AT256116B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen VerbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI1.1 worin die Substituenten Rl und R2 gleich oder verschieden, ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom bedeuten, wobei mindestens einer von diesen Substituenten vom Wasserstoff unterschiedlich ist, der Substituent Ra ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und n = 2 oder 3, sowie deren Salzen. Die neuen heterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze kennzeichnen sich durch ihre ausserordentlichen pharmakodynamischen Eigenschaften, man kann sie als eine neue Gruppe von multipotenten neurotropen Substanzen betrachten. In erster Linie besitzen sie hohe zentraldämpfende Wirksamkeit, die mit üblichen pharmakologischen Testen festzustellen ist, insbesondere mit dem Test des rotierenden Stabes und mit dem Test der Potenzierung der Thiopentalnarkose. Ferner zeigen sie in hohem Masse histaminantagonistische Wirksamkeit und Antiserotoninaktivität. Sie sind auch analgetisch, hypothermisch und antiemetisch wirksam. Die von ihnen abgeleiteten quaternären Salze zeigen anticholinergische und ganglioplegische Aktivität. Infolge aller dieser Eigenschaften lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I therapeutisch in verschiedenen Indikationsgebieten anwenden. Gemäss der Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I so her, dass man Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 worin die Substituenten Rl und RZ dasselbe wie in Formel I bedeuteten, mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren oder Ester der Alkan- und Arensulfonsäuren, mit Diaminen der allgemeinen Formel : EMI2.2 EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 B.phenylthio)-benzylchlorid in 15 ml Äthanol zu und kocht die Mischung 8 h unter Rückfluss. Nach Abdestillieren von Äthanol verdünnt man den Rückstand mit 50 ml Wasser und extrahiert das Produkt mit 50 ml Benzol. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Der Rückstand (13 g) stellt o- (4-Chlorphenylthio)-benzylcyanid mit F. 63 - 640C (Äther-Petroläther) dar. Zu einer Lösung von 12, 0 g o- (4-Chlorphenylthio)-benzylcyanid in 40 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 11,5 g KOH in 25 ml Wasser zu und kocht die Mischung unter Rühren 5 h unter Rückfluss. Nach Abdampfen von Äthanol verdünnt man den Rückstand mit 150 ml Wasser und wäscht die Lösung mit Äther. Die wässerige alkalische Lösung säuert man mit 3n-Salzsäure an. Man gewinnt 10,6 g 4'-Chlordiphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 1160 C (wässeriges Äthanol). Ein Gemisch von 5, 0 g 4'-Chlordiphenylsulfid-2-essigsäure und 20 g Polyphosphorsäure erhitzt man 1 h auf 125-1300C. Nach teilweisem Abkühlen verdünnt man mit Wasser (100 ml) und extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit einer 5% gen NaOH-Lösung, trocknet ihn mit wasserfreier Pottasche und dampft ab. Man erhält 4,10 g 8-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f)- - thiepin-10-on mit F. 125 - 1260C (Äthanol). Eine Lösung von 3, 0 g 8-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-on in 60 ml Äthanolreduziert man mit einer Lösung von 1, 5 g Natriumborohydrid in 7, 5 ml Wasser (unter Zusatz eines Körnchens NaOH). Diese Mischung kocht man unter Rühren 2 h unter Rückfluss, danach dampft man die Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert die Lösung mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit In-Salzsäure, trocknet ihn mit wasserfreier Pottasche und dampft ihn ab. Man erhält 3,0 g 8-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo (b. f) thiepin-10-01 mit F. 84 - 85 C (Äther-Petroläther). In 5 ml Thionylchlorid löst man 2,0 g 8-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin-10-ol. lässt die Lösung 12 h stehen, erhitzt sie danach 1 h unter Rückfluss, verdünnt sie mit Benzol und dampft sie zur Trockne ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan um. Man erhält 1, 30 g 8, 10-Dichlor- EMI3.2 Ein Gemisch von 15, 7 g 2, 10-Dichlor-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin und 30, 0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man 3, 5 h auf 115 - 1200 C. Nach Abkühlen und Schütteln der Reaktionsmischung mit 200 ml Benzol und 200 ml Wasser trennt man die Benzolschicht ab und schüttelt sie mit 200 ml 3n-HCl aus. Das ausgeschiedene kristallinische Hydrochlorid saugt man ab und suspendiert es in 100 ml Wasser. Nach Überschichten dieser Suspension mit 100 ml Benzol setzt man die Base durch Zugabe einer 20longen NaOH-Lösung in Freiheit. Nach Abdestillieren des Benzols im Vakuum gewinnt man 11,3 g rohe Base des 2-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins. Diese Base löst man in Äthanol und durch Zusatz einer äquivalenten Menge von Maleinsäure überführt man sie in das kristallinische Maleinat mit F. 170 - 1710 C. Das als Ausgangsmaterial dienende 2, 10-Dichlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 122 bis 1240 C) stellt man ähnlich wie im Beispiel 1 aus 5-Chloranthranilsäure über 2-Jod-5-chlorbenzoesäure EMI3.3 Ein Gemisch von 4, 5 g 3,10-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (F. 106-108 C) und 9, 0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man 2 h auf 125 C. Nach Abkühlen gibt.man Benzol und Wasser dazu und schüttelt es. Nach Abtrennen zieht man die Benzolschicht mit 40 ml verdünnter Salzsäure (7,5 ml 5n-HCl und 32,5 ml Wasser) aus, saugt das ausgeschiedene Hydrochlorid ab und wäscht es mit Benzol. Das erhaltene Salz suspendiert man in Wasser und durch Zusatz einer zuigen NaOH-Lösung setzt man die Base in Freiheit und extrahiert sie mit Benzol. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die rohe Base des 3-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins zurück, die man in das entsprechende Maleinat überführt. Dieses Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 156 - 1580 C. Das als Ausgangsmaterial dienende 3, 10-Dichlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin stellt man in <Desc/Clms Page number 4> analoger Weise wie im Beispiel 1 aus 2-Nitro-4-chlortoluol über 2-Nitro-4-chlorbenzoesäure(F.138 C), 4-Chloranthranilsäure (F. 233-2340C), 2-Jod-4-chlorbenzoesäure (F. 161-1630C), 2-Phenylthio- - 4-chlorbenzoesäure (F. 219-221 C, 2-Phenylthio-4-chlorbenzylalkohol (F. 86-870 C), 2-Phenylthio-4-chlorbenzylchlorid (F. 49-51 C), 2-Phenylthio-4-chlorbenzylcyanid (F. 55-57 C), 2-Phe- nylthio-4-chlorphenylessigsäure (F. 143 - 1560C), 3-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-lO-on (F. 148-150 C) und 3-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin-10-ol (F 105-1070C) her. Beispiel4 :4-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Ein Gemisch von 6, 5 g 4,10-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 13 ml 1-Methyl- piperazin erhitzt man 2 h auf 1100 C. Nach Abkühlen arbeitet man die Reaktionsmischung analog wie EMI4.1 her. B e i s p i e l 5: 6-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin. Ein Gemisch von 12,0 g 6, 10-Dichlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin und 24,0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 h auf 110-120 C. Nach Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Benzol und 200 ml Wasser, schüttelt, trennt die Benzolschicht ab, zieht sie mit 150 ml verdünnter Salzsäure (1 : 2,5) aus und saugt das ausgeschiedene Hydrochlorid ab. Nach Suspendieren dieses Hydrochlorids in Wasser setzt man durch Einwirkung einer verdünnten NaOH-Lösung die Base in Freiheit und extrahiert sie mit Benzol. Nach Trocknen mit wasserfreier Pottasche dampft man Benzol ab. Man erhält 4, 3 g 6-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 115, 5-117, 5 C schmilzt. In bekannter Weise wird die Base in das entsprechende Maleinat mit F. 163-163, 5 C überführt. Das als Ausgangsmaterial dienende 6, 10-Dichlor-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 104 bis 1050 C) stellt man aus 2-Chlorthiophenol über 2-Chlordiphenylsulfid-2-carbonsäure (F. 178 - 1800 C), o- (2-Chlorphenylthio)-benzylalkohol (Kp0,5 192-194 C, F. 40-42 C), o- (2-Chlorphenylthio)- - benzylchlorid (F. 42-44 C), o- (2-Chlorphenylthio)-benzylcyanid (F. 70 - 75 C), 2'-Chlordiphenylsulfid-2-essigsäure (F. 99-101 C), 6-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-on (F. 124 bis 125, 5 C). 6-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol(F. 87-88 C) her. Beispiel6 :7-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Ein Gemisch von 15. 0 g 7, 10-Dichlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin und 30, 0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man 3, 5 h unter Rühren auf 110-120 C. Nach Abkühlen arbeitet man die Reaktions- EMI4.2 (b, f) thiepin1050 C) stellt man aus 3-Chlorthiophenol über 3'-Chlordiphenylsulfid-2-carbonsäure (F. 195 - 1960 C), o- (3-Chlorphenylthio)-benzylakohol (Kp0.5 189-192 C), o-(3-Chlorphenylthio)-benzylchlorid (Kp 0.8 172-175 C). o-(3-Chlorphenylthio-benzylcyanid (Kp 0, 8 186 - 1900 C), 3'-Chlordiphenyl- sulfid-2-essigsäure (F. 104, 5-105,5 C). 7-Chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-on (F. 132 bis 133, 5 C) und 7-Chlor-10, 11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol (F. 95, 5-96, 5 C) her. EMI4.3 mit 50 ml Benzol und 50 ml Wasser, trennt die Benzolschicht ab und zieht sie mit 35 ml verdünnter Salzsäure (1 : 2,5) aus. Das wenig lösliche, kristallinisch ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, suspendiert es in wenig Wasser und zersetzt es mit einer 15loigen NaOH-Lösung. Die freie Base schüttelt man mit Benzol aus, den Extrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft ihn ab. Durch Umkristallisieren des Rückstandes gewinnt man 0,9 g kristallinische Base des 1-Chlor-l0- (4-Methylpiper- <Desc/Clms Page number 5> azino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 113 - 1140 C (Äthanol). Durch Neutralisieren dieser Base mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleinat. Dieses Salz schmilzt beim Erwärmen zuerst bei 145 C, beim weiteren Erwärmen erstarrt die Schmelze und schmilzt wieder bei 1730C. Das als Ausgangsmaterial dienende l, 10-Dichlor-10. 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 103, 5 bis 104 C) stellt man aus 6-Chloranthranilsäure über 2-Jod-6-chlorbenzoesäure (F. 125-1450C), 3-Chlordiphenylsulfid-2-carbonsäure (F. 136-137 C), 3-Chlordiphenylsulfid-2-carbonsäuremethylester (Kp EMI5.1 - 720q, 2-Cyanmethyl-3-chlordiphenylsulfid-2-essigsäureamid (F. 221-222 C), 1-Chlor-10-oxo-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 129 bis 130 C) und l-Chlor-10-hydroxy-10, ll-dihydrodibenzo (b. f) thiepin (F. 118 - 1210C) her. EMI5.2 8 : 2, 8-Dichlor-10- (4-methylpiperazino)-10. ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin.Nach Abkühlen gibt man eineverdünnte NaOH-Lösung und Benzol dazu und schüttelt. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht mit Wasser und zieht den basischen Anteil mit verdünnter Salzsäure aus. Durch Alkalisieren dieses sauren Extraktes setzt man die Base in Freiheit, schüttelt sie mit Äther aus, trocknet den ätherischen Extrakt mit wasserfreier Pottasche und dampft ihn ab. Die erhaltene rohe Base neutralisiert man mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung. Nach Zugabe von Äther erfolgt Ausscheidung des EMI5.3 (4-methylpiperazino)-10, 11-dihydrodibenzo (b,- thiepin (F. 164-1650C) und 2, 8-Dichlor-10-hydroxy-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 120 bis 1210C) her. Beispiel 9: 8-Fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, Ein Gemisch von 6,9 g 8-Fluor-l0-chlor-l0. ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin und 15 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 h auf 125 - 1300 C. Nach Abkühlen (am nächsten Tag) gibt man 100 ml Benzol und 100ml Wasser dazu und schüttelt. Nach Abtrennen wäscht man die Benzolschicht mit Wasser und den basischen Anteil schüttelt man in 75 ml 3n-HCl aus. Das ausgeschiedene, wenig lösliche Hydrochlorid saugt man ab, löst es unter Erwärmen in 250 ml Wasser und alkalisiert die Lösung mit einer 20'1eigen NaOH-Lösung. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Benzol. Die Benzollösung trocknet man mit Natriumsulfat und dampft sie ab. Man erhält 3,8 g 8-Fluor-l0- (4-methylpiperazino) -10, l1- - dihydrodibenzo (b, f) thiepin, welches durch Neutralisieren mit Maleinsäure das entsprechende kristallinische Maleinat liefert. EMI5.4 (b, f) thiepinhydrodibenzo (b, f) thiepin (F. 77 - 780 C) her. Beispiel 10 : 8-Brom-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Ein Gemisch von 7,5 g 8-Brom-10-chlor-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin und 15 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3, 5 h auf 125 - 1300 C. Nach Abkühlen arbeitet man die Reaktionsmischung in EMI5.5 bis 2040C (Äthanol) her. Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Brom-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (F. 105 bis 106 C) kann man auf folgendem Wege aus 2-Jodbenzoesäure über 4'-Bromdiphenylsulfid-2-carbonsäure (F. 250 C), 2-Hydroxymethyl-4'-bromdiphenylsulfid (Kp0.5 180 C, F. 38 C), 2-Chlormethyl-4'- EMI5.6
Claims (1)
- - bromdiphenylsulfid (Kp 0 1620C), 2-Cyanmethyl-4'- bromdiphenylsulfidPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI6.1 worin die Substituenten Rl und R gleich oder verschieden, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, wobei mindestens einer von diesen Substituenten vom Wasserstoff unterschiedlich ist, der Substituent R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoff- EMI6.2 Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel : EMI6.3 worin die Substituenten Rl und RZ dasselbe wie in Formel I bedeuten, mit anorganischen Säuren, insbe- sondere mit Halogenwasserstoffsäuren oder Ester der Alkan- und Arensulfosäuren, mit Diaminen der allgemeinen Formel :EMI6.4 worin RS und n dasselbe wie in Formel I bedeuten, in Reaktion bringt, wonach man die erhaltenen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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-
1965
- 1965-12-29 AT AT1175265A patent/AT256116B/de active
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