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Verfahren zur Darstellung von Isochinolinabkömmlingen Papaverin hat
als Spasmolyticum und Analgeticum in der Therapie Eingang gefunden. Die spasmolytische
Wirkung des Papaverins hat man bisher allgemein auf den a-ständigen Benzylrest zurückgeführt.
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Eingehende Untersuchungen haben nun gezeigt, daß Äther der 6, 7-Dioxy-i-styrylisochinoline
ebenfalls spasmolytisch und analgetisch -wirken. Bei einem .Vergleich der letalen
und wirksamen Dosis des Papaverins einerseits und der der genannten Styrylisochinoline
andererseits stellt sich sogar heraus, daß die Giftigkeit der a-Styrylisochinoline
geringer und ihre therapeutische Wirkung größer ist als die des Papaverins. So ist
z. B. beim 6, 7 - Dimethoxy - (3, 4, 5 - trimethoxystyryl)-isochinolin die letale
Dosis etwa 21/2mal größer als die des Papaverins, während andererseits die benötigte
wirksame Dosis um 1/4 kleiner ist als bei Papaverin. .Die pharmakologische Wirkungsbreite
ist also bei den genannten. a-Styrylisochinolinen sehr groß.
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Nichtsubstituierte bzw. am Stickstoff substituierte a-Styrylisochinoline
sind zwar bereits dargestellt worden. Diesen Produkten kommt jedoch, wie gefunden
wurde, keine therapeutische Bedeutung zu.
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Die obengenannten Äther der 6, 7-Dioxyi-styrylisochinoline sind viel
leichter zugänglich als Papaverin. Ihre Darstellung kann nach verschiedenen Methoden
erfolgen. Man kann z. B. in 6, 7-Stellung verätherte a-Methylisochinoline mit aromatischen
Aldehyden, wie z. B. Oxyaldehyden, oder deren funktionellen Derivaten umsetzen.
Die Reaktion vollzieht sich dann etwa nach folgendem Schema:
An Stelle von Methylisochinolinen lassen sich gegebenenfalls auch Methyldihydroisochinoline
verwenden. Die erhaltenen Konden: sationsprodukte können- in diesem Fall nachträglich,
z. B. durch katalytische Wasserabspaltung, wieder dehydriert werden.
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Als Kondensationsmittel für die in Rede stehende Reaktion haben sich
besonders Zinkchlorid, Natriumacetateisessig, Piperidin mit oder ohne Zusatz von
Alkohol und Anilin als geeignet erwiesen.
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Unter funktionellen Derivaten einer Hydroxylgruppe sollen allgemein
diejenigen Derivate verstanden werden, welche sich durch Ersatz des Wasserstoffatoms
der Hydroxylgruppen, z. B. durch Alkyl, Acyl, Methylen u. dgl., ableiten lassen.
Gegebenenfalls können
neben den Hydroxylgruppen bzw. deren Äthern
andere Substituenten in den Ausgangsstoffen vorhanden sein.
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Wie weiterhin gefunden wurde, lassen sich die gewünschten Styrylisochinoline
z. B. auch aus der Keto- oder Enolform der entsprechend substituierten Phenyläthylzimtsäureamide
durch Wasserabspaltung unter Ringschluß erhalten. Die letzteren selbst werden, wie
aus dem nachstehenden Schema hervorgeht, z. B. durch Umlagerung des betreffenden
Benzylbenzalketoxims (I) oder auf üblichem Wege aus den entsprechend substituierten
Zimtsäuren und Phenäthylaminen dargestellt (II). Auf diesem Wege gelangt man zunächst
zu den Dihydroverbindungen, welche nach üblichen Methoden dehydriert werden können.
| I. |
| @- CH, - CH. -C- CH - CH-<7\ |
| NOH |
| Y Umlagerung und Wasserabspaltung |
| C H, |
| CH, |
| I IIH I IN |
| @@HO!C@ |
| -I |
| CH |
| _ 1I |
| CH |
| I |
| f |
| II. |
| CH=# CH@#NH#CO#CH=CH-@@ |
| @/ Y Wasserabspaltung |
| CHZ |
| CH-2 |
| H_H I ( N |
| @@.OI C@ |
| CH |
| 1I |
| CH |
| I |
Beispiele i. io,2g6,7-Dimethoxy-i-methylisochinolin werden mit 8,3 g Methylvanillin
zusammengeschmolzen und mit 149 gepulvertem Zinkchlorid versetzt. Beim Erwärmen
geht das Chlorzink langsam in Lösung. Bei etwa 13o° erstarrt die Schmelze zu einer
harten Masse, die bei höherem Erhitzen auf 16o bis 18o° langsam glasig und zähflüssig
wird. Dabei entweicht Wasserdampf. Nach längerem Erwärmen auf höhere Temperatur
wird die Schmelze wieder in Alkohol und wenig Essigsäure gelöst und nach Befreiung
von Alkohol mit Kalilauge übersättigt. Die ausgefallene Base wird in Benzol aufgenommen
und die Benzollösung mit verdünnter Salzsäure exträhiert. Aus der salzsauren Lösung
fällt beim Versetzen mit Ammoniak ein dünnes Öl aus, das nach kurzer Zeit zu harten;
Kristallen erstarrt. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Dehydrohomopapaverins
aus Methylalkahol bekommt man schwach gelb gefärbte Nadeln, die bei 1i8° unter Schäumen
schmelzen. In den üblichen Lösungsmitteln ist die Verbindung leicht löslich, in
Wasser beinahe unlöslich. In Säuren löst sich die Base kräftig gelb. Die saure Lösung
der Base nimmt bei der katalytischen Reduktion z Mol Wasserstoff auf und geht glatt
in Homopapav_erin vom Schmelzpunkt 147 bis i48° über.
