DE822386C - Verfahren zur Herstellung von Dialkyloxybenzoesaeuredialkylaminoalkylamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dialkyloxybenzoesäuredialkylaminoalkylamiden Die Verwendung von Alkyloxybenzoesäurederivaten als Lokalanästhetika ist mehrfach in der Literatur und in Patentschriften beschrieben worden (C. Rohmann und B. Scheurle, Arch. Pharm. 274, 110 bis 126, 1936; J. St. Pierce und Mitarbeiter, J. Am. Soc., 64, 1691, 288:1, 1942; amerikanische Patentschrift 1 193 650; deutsche Patentschriften 522 o64, 658 389; amerikanische Patentschriften 2 439 818, 2 448 996). Es handelt sich hierbei stets um Mono- oder Dialkylaminoalkylester von Mono- oder Dialkyloxybenzoesäuren, die im Kern auch noch anderweitig substituiert sein können. Dagegen sind basisch substituierte Alkylamide bisher nur von im Kern alkoxylierten heterocyclischen Carbonsäuren bekanntgeworden (K. lliescher, Helv. chim. acta, -15, 163, 1932; J. Btichi, P. Labhart und L. Ragaz, Helv. chim. acta, 30, 5o7, 1947). Diese letzten Verbindungen sind zwar schon in geringer Dosierung relativ lange wirksam, besitzen aber auch eine erhebliche Giftigkeit bzw. Reizwirkung.
• Es wurde gefunden, daB man zu sehr wirksamen Lokalanästhetika kommt, wenn man in an sich bekannter Arbeitsweise Dialkylaminoalkylamide von 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren herstellt, in denen die Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome besitzen. Verbindungen dieser Art zeigen besonders als Leitungsanästhetica eine ungewöhnlich lang anhaltende, aber völlig reversible Wirkung und besitzen dabei sehr geringe Giftigkeit, die oft der des Novocains gleichkommt.
• Die Herstellung der obengenannten Verbindungen geschieht vorzugsweise in der Art, daB man 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten, mit asymmetrisch dialkylierten Alkylendiaminen umsetzt. Man kann aber auch so vorgehen, daß man 3, 5-Dialkyloxybenzoesäureamide, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten, auf reaktionsfähige Ester, z. B. Halogenwasserstoffester, von Dialkylaminoalkanolen in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Einwirkung bringt. In beiden Fällen kann der Aufbau des Dialkylaminoalkylrestes auch stufenweise erfolgen, indem z. B. zunächst Halogenalkylamide von 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren hergestellt und anschließend mit sekundären aliphatischen Aminen umgesetzt werden. Schließlich können auch Dialkylaminoalkylamide von 3, 5-Dioxybenzoesäuren der nachträglichen Alkylierung an den Hydroxylgruppen unterworfen werden.
• Die genannten Dialkylaminoalkylamide der 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren stellen in Form ihrer freien Basen bei Zimmertemperatur kristalline oder flüssige Stoffe dar, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, wasserlösliche Salze bilden. Beispiel i 12,89 3, 5-Di-n-propyloxybenzoylchlorid (Kp",; 157 bis 16o°) werden in benzolischer Lösung unter Kühlung mit 5,8 g Diäthylaminoäthylamin umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion schüttelt man mit Soda- und anschließend mit Kochsalzlösung aus und verjagt das Benzol, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand löst man in der zur Erzielung einer neutralen Lösung notwendigen Menge etwa % n-Salzsäure, wäscht die Lösung mit Äther, behandelt heiß mit Kohle und fällt die Base mit Sodalösung. Das nach einiger Zeit erstarrende 3, 5-Di-n-propyloxybenzoesäurediäthylaminoäthylamid wird abgesaugt und schmilzt nach dem Umlösen aus Ligroin bei 59,5 bis 61°. Es bildet mit Salzsäure leicht wasserlösliche neutrale Salze.
• (Das als Ausgangsmaterial benötigte 3, 5-Di-npropyloxybenzoyIchlorid wird hergestellt, indem man 3, 5-Dioxybenzoesäuremethylester in alkoholischer Natriumäthylatlösung mit n-Propylbromid zu einem Gemisch der Methyl- und Äthylester der 3, 5-Di-npropyloxybenzoesäure (Kp4,5 = 167 bis 177°) umsetzt, das erhaltene Estergemisch zur freien 3, 5-Di-npropyloxybenzoesäure (Schmp. 94 bis 96°) verseift und die Säure mit Thionylchlorid behandelt.) Beispiel 2 14,2 g 3, 5-Di-n-butyloxybenzoylchlorid (Kp1" 178 bis 182°, Schmp. 51 bis 52°) werden in benzolischer Lösung unter Kühlung mit 5,8 g Diäthylaminoätbylamin umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion schüttelt man mit Soda- und Kochsalzlösung aus und verjagt das Benzol, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand löst man in etwa % n-Methänsulfonsäure, wäscht die Lösung mit Äther, saugt heiß über Kohle ab und fällt mit Sodalösung. Das ausgeschiedene 01 wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Pottasche getrocknet. Der nach dem Verjagen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobeidas3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäurediäthylaminoäthylamid bei einem KP", 214 bis 2r8° als gelbes 01 übergeht, das nach einiger Zeit kristallisiert. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei 35 bis 36,5°. Mit Methansulfonsäure bildet es ein leicht wasserlösliches neutrales Salz.
• (Das als Ausgangsmaterial erforderliche 3, 5-Di-nbutyloxybenzoylchlorid erhält man, indem man 3, 5-Dioxybenzoesäuremethylester in alkoholischer NTatriumäthylatlösung mit n-Butylbromid zu einem Gemisch der Methyl- und Äthylester der 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäure (KP"; 171 bis 178-) alkyliert, das erhaltene Estergemiscb zur 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäure (Schmp. 81 bis 82°) verseift und die freie Säure mit Thionylchlorid behandelt.) Beispiel 3 25 g des im letzten Absatz von Beispiel 2 erwähnten 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäureestergemisches werden mit 5o g Diäthylaminoäthylamin 20 Stunden im Autoklaven auf 19o° erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der entstandene Alkohol sowie der Überschuß an Diäthylaminoäth@#lamin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei man das in Beispiel 2 beschriebene 3, 5-Di-n-butyloxybenzoesäurediäthv1aminoäthylamid, das nach dem Umlösen aus Petroläther bei 35 bis 36,5° schmilzt, erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dialkyioxybenzoesäuredialkylaminoa1kvIamideii, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate, deren Alkoxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten, mit asymmetrisch dialkylierten Alkylendiaminen umsetzt, oder daß man b) 3, 5-Dialkyloxybenzoesäureamide, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatoine enthalten, auf reaktionsfähige Ester, z. B. Halogenwasserstoffester, von Dialkylaminoalkanolen in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Einwirkung bringt, oder daß man c) Halogenalkylamide von 3, 5-Dialkyloxybenzoesäuren, deren Alkyloxygruppen mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten, mit sekundären aliphatischen Aminen umsetzt, oder daß man d) Dialkylaminoalkylamide der 3, 5-Dioxybenzoesäure mit Alkylierungsmitteln umsetzt, welche mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten und zur Alkylierung der Oxygruppen geeignet sind.