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Verfahren zur Herstellung von Dialkyloxybenzoesäuredialkylaminoalkylamiden
Die Verwendung von Alkyloxybenzoesäurederivaten als Lokalanästhetika ist mehrfach
in der Literatur und in Patentschriften beschrieben worden (C. Rohmann und B. Scheurle,
Arch. Pharm. 274, 110 bis 126, 1936; J. St. Pierce und Mitarbeiter, J. Am. Soc.,
64, 1691, 288:1, 1942; amerikanische Patentschrift 1 193 650; deutsche Patentschriften
522 o64, 658 389; amerikanische Patentschriften 2 439 818, 2 448 996). Es handelt
sich hierbei stets um Mono- oder Dialkylaminoalkylester von Mono- oder Dialkyloxybenzoesäuren,
die im Kern auch noch anderweitig substituiert sein können. Dagegen sind basisch
substituierte Alkylamide bisher nur von im Kern alkoxylierten heterocyclischen Carbonsäuren
bekanntgeworden (K. lliescher, Helv. chim. acta, -15, 163, 1932; J. Btichi, P. Labhart
und L. Ragaz, Helv. chim. acta, 30, 5o7, 1947). Diese letzten Verbindungen sind
zwar schon in geringer Dosierung relativ lange wirksam, besitzen aber auch eine
erhebliche Giftigkeit bzw. Reizwirkung.
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Es wurde gefunden, daB man zu sehr wirksamen Lokalanästhetika kommt,
wenn man in an sich bekannter Arbeitsweise Dialkylaminoalkylamide von 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren
herstellt, in denen die Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome besitzen.
Verbindungen dieser Art zeigen besonders als Leitungsanästhetica eine ungewöhnlich
lang anhaltende, aber völlig reversible Wirkung und besitzen dabei sehr geringe
Giftigkeit, die oft der des Novocains gleichkommt.
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Die Herstellung der obengenannten Verbindungen geschieht vorzugsweise
in der Art, daB man 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate,
deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome
enthalten,
mit asymmetrisch dialkylierten Alkylendiaminen umsetzt. Man kann aber auch so vorgehen,
daß man 3, 5-Dialkyloxybenzoesäureamide, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome
enthalten, auf reaktionsfähige Ester, z. B. Halogenwasserstoffester, von Dialkylaminoalkanolen
in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Einwirkung bringt. In beiden Fällen
kann der Aufbau des Dialkylaminoalkylrestes auch stufenweise erfolgen, indem z.
B. zunächst Halogenalkylamide von 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren hergestellt und anschließend
mit sekundären aliphatischen Aminen umgesetzt werden. Schließlich können auch Dialkylaminoalkylamide
von 3, 5-Dioxybenzoesäuren der nachträglichen Alkylierung an den Hydroxylgruppen
unterworfen werden.
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Die genannten Dialkylaminoalkylamide der 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren
stellen in Form ihrer freien Basen bei Zimmertemperatur kristalline oder flüssige
Stoffe dar, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, wasserlösliche Salze bilden. Beispiel
i 12,89 3, 5-Di-n-propyloxybenzoylchlorid (Kp",; 157 bis 16o°) werden in benzolischer
Lösung unter Kühlung mit 5,8 g Diäthylaminoäthylamin umgesetzt. Nach Beendigung
der Reaktion schüttelt man mit Soda- und anschließend mit Kochsalzlösung aus und
verjagt das Benzol, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand löst man in der zur Erzielung
einer neutralen Lösung notwendigen Menge etwa % n-Salzsäure, wäscht die Lösung mit
Äther, behandelt heiß mit Kohle und fällt die Base mit Sodalösung. Das nach einiger
Zeit erstarrende 3, 5-Di-n-propyloxybenzoesäurediäthylaminoäthylamid wird abgesaugt
und schmilzt nach dem Umlösen aus Ligroin bei 59,5 bis 61°. Es bildet mit Salzsäure
leicht wasserlösliche neutrale Salze.
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(Das als Ausgangsmaterial benötigte 3, 5-Di-npropyloxybenzoyIchlorid
wird hergestellt, indem man 3, 5-Dioxybenzoesäuremethylester in alkoholischer Natriumäthylatlösung
mit n-Propylbromid zu einem Gemisch der Methyl- und Äthylester der 3, 5-Di-npropyloxybenzoesäure
(Kp4,5 = 167 bis 177°) umsetzt, das erhaltene Estergemisch zur freien 3, 5-Di-npropyloxybenzoesäure
(Schmp. 94 bis 96°) verseift und die Säure mit Thionylchlorid behandelt.) Beispiel
2 14,2 g 3, 5-Di-n-butyloxybenzoylchlorid (Kp1" 178 bis 182°, Schmp. 51 bis 52°)
werden in benzolischer Lösung unter Kühlung mit 5,8 g Diäthylaminoätbylamin umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion schüttelt man mit Soda- und Kochsalzlösung aus und
verjagt das Benzol, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand löst man in etwa % n-Methänsulfonsäure,
wäscht die Lösung mit Äther, saugt heiß über Kohle ab und fällt mit Sodalösung.
Das ausgeschiedene 01
wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit
Wasser gewaschen und mit Pottasche getrocknet. Der nach dem Verjagen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobeidas3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäurediäthylaminoäthylamid
bei einem KP", 214 bis 2r8° als gelbes 01
übergeht, das nach einiger Zeit
kristallisiert. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei 35 bis 36,5°. Mit
Methansulfonsäure bildet es ein leicht wasserlösliches neutrales Salz.
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(Das als Ausgangsmaterial erforderliche 3, 5-Di-nbutyloxybenzoylchlorid
erhält man, indem man 3, 5-Dioxybenzoesäuremethylester in alkoholischer NTatriumäthylatlösung
mit n-Butylbromid zu einem Gemisch der Methyl- und Äthylester der 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäure
(KP"; 171 bis 178-) alkyliert, das erhaltene Estergemiscb zur 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäure
(Schmp. 81 bis 82°) verseift und die freie Säure mit Thionylchlorid behandelt.)
Beispiel 3 25 g des im letzten Absatz von Beispiel 2 erwähnten 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäureestergemisches
werden mit 5o g Diäthylaminoäthylamin 20 Stunden im Autoklaven auf 19o° erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wird der entstandene Alkohol sowie der Überschuß an Diäthylaminoäth@#lamin
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei man das
in Beispiel 2 beschriebene 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäurediäthv1aminoäthylamid, das
nach dem Umlösen aus Petroläther bei 35 bis 36,5° schmilzt, erhält.