalter, verdünnter Salzsäure, macht den Extrakt unter gleichzeitiger Zugabe von Eisstückchen alsbald wieder alkalisch, nimmt in Äther auf, trocknet und destilliert. Farblose, an der Luft sich bräunende Flüssigkeit; Kp"3 = 128 bis 13o°, Ausbeute 36,3 g = 82,5°/o der Theorie.
  • Das Reaktionsprodukt ist sehr zersetzlich und wird deshalb gleich weiter verarbeitet. Es gibt keine kristallisierten Derivate.
  • i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, _l, 5, 6, 7, 8-oktahydro-isochinolin (VIII) : 36,3 g des i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolins (VII) werden in einem Hydriergefäß mit etwas mehr als der berechneten Menge i n-H Cl übergossen und sofort mit Adamskatalysator aus i g Pt O, unter Wasserstoff geschüttelt. Es wird die für i Mol berechnete Menge Wasserstoff innerhalb 8o Minuten aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab, macht alkalisch, nimmt in Äther auf und destilliert. Farblose, an der Luft sich langsam bräunende Flüssigkeit; Kpg" = 136°, Ausbeute 33,6 g = 92,5°;o der Theorie.
  • N-Methylmorphinan (IX): 33,6 g i-BenZyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahvdro-isochinolin (VIII) werden in der iofachen Menge konzentrierter Phosphorsäure (D. = 1,7) 3 Tage auf 15o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und destilliert. Die bei Kp°,1 = 13o bis 133° siedende Hauptfraktion (28,4 g = 85°/o der Theorie) kristallisiert beim Anreiben. Aus dieser Fraktion kann das reine N-Methylmorphinanentweder durch Umkristallisieren aus Petroläther oder durch fraktionierte Fällung mit Pikrinsäure gewonnen werden. Im ersten Falle stellt man eine bei Zimmertemperatur gesättigte Lösung des Rohproduktes in niedrig siedendem Petroläther her, die man langsam über Trockeneis kühlt. Das Kristallisat wird in einer vorgekühlten Nutsche abgesaugt, mit tiefgekühltem Petroläther gewaschen und im Vakuumexsikkator über Paraffinschnitzeln getrocknet. Farblose Kristalle vom F. = 61°, Ausbeute 16,8 g = 5o0/0 der Theorie.
  • Im zweiten Fall wird die in Alkohol gelöste Rohbase mit etwa 19 g Pikrinsäure versetzt; das sind 300!o weniger, als der berechneten Menge entspricht. Das in goldgelben Blättchen kristallisierende Pikrat hat sofort den richtigen F. = 17:1°, Ausbeute 31,7 g = 48,50/0 der Theorie.
  • Die sorgfältige Aufarbeitung der Mutterlaugen ergibt in beiden Fällen noch eine weitere Menge N-Methylmorphinanpikrat. Dabei fallen zwei isomere Pikrate vom F. = 203° (.-1) und F. = 2o1° (B) an, die miteinander oder mit X-:1lethylmorphinanpikrat gemischt eine starke Schmelzpunktsdepression zeigen.
  • I@-Cyanmorphinan (X): 3,5 g N-Jlethylmorphinan werden mit 2 g Bromcyan in Chloroform 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Im Vakuum wird der Übelschllß des Bromcyans und das Chloroform entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen, zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen, der Äther verdampft und destilliert. Kp" = i62°, Ausbeute 2 g. Das Destillat kristallisiert in der Vorlage. Aus Alkoholpetroläther feine :Tadeln vom F. = 104c.
  • Morphinan: i g N-Cyanmorphinan (X) werden mit 6 n-Salzsäure am Rückfluß erhitzt, bis eine Probe auf Zusatz von Wasser klar bleibt. Man macht alkalisch, nimmt in Äther auf und destilliert; farbloses Öl vom Kpo,os = i15°, Ausbeute 0,7 g.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Morphinan, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexanoncarbonsäureäthylester mit Cyanessigsäureäthylester kondensiert, das Kondensationsprodukt 2-Carbäthoxycyclohexylidencyanessigsäureäthylester mit konzentrierter Salzsäure verseift, die entstandene ungesättigte Dicarbonsäure (2-Carboxycyclohexenessigsäure) durch Erhitzen mit Ammoniumcarbonat in i, 3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahy&oisochinolin überführt, worauf man das Dichlor= produkt durch Entfernen der Hydroxylgruppen aus der Dioxyverbindung mit Phosphoroxychlorid erhält, aus dem man die beiden Chloratome reduktiv entfernt, das erhaltene 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin mit jodmethyl und Benzylmagnesiumchlorid in i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolin und dieses anschließend durch katalytische Hydrierung in saurer Lösung in die Oktahydrobase (i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahydro-isochinolin) überführt, aus welcher man durch Erhitzen mit etwa der io fachen Menge konzentrierter Phosphorsäure auf 15o° durch Umlagerung N-Methylmorphinan erhält, aus dem die am Stickstoff gebundene Methylgruppe über die Cyanverbindung (N-Cyanmorphinan) abgespalten wird.
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