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2. 2,0,5 g 6, 7-Dimethoxy-i-methyl-3, 4-dihydroisochinolin
werden mit 16,6 g Methylvanillin zusammengeschmolzen; die Schipelze wird mit 28
g gepulvertem Zinkchlorid versetzt. Beim Anrühren tritt unter Erwärmung und Wasserabspaltung
Kondensation ein. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird unter häufigem Rühren
der zähen, rotgelben Schmelze noch längere Zeit im ölbad auf i2o bis 13o° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird die glasige Masse in Alkohol mit wenig verdünnter Essigsäure
gelöst, diese Lösung nach Befreiung von Alkohol mit Kalilauge übersättigt und mit
Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert
und die salzsaure Lösung des Dihydrodehydrohomopapaverins mit Natriumcblorid ausgesalzen.
Das ausgeschiedene Hydrochlorid läßt sich aus Alkohol umkristallisieren. Das Hydrochlorid
des Dihydrodehydrohomopapaverins ist schwach gelblich gefärbt; aus Alkohol umkristallisiert
liegt der Schmelzpunkt bei 78°, getrocknet bei igo°, Aus der Benzollösung und Mutterlauge
des Hydrochlorids läBt sich nochetwas Ausgangsstoff zurückgewinnen.
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3. io,2 g 6, 7-Dimethoxy-i-methylisochinolin (0,05 Mol) werden mit
8,6 g Methylvanillin und io g Wasserfreiem Natriumaoetat in ioo ccm Eisessig längere
Zeit unter gelindem Sieden erhitzt.- Neben etwas unverändertem Ausgangsstoff wird
6, 7-Dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxystyryl
)-isochinolin vom. Schmelzpunkt
I18° (Hydrat) bzw. i47° (wasserfrei) erhalten.
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4. 1o,2 g 6, 7-Dimethoxy-i-methyl-3, 4-dihy droisochinolin (0,05 Mol)
werden mit 8,5 g Methylvanillin und 2o Tropfen Piperidin in 5o ccm absolutem Alkohol
einige Stundenunter Rückfluß gekocht. Neben wenig Ausgangsstoff wird 6, 7-Dimethoxy-i-(3',
4'-dimethoxysty ryl)-3, 4-dihydroisochinolin als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 19o°
erhalten.
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5. 1o,2 g 6, 7-Dimethoxy@-i-methylisechinolin (o,o5 Mol) werden mit
10 g 3, 4., 5 -Trimethoxybenzaldehyd und i ccm Piperidin im Ölbad einige Zeit auf
etwa iSo bis 22o° erhitzt, worauf unter Wasserabspaltung Kondensation erfolgt. Erhalten
wird 6, 7-Dimethoxy- i - (3', 4', 5'-trimethoxystyryl) -isochinolin als gelbe Nadeln,
die aus Methanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 149 bis 15o° zeigen. Das
Hydrochlorid, das gelbrot gefärbt ist, zeigt (unter Zersetzung) einen Schmelzpunkt
von 242 bis 244°. Daneben wird etwas unveränderter Ausgangsstoff wiedergewonnen.
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Kondensiert man in ähnlicher Weise 6, 7-Dimethoxy-i-methylisochinolin
und Piperonal, Vanillin oder Isovanillin mit Hilfe von Piperidin, so gelangt man
zu folgenden Styrylisochinolinen: 6, 7 - Dimethoxy - i - (3 ', 4' - dioxymethylenstyryl)-isochinolin,
F. 152°, Nadeln; 6, 7-Dimethoxy-l-(3'-methoxy-4'-0xYstyryl)-isochinolin, F.215°;
Hydrochlorid, F. 252 bis 254° (unter Zersetzung) ; 6, 7-Dimethoxy-i-(3'-oxy-4'-meihoxystyryl)-isochinolin,
F. 2o2 bis 2o3°; Hydrochlorid, F. 2o7 bis 2o9° (unter Zersetzung).
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6. 9,5 g 6, 7-Diox3m--thylen-i-methylisochinolin werden mit 8,5 g
Methylvanillin und 5 g Anilin im Ölbad einige Stunden auf i8o bis 2io° erhitzt.
Die Schmelze wird in Benzol gelöst. Aus der Benzollösung scheiden sich beim Einengen
derbe Blättchen von 6, 7-Dioxymethylen - i - (3 ', 4' - dimethoxystyryl)-isochinolin
ab, die aus Aceton umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 207° zeigen.
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7. i8,6 g Oxim des 3, 4-Dime@thoxybenzal-3', 4'-dimethoxybenzylacetons
(o,o5 Mol) vom F. 175' -,werden nach üblicher Methode in den Benzolsulfonsäureester
vom F. ioi bis io2° (unter Zersetzung) übergeführt; dieser Ester wird in etwa Zoo
ccm Xylol kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Bei der Umlagerung des Esters erfolgt gleichzeitig
unter Austritt von Benzolsulfonsäure Ringschlüß zum Isochinolin. Es wird mit Wasser
und Alkali zwecks Freilegung der Base behandelt und die Base in das Hydrochlorid
übergeführt. Das Hydrochlorid des 6,7-Dimethoxy-i-(3',4'-dimethoxystyryl)-3, 4-dihydroisochinolins
kristallisiert in gelbroten Blättchen vom F. igo° (unter Zersetzung).
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Beim Hydrieren bildet sich unter Aufnahme von i Mol Wasserstoff 6,
7-Dimethoxyi-(3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-3,4-dihydroisochinolin (Dihydrohomopapaverin)
vom F. 98o. Bei der katalytischen Dehydrierung, z. B. mittels Nickelkatalysatoren
in Gegenwart von Naphthalin als Wasserstoffakzeptor bei erhöhter Temperatur (etwa
19o bis 22o°), entsteht aus dem Dihydrostyrylisochinalin das entsprechende Styrylisochinolin.
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6, 7-Dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxystyryl)-isechinolin zeigt als Hydrochlorid
die Neigung in zwei isomeren Formen aufzutreten (Cis-und Transstellung). So z. B.
verwandelt sich das rotgelbe, leicht lösliche Hydrochlorid (vom F. rgo°) der gelblichen
Base (F. 147°) dem Licht ausgesetzt in eine hellgelbe, wenig lösliche Form, die
als Base farblos ist und einen F. von 222° hat und als Hydrochlorid bei 24o° unter
Zersetzung schmilzt. Beim Hydrieren entsteht unter Aufnahme von i Mol Wasserstoff
ein und dasselbe Homopapaverin [6, 7 - Dimethoxy - U - (g', 4' - !dimethoxyphenyläthyl)-isochinolin
vom F. 147 bis 148°] .
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Die leichter lösliche Form ist giftiger als das entsprechende Isomere.
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8. 18,5 g 3, 4-Dimethoxyzimtsäure-3', 4'-dimethöxyphenyläthylamid
(o,o5 Mol) werden in etwa 300 ccm Xylo1 mit überschüssigem Phosphorpentoxyd
zwecks Ringschluß erwärmt. Aus dem Phosphat wird als Hydrochlorid das 6, 7-Dimethoxy-1-(3',
4'-dimethoxystyryl)-3, 4-dihyäroisochinolin in gelben Blättchen vom F. igo° (unter
Zersetzung) erhalten. Die Dehydrierung erfolgt ähnlich wie bei Beispiel 7.
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g. io,2g 6, 7-Dimethöxy-i-methylisochinolin (o,o5 Mol) werden mit
6,o g Benzaldehyd (0,057 Mol) in etwa ioo ccm Essigsäureanhydrid gelöst und längere
Zeit (etwa 2o Stunden) unter Rückfluß gekocht. Die Lösung färbt sich hierbei dunkelrot.
Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
in Wasser gelöst und alkalisch in Benzol genommen. Mit verdünnter Mineralsäure wird
der basische Anteil extrahiert. Durch Zugabe von Ammoniak zur sauren Lösung fällt
ein dünnes gelbliches Öl, das rasch erstarrt.- Es kristallisiert aus Methylalkohol
in Form derber gelblicher Nadeln vom F. 168 bis 16g° aus. Ausbeute: i i g - etwa
76 °% der Theorie 6, 7 - Dimethoxy - i - styrylisochinolin (neben etwas unverändertem
6, 7-Dimethoxy-i-methylisochinolin).