AT252253B

AT252253B - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpyrimidine

Info

Publication number: AT252253B
Application number: AT266265A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1965-03-24
Publication date: 1967-02-10
Also published as: ES310862A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpyrimidine
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3
aliphatischen Charakters, Alk" einen niederen Alkylenrest, X eine direkte Bindung oder einen niederen Alkylenrest und R einen aromatischen Rest darstellt, sowie gegebenenfalls ihre Salze.

Als Halogenatom in 4-Stellung kommt z. B. Brom, in erster Linie aber Chlor in Betracht. Die niederen Alkylenreste "Alk" und gegebenenfalls X enthalten vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatome und sind vor allem Methylenreste.

Als niedere Kohlenstoffreste aliphatischen Charakters R sind beispielsweise besonders zu nennen niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste oder höchstens einkernige alicyclische oder alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind besonders solche mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl-, Butyl-, Pentyl-oderHexylreste, oder niedere Alkenylreste, wie Allyl oder Methallyl.

Höchstens einkernige alicyclische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, die auch durch niedere Alkylreste, besonders Methyl, substituiert sein können, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl. Höchstens einkernige alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem solche, in denen die alicyclischen Reste, besonders die eben aufgeführten, über niedere Alkylen-oder Alkenylenbrücken, vor allem Methylen oder Äthylen, gebunden sind.

Aromatische Reste Ri sind vorzugsweise Phenylreste, die auch einen oder mehrere Substituenten, z. B.

Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, niedere Alkylgruppen, z. B. die oben angegebenen, vor allem Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, Alkoxy-oder Alkenyloxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-oder Isopropyloxy-, n-Butoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppen, Amino-, wie Dimethylaminogruppen und/oder Trifluormethylgruppen, tragen können. Der Rest R 1- X-in 5 -Stellung ist vorzugsweise ein Benzylrest, in dem der Phenylrest, z. B. wie angegeben, substituiert sein kann.

Die neuen Pyrimidine können in 6-Stellung substituiert sein. Als Substituenten sind hiefür beispiels-

weise besonders die folgenden aufzuführen : Niedere Alkylreste, wie z. B. die oben erwähnten, besonders Methyl, Äthyl oder Propyl ; freie oder verätherte, vor allem niederalkylierte Oxygruppen oder Mercaptogruppen, z. B. solche, in denen der Alkylrest einer der eingangs genannten niederen Alkylreste ist, vorzugsweise Oxy-oder Methoxygruppen ; Halogenatome, beispielsweise Brom oder vorzugsweise Chlor ; oder Aminogruppen. Diese Aminogruppen können primär oder sekundär sein, vor allem sind sie aber tertiär.

Als Substituenten der Aminogruppen kommen z. B. in Betracht niedere aliphatische oder cycloaliphatische, gegebenenfalls in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie
EMI2.1

B.Cyclopentylmethyl oder -äthyl oder Cyclohexylmethyl oder-äthyl, Alkylenreste, wie Bullen-(1,4), Pentylen- (l, 5), Pentylen- (2, 5), Hexylen- (l. 6), Heptylen- (l. 7), Hexylen- (2, 5), Hexylen- (2, 6) oder Heptylen- (2, 6)-reste oder durch Sauerstoff unterbrochen niedere Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl. 3-0xa-pentylen- (l, 5) oder 2-Oxa-cyclopentylmethyl.

In erster Linie ist eine Aminogruppe in 6-Stellung eine Diniederalkylaminogruppe, wie die Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylaminogruppe oder die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenamino-, Heptamethylenamino- oder Morpholinogruppe.

Von den neuen Verbindungen, worin die Substituenten in 2,4- und 5-Stellung die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die jeweils hervorgehobenen Bedeutungen besitzen, sind je nach dem in 6-Stellung befindlichen Rest folgende Gruppen hervorzuheben : Erstens die in 6-Stellung durch ein Halogenatom substituierten ; zweitens die in 6-Stellung durch eine freie Oxygruppe oder eine freie oder wie angegeben substituierte Aminogruppe substituierten, drittens die in 6-Stellung durch eine verätherte Oxygruppe sub- stituierten ; und viertens die in 6-Stellung unsubstituierten oder durch einen niederen Alkylrest substituierten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentralhemmend. Die neuen Verbindungen können entsprechend als Sedativa, Hypnotika und Narkotika verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.2
wobei Hal und Hall Halogenatome, vor allem Chloratome, sind, R2 einen niederen Alkylrest, z. B. einen der oben genannten, vor allem Methyl oder Äthyl, bedeutet. X eine direkte Bindung oder einen niederen Alkylenrest, vor allem Methylen darstellt und Rs einen, gegebenenfalls z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet.

Aus dieser Gruppe ragen hervor die Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie z. B. Methyl, Methoxy oder Methylendioxy, Halogenatome, wie z. B. Fluor oder Chlor, und/oder Tri- fluormethylgruppen substituierten Phenylrest darstellt und n= 0 oder vor allem 1 ist, und darunter in erster Linie das narkotisch sehr gut wirksame 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidin der Formel

EMI3.1
sowie das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-phenyl-pyrimidin.

Sehr wertvoll sind auch die Verbindungen der Formel
EMI3.2
wobei Hal ein Halogenatom, besonders Chlor, ist und Y eine freie Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische, gegebenenfalls in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochene Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminogruppe bedeutet, R2 einen niederen Alkylrest, z. B. einen der oben genannten, vor allem Methyl oder Äthyl, bedeutet, X einen niederen Alkylenrest, vor allem Methylen, oder eine direkte Bindung darstellt und R einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet. 3
Aus dieser Gruppe ragen hervor die Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin Hal, Y und R 3 die oben angegebene Bedeutung haben und n = 0 oder besonders 1 ist, insbesondere die Verbindungen der Formeln
EMI3.4

EMI3.5
wie z. B.

Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest darstellt.

Von diesen Verbindungen sind diejenigen besonders bevorzugt, worin Y Hydroxy oder Amino, Diniederalkylamino, besonders Dimethylamino oder Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino darstellt. Besonders zu erwähnen ist das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-hydroxy-pyrimidin.

Eine weitere Gruppe besonders wirksamer Verbindungen bilden diejenigen der Formel
EMI3.6
worin Hal ein Halogenatom, besonders Chlor ist, R einen niederen Alkylrest, z. B. eine der oben ge-

nannten, vor allem Methyl oder Äthyl, bedeutet, X eine direkte Bindung oder einen niederen Alkylenrest, vor allem Methylen, darstellt und seinen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenylrest und Y Wasserstoff oder vor allem einen niederen Alkylrest, z. B. einen der oben genannten, besonders Methyl, darstellt.

Aus dieser Gruppe ragen heraus die Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin n = 0 oder vor allem 1 ist, R und Hal die oben gegebene Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder vorzugsweise Methyl ist und insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI4.2
worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie z. B. Methyl, Methoxy oder Methylendioxy, Halogenatome, wie z. B. Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest darstellt. Hervorzuheben ist vor allem das sehr gut sedativ wirksame 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-methyl-pyrimidin.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise gewonnen, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3
die in 6-Stellung substituiert sein kann, wobei R, Alk, X und R. die oben gegebenen Bedeutungen haben mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen die in 6-Stellung eine Oxygruppe aufweisen, nochmals mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt, oder in erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung eine freie oder verätherte Mercaptogruppe aufweisen, diese mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt oder erhaltene Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogenatom aufweisen, mit einer Verbindung de
EMI4.4
Mercaptogruppe aufweisen, veräthert,

oder in erhaltenen 6-Halogenverbindungen das Halogenatom i] Stellung 6 durch Hydrierung abspaltet und/oder erhaltene salzbildende freie Verbindungen in ihre Salz oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

So kann man z. B. von 2- (R-O-Alk)-5- (R -X)-4-oxy-pyrimidinen, die in 6-Stellung unsubstituie oder niederalkyliert sind oder dort eine freie oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppe oder eine Am nogruppe aufweisen, ausgehen. Beim Austausch der Oxygruppe in 4-Stellung gegen das Halogenatom kan auch eine gegebenenfalls vorhandene Oxygruppe in 6-Stellung im gleichen Arbeitsvorgang ebenfalls ge gen ein Halogenatom ausgetauscht werden.

Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination vorgenommen werden.

Als Halogenide des Phosphors verwendet man z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychloriè Phosphortrichlorid, oder entsprechende Bromide. Die Reaktion wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, durchgeführt.

Der Austausch eines Halogenatoms in6-Stellung gegen Wasserstoff kann in üblicher Weise, z. B. durch enthalogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Palladium-Katalysatoren, erfolgen. Der Austausch des Halogenatoms in 6-Stellung gegen eine freie Oxygruppe erfolgt ebenfalls in üblicher Weise, z. B. durch alkalische Hydrolyse, wie mit wässerigen Alkalien. Die Überführung des genannten Halogenatoms in eine verätherte Oxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe wird auch nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Alkoholen, Schwefelwasserstoff oder Mercaptanen in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart solcher bildender Kondensationsmittel vorgenommen.

Der Austausch des Halogenatoms oder einer freien oder verätherten Mercaptogruppe in 6-Stellung gegen eine Aminogruppe wird wie üblich, z. B. durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen, durchgeführt. Bei diesen Umsetzungen ist dem Umstand Rechnung zu tragen, dass das Halogenatom in 4-Stellung nicht in Reaktion treten soll. Da es bei den genannten Umsetzungen reaktionsträger als die Substituenten in 6-Stellung ist, arbeitet man unter den für solche partiellen Reaktionen gewöhnlichen selektiven Bedingungen. Die Alkylierung oder Aralkylierung einer freien Mercaptogruppe geschieht vorzugsweise mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden, Sulfaten oder Sulfonaten von Alkanolen oder Aralkanolen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. So kann
EMI5.1
(R-essigester oder einem Aldehyd-derivat davon, einem a- Alkanoyl- a- (R1- X) -essigester oder einem a-Cyan-a- (R1-X) -essigester oder entsprechenden äquivalenten Verbindungen ausgehen und in an sich üblicher Weise den Pyrimidinring schliessen und gegebenenfalls den Substituenten in 6-Stellung des erhaltenen 2- (R-O-Alk) -4-oxy-5- (R1-X) -pyrimidins in üblicher Weise abwandeln. So kann man die Oxygruppe in 6-Stellung. z. B. mit Phosphorpentasulfid, sulfurieren und die Mercaptoverbindung gegebenenfalls nach Verätherung durch Umsatz mit Ammoniak oder Aminen in Aminoverbindungen überführen.

Zur Herstellung gewisser Ausgangsstoffe, wie der 2- (R-O-Alk) -4-hydroxy-5- (R1-X) -6-amino- oder - ammoniumpyrimidine kann man auch so verfahren, dass man zunächst 4, 6-Dihalogen-verbindungen herstellt und diese mit wässerigem Ammoniak oder Aminen in die 4-Oxy-6-amino- oder -ammonium- - verbindungen umwandelt, deren Ammoniumgruppen sich durch Behandlung mit Metallalkoholaten gegen die verätherten Oxygruppen austauschen lassen.

Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die neuen Verbindungen können je nach den Substituenten in Form von Salzen mit Metallen oder starken Basen oder mit Säuren vorliegen. Verbindungen mit saurem Charakter können z. B. durch Reaktion mit basischen Mitteln, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Erhaltene Verbindungen mit basischem Charakter lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z.

B. durch Behandlung mit Säuren bzw. basischenMitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen. Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, indem man diese in Salze überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die freien Verbindungen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial

enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischenDruckes oderPuffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden sollen, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 24, 6 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-benzyl-pyrimidin, aufgeschlämmt in 50 ml Toluol, werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid unter Zusatz von 16,5 g Triäthylamin durch 2stündiges Erwärmen bei 1200 chloriert. Phosphoroxychlorid und Toluol werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Eis ausgegossen, wobei das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidin der Formel
EMI6.1
kristallin ausfällt. Nach Neutralisation der Lösung mit Ammoniak wird die Substanz abgenutscht, getrocknet und destilliert, Kp : 125 , F. 42-43 .

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
355 g Methoxyacetonitril werden zu 300 cms Äthanol gegeben und bei 00 über konz. Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht im Kühlschrank bei + 50 stehen. Dann wird rasch abgenutscht und das noch ätherfeuchte Methoxy-acetimino- - äthyläther-hydrochlorid unter Kühlen in 500 cams 12gorges ammoniakalisches Äthanol eingetragen. Nach 12 h Schütteln wird das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 500 eingeengt. Das Methoxyacetamidin-hydrochlorid kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 700.

62 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 125 g Benzylmalonsäurediäthylester werden in 200 ml Methanol gelöst, eine Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 600 ml Methanol zugegeben und die Mischung 24 h bei 500 erwärmt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit Eisessig fällt das 2-Methoxymethyl-4,6-dihydroxy-5-benzyl-pyrimidin aus. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt es bei 295 - 2960.
EMI6.2
Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt. 20,2 g Triäthylamin langsam zugetropft und die Mischung 2 h bei 1200 erwärmt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen, wobei das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-p-chlorphenyl-pyrimidin der Formel
EMI6.3
auskristallisiert.

Es wird abgenutscht, getrocknet und destilliert, Kpo os-125-1270, F. 92 - 930.

Das Ausgangsprodukt erhält man durch Kondensation von 12, 4 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 27, 6 g p-Chlorphenyl-malonsäureäthylester in einer Methylatlösung aus 7 g Natrium und 200 ml Methanol. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und stündigem Erhitzen bei 700 wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern fällt das2-Methoxymethyl-

- 4, 6-dihydroxy-5-p-chlorphenyl-pyrimidin aus, F. 3000.

Beispiel 3 : 28, 3g 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidin werden in 800 ml2 n-Natronlauge unter Rückfluss 15 h erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert, und nach Erkalten mit Eisessig wird der PH - Wert auf 5, 5 eingestellt. Das 2-Methoxy-methyl-4-chlor-5-benzyl-6-hydroxy-pyrimidin der Formel
EMI7.1
fällt kristallin aus. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 1590.

Beispiel 4 : Eine benzolische Lösung von 14, 15 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-py- rimidin und 12,4 g Methylamin wird 5 h bei 800 im Autoklaven geschüttelt. Vom Salz wird abfiltriert, das Benzol abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 2-Methoxymethyl-4-chlor- - 5-benzyl-6-methylamino-pyrimidin der Formel
EMI7.2
schmilzt bei 130 - 1310.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 23, 2 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-phenyl-pyrimidin, 100 ml Toluol und 50 mlPhosphoroxychlofid wird unter Rühren langsam mit 20,2 g Triäthylamin versetzt, dann 2 h auf 1200 erhitzt. Phosphoroxychlorid und Toluol werden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird auf Eiswasser gegeben. Nach Neutralisieren wird der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und durch Destillation gereinigt. Das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-phenyl-pyrimidin der Formel
EMI7.3
schmilzt bei 870, Kpo 04 : 128-1310.

Das 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-phenyl-pyrimidin erhält man durch Kondensation von 62 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 118 g Phenylmalonsäurediäthylester unter Einwirkung einer Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 800 ml Methanol durch 24stündiges Erwärmen unter Rückfluss. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern fällt das 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-phenyl-pyrimidin kristallin aus. Nach Umkristallisation aus Essigsäure schmilzt es bei 3090.

Beispiel 6 : 24 g 2-Methoxymethyl-4-hydroxy-5-benzyl-6-methyl-pyrimidin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid suspendiert. Hierauf lässt man langsam 10 g Triäthylamin zutropfen und erhitzt anschliessend das Reaktionsgemisch 2 h im Ölbad auf 120OC, destilliert das Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und trägt den Rückstand dann in ammoniakalisches Eiswasser ein. Die Mischung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, dann abfiltriert und das Methylenchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert; das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl- - 6-methyl-pyrimidin der Formel

EMI8.1
siedet bei 1450/0, 05 mm.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxymethyl-4-hydroxy-5-benzyl-6-methyl-pyrimidin erhält man durch Umsetzung von 248 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 44 g Benzylacetessigsäure- äthylester in einer Methylatlösung aus 9,2 g Natrium und 200 ml Methanol durch 12stündiges Erhitzen unter Rückfluss. Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Verbindung mit Essigsäure ausgefällt : F. 114 -1150 aus Äthanol.

Beispiel 7 : Zu einem Gemisch von 65 g 2-Äthoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-benzyl-pyrimidin, 150 ml Phosphoroxychlorid und 200 ml absolutem Toluol lässt man 50, 4 g Triäthylamin so zutropfen, dass die Temperatur nicht über 700 steigt. Dann wird 2 1/2 h unter Rückfluss erhitzt und das Phosphoroxychlorid und Toluol im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Methylenchlorid und giesst diese Mischung in Eiswasser, wobei durch Zugabe von Ammoniak neutral gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige noch mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Auszüge werden getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.

Das 2-Äthoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidin der Formel
EMI8.2
siedet bei 1470/0, 3 mm.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten :
In eine Lösung von 122,5 g Äthoxyacetonitril und 69 g Äthanol wird bei 00 über konzentrierter Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das abgenutschte Äthoxyacetimino- - äthyläther-hydrochlorid wird in 600 cms 12'%oignes ammoniakalisches Äthanol eingetragen, die Mischung 12 h geschüttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat bei 500 eingeengt. Die kristalline Masse wird dann mit Äther aufgeschlämmt und abgerutscht.

68, 7 g Äthoxyacetamidin-hydrochlorid und 125 g Benzylmalonsäurediäthylester werden mit Hilfe einer Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 800 ml Methanol durch 12stündiges Erhitzen kondensiert. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit Eisessig erhält man das 2-Äthoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-benzyl-pyrimidin, das aus Eisessig umkristallisiert wird ; F. 298 - 2990.

Beispiel 8 : Zu einem Gemisch von 65 g 2-Methoxymethyl-4,6-dihydroxy-5-(ss-phenäthyl)- - pyrimidin, 150 ml Phosphoroxychlorid und 200 ml absolutem Toluol lässt man 50, 4 g Triäthylamin so zutropfen, dass die Temperatur nicht über 700 steigt. Anschliessend wird im Ölbad 2 1/2 h auf 1200 erhitzt, Phosphoroxychlorid und Toluol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das verbleibende Öl im Hochvakuum fraktioniert.

Das 2-Meth-
EMI8.3

EMI8.4

EMI8.5

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (8-phenäthyl)-pyrimidin erhält man durch Kondensation von 62 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 132 g 8-Phenäthylmalon- säurediäthylester in einer Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 800 ml Methanol durch 12stündiges Erhitzen unter Rückfluss. Das Produkt wird isoliert durch Abdestillieren des Methanols, Lösen des Rückstands in Wasser und Ausfällen mit Eisessig ; F. 295 - 2960 aus Eisessig umkristallisiert.

Beispiel 9 : Eine Mischung von 92 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (p-methoxybenzyl)- - pyrimidin und 300 mlPhosphoroxychlorid wird mit 67 g Triäthylamin versetzt und 2 h bei 1200 erwärmt.

DasPhosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser eingetragen, der kristalline Niederschlag abgenutscht, nochmals in ammoniakalischem Wasser aufgeschlämmt und abgenutscht, dann in Methylenchlorid gelöst, getrocknet, filtriert und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit.

Das verbleibende 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5- (p-methoxyhenzyl) -pyrimidin der Formel
EMI9.1
wird aus Methanol umkristallisiert, F. 80 - 820.

Das Ausgangsprodukt erhält man durch 15stündiges Erhitzen von 140 g p-Methoxybenzylmalonsäurediäthylester und 62 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid in einer Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 600 ml Methanol unter Rückfluss. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst.

Durch Ansäuern mit Essigsäure erhält mandas2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (p-methoxybenzyl)- - pyrimidin, das nach Umkristallisation aus Eisessig bei 285 - 2870 (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 10 : 20 g 2 - Methoxymethyl-4, 6 - dichlor- 5 - (p-methoxybenzyl) -pyrimidin werden in 600 ml 2 n-wässeriger Natronlauge 2 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird noch heiss mit Tierkohle behandelt, filtriert und nach dem Erkalten mit Salzsäure auf PH 5 eingestellt. Das ausfallende 2-Methoxymethyl-4-chlor-5- (p-methoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin der Formel
EMI9.2
wird abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert ; F. 171 - 1720.

Beispiel 11 : Ein Gemisch aus 33, 6 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (3', 4', 5'-trimethoxy- benzyl)-pyrimidin und 200 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rühren langsam mit 20,2 g Triäthylamin versetzt und 12 h bei 500 erwärmt. Dann wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegeben. Nach Neutralisation wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibt das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel
EMI9.3
das aus Isopropyläther umkristallisiert bei 74 - 760 schmilzt.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Methylatlösung aus 10,5 g Natrium und 200 ml Methanol werden 18,6 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 51 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzylmalonsäurediäthylester gegeben und 24 h unter

Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit Eisessig fällt das 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin aus, das aus Eisessigsäure/Wasser umkristallisiert bei 272-273 schmilzt.

B e i s p i e l 12: 7,5 g des in Beispiel 11 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5- (S', 4', 5'-tri- methoxybenzyl)-pyrimidins werden 2 1/2 h mit 200 ml 2 n-Natronlauge gekocht, die Lösung am Schluss mit Tierkohle versetzt, filtriert und der PH-Wert des Filtrats mit Salzsäure auf 5 gestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 2Methoxymethyl-4-chlor- -5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin der Formel
EMI10.1
schmilzt bei 15'7-159 .

Beispiel 13 ; 93, 5 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-o-chlorbenzyl-pyrimidin werden in 300 ml Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und mit 50 g Triäthylamin unter Rühren tropfenweise so versetzt, dass die Temperaturnicht über500 steigt. Nach 21/2stündigemErhitzen bei 1200 wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser eingerührt, der kristalline Rückstand nochmals in ammoniakalischem Eiswasser aufgeschlämmt, abgenutscht, in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung getrocknet. Nach Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-o-chlorbenzyl-pyrimidin der Formel
EMI10.2
vom Schmelzpunkt 95 - 970.

Das Ausgangsprodukt erhält man, wenn man eine Methylatlösung aus 42 g Natrium und 600 ml Methanol mit 75 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 171,6 g o-Chlorbenzylmalonsäurediäthylester versetzt, 12 h unter Rückfluss erhitzt, das Methanol abdestilliert, zum Rückstand Wasser zusetzt und den PH-Wert der Lösung mit Eisessig auf 5 einstellt. Das ausfallende 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-o- - chlorbenzyl-pyrimidin wird abgenutscht, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert, F. 288 - 2900.

Beispiel 14 : Zu 78, 8 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5- (3', 4'-dichlorbenzyl)-pyrimidin in 300 ml Phosphoroxychlorid werden 38 g Triäthylamin zugetropft, wobei unter exothermer Reaktion alles in Lösung geht. Die Lösung wird 3 1/2 h im Ölbad bei 1200 erhitzt ; dann wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser eingetragen und die Mischung mit Ammoniak neutralisiert und mit Äther gut ausgeschüttelt. Der getrocknete Äther wird abdestilliert und das verbleibende 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5- (3', 4'-dichlorbenzyl) -pyrimidin der Formel
EMI10.3
aus Methanol umkristallisiert, F. 93 - 950.

Das Ausgangsprodukt erhält man, wenn man eine Lösung von 39, 6 g Methoxyacetamidin-hydro- chlorid und 102 g 3, 4-Dichlorbenzylmalonsäuredläthylester in 100 ml Methanol mit einer Methylatlösung

aus 22 g Natrium und 400 ml Methanol versetzt und 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit Essigsäure fällt das 2-Methoxymethyl- - 4, 6-dihydroxy-5- (3', 4'-dichlorbenzyl)-pyrimidin aus, das, aus Essigsäure umkristallisiert, bei 312 bis 3140 schmilzt.

Beispiel 15 : 58 g 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-(p-dimethylaminobenzyl)-pyrimidin werden in 200 ml Phosphoroxychlorid eingerührt, 30,3 g Triäthylamin eingetropft und die Mischung 2 1/2 h auf 1200 erwärmt. Nach Abdestillieren des Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in eine Mischung von Eiswasser und Äther gegeben, wobei mit Ammoniak neutral gehalten wird. Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässerige Lösung zweimal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das 2-Methoxymethyl-4. 6-dichlor-5- (p-dimethylamino- benzyl)-pyrimidin erhalten wird ; F. 67 - 680 (aus Methanol).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt :
EMI11.1
Äthanol umkristallisiert, F. 105-106 . 202 g dawn werden in 1700 ml Äthanol bei 500 mit 2 g Pt02 innerhalb 50 min hydriert. NachFiltrieren und Eindampfen wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Der p-Dimethylaminobenzyl-malonsäurediäthylester geht beiKpo 2169 -1700 über. 146 g dieses Produkts und 62 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid werden mit einer Methylatlösung aus 34,5 g Natrium und 600 ml Methanol durch 12stündiges Erhitzen unter Rückfluss kondensiert. Dann wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit Essigsäure fällt das 2-Methoxymethyl-4,6-dihydroxy-5-(p-dimethylaminobenzyl)-pyrimidin aus, F. 249-251 (unter Zersetzung).

Beisp iel 16 : 26, 9 g des in Beispiel 5 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-phenyl- - pyrimidins und 800 ml 2 n-wässerige Natronlauge werden unter Rühren im Ölbad bei 1200 erwärmt. Die heisse Lösung wird mit Tierkohle behandelt und heiss filtriert. Nach Abkühlen wird der PH-Wert des Filtrats mit Eisessig auf PH 5 gestellt. Das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-phenyl-6-hydroxy-pyrimidin der Formel
EMI11.2

EMI11.3
rimidins und 200 ml flüssiger Ammoniak werden im Autoklav 10 h bei 700 zur Reaktion gebracht. Der Ammoniak wird abgeblasen und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-amino-pyrimidin der Formel
EMI11.4
schmilzt bei 1710.

Beispiel 18 : 14, 8 g des 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5- (ss-phenäthyl) -pyrimidins und 400 ml 2 n-wässerige Natronlauge werden unter heftigem Rühren 15 h im Ölbad bei 1200 erwärmt. Man filtriert noch heiss und säuert das erkaltete Filtrat mit Eisessig an. Das ausgefallene 2-Methoxymethyl-4-chlor- - 5- (8-phenäthyl)-6-hydroxy-pyrimidin wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, abgenutscht und aus Methanol umkrisatllisiert: F. 178-179 .

Beispiel 19 : 28, 3 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl- - pyrimidins werden in 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb 30 min bei 300 mit einer Methylatlösung aus 2, 3 g Natrium in 150 ml Methanol versetzt. Es wird noch 4 h bei Raum-

temperatur weitergerührt, vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das Methanol abdestilliert.

Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert ; man erhält das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl- - 6-methoxy-pyrimidin der Formel
EMI12.1
Kpo 18 : 1330.

Beispiel 20: Bei 0-5 werden 14 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4,6-dichlor-5-benzyl-pyrimidins portionsweise zu 30 ml Piperidin gegeben und dann 2 h bei dieser Temperatur weitergerührt. Auf Zugabe von 100 ml Wasser scheidet sich ein Öl ab, das in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Methylenchloridphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, filtriert und durch Destillation vom Methylenchlorid befreit. Durch fraktionierte Destillation des Rückstands erhält man das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-piperidino-pyrimidin der Formel
EMI12.2
Kpo 2S : 174 - 1760.

Beispiel 21 : 14 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidins werden so zu 60 mlPyrrolidin gegeben, dass die Temperatur nicht über 50 ansteigt. Anschliessend wird noch 1/2 h bei Zimmertemperatur weitergerührt und unter Kühlen Wasser zugegeben, wobei das 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-pyrrolidino-pyrimidin der Formel
EMI12.3
ausfällt und abgenutscht wird ; F. 127-128 nach Umkristallisieren aus Methanol.

Beispiel 22 : Zu 30 ml Morpholin werden bei 0 - 50 14 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Methoxymethyl-4, 6-dichlor-5-benzyl-pyrimidins gegebenund 2 h bei gleicher Temperatur weitergerührt. Auf Zugabe von 100 ml Wasser scheidet sich ein Öl aus, das in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Methylenchloridphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, das Methylenchlorid ab-
EMI12.4

EMI12.5

EMI13.1

5-benzyl-6-morpholino-pyrimidintropft und 12 h bei 600 erwärmt. Das Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt und die Lösung so in Eiswasser einlaufen gelassen, dass die Temperatur nicht über 100 steigt und der PH-Wert nicht unter 7 fällt.

Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Was-
EMI13.2
rimidin der Formel
EMI13.3
Kp : 170-171 .

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
23 g Natrium werden in 11 Äthanol gelöst. Hierauf fügt man 160 g Malonsäurediäthylester zu und tropft dann unter Eiskühlung 210 g 4-tert. -Butyl- 2', 6'-dimethylbenzylchlorid zu. Nach einstündigem Erhitzen auf 700 wird das Äthanol abgedampft, Wasser zugegeben und der 4-tert. -Butyl-2', 6'-dimethyl- benzyl-malonsäurediäthylester mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Äthers wird das Produkt destilliert-Kp"" : 143-1450.

Zu 17, 2 g Natrium, gelöst in 300 ml Methanol, werden 31 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und 95,5 g 4-tert. -Butyl-2', 6'-dimethylbenzyl-malonsäurediäthylester gegeben, worauf man 18 h bei 600 erwärmt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit Eisessig fällt das 2-Methoxymethyl-4,6-dihydroxy-5-(4'-tert.-butyl-2',6'-dimethylbenzyl)-pyrimidin aus: F. 314 - 3180 (aus Eisessig).

Beispiel 24 : Durch 4stündiges Kochen von 24, 5 g 2-Methoxymethyl-4-hydroxy-5-benzyl- - 6-amino-pyrimidin mit 100 ml Phosphoroxychlorid und Austragen auf Eiswasser erhält man das mit dem in Beispiel 17 beschriebenen Produkt identische 2-Methoxymethyl-4-chlor-5-benzyl-6-amino-pyrimidin, F. 1710.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpyrimidine der Formel EMI13.4 EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 die in 6-Stellung substituiert sein kann, wobei R, Alk, X und R1 die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, die in 6-Stellung eine Oxygruppe aufweisen, nochmals mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt, oder in erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung eine freie oder verätherte Mercaptogruppe aufweisen, diese mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt, oder erhaltene Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogenatom aufweisen, mit einer Verbindung der Formel HY oder einem Salz davon umsetzt,

wobei Y für eine freie oder verätherte Hydroxyloder Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe steht, oder erhaltene Verbindungen, die in 6-Stellung eine freie Mercaptogruppe aufweisen, veräthert, oder in erhaltenen 6-Halogenverbindungen das Halogenatom in Stellung 6 durch Hydrierung abspaltet und/oder erhaltene salzbildende freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI14.2 worin Hal und Hal Halogenatome bedeuten, R einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Cha- rakters,"Alk"einen niederen Alkylenrest, X eine direkte Bindung oder einen niederen Alkylenrest und EMI14.3 Formel EMI14.4 worin R, Alk, R1 und X die oben gegebenen Bedeutungen haben und Y für eine freie Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom steht, mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt und erhaltene 6-Hydroxyverbindungen nochmals mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid umsetzt. EMI14.5 EMI14.6 <Desc/Clms Page number 15> worin R einen niederenKohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters,"Alk"einen niederen Alkylenrest, X eine direkte Bindung oder einen niederen Alkylenrest und Rl einen aromatischen Rest darstellt und Y für eine freie Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere aliphatische oder alicyclische, gegebenenfalls in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochene Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminogruppe oder für eine freie oder verätherte Mercaptogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI15.1 worin y'für Y oder für ein Halogenatom steht und R, Alk, X und R die oben gegebenen Bedeutungen haben,

mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt und, erhaltene Verbindungen, in denen Y' für ein Halogenatom steht, hydrolysiert oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt, oder wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in denen Y'für eine freie oder verätherteMercaptogruppe steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt und/oder erhaltene salzbildende freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. EMI15.2 EMI15.3 EMI15.4 dass man eine Verbindung der Formel EMI15.5 worin y'für y oder für ein Halogenatom steht, mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors umsetzt und in erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogenatom aufweisen, dieses durch katalytische Hydrierung abspaltet.

6.VerfahrennachAnspruch4, dadurch gekennzeichnet, dassmanmitPhosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid umsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass manmitPhosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen l, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2- (R-O-Alk)-5- (R1-X)-4-oxy-pyrimidinen, die in 6-Stellung unsubstituiert oderniederalkyliertsind, ausgeht, wobei R, Alk, R und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2- (R-O-Alk)-5- (R1-X)-4-oxy-pyrimidinen ausgeht, die in 6-Stellung eine freie Oxygruppe aufweisen, und wobei R, Alk, R und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben. <Desc/Clms Page number 16>

10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-(R-O-Alk)-5-(Rl-X)-4-oxy-pyrimidinen ausgeht, die in 6-Stellung eine freie Oxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe aufweisen und wobei R, Alk, R1 und X die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2- (R-O-Alk)-5- (R1-X)-4-oxy-pyrimidinenausgeht, diein6-StellungeineAminogruppeodereine ver- ätherte Oxygruppe aufweisen, und wobei R, Alk, R1 und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2- (R-O-Alk)-4-halogen-5- (Rl-X)-pyrimidinen, die in 6-Stellung eine freie oder verätherte Mercaptogruppe aufweisen, und wobei R, Alk, R1 und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, die freie oder verätherte Mercaptogruppe gegen eine freie Aminogruppe oder eine durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste oder durch solche Reste, die durch Sauerstoff in der Kohlenstoffkette unterbrochen sind, substituierte Aminogruppe austauscht durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch der Oxygruppe in 6-Stellung in einem Arbeitsgang zusammen mit dem Austausch der Oxygruppe in 4-Stellung vornimmt. EMI16.1 Oxygruppe austauscht.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhal- EMI16.2 gebene Bedeutung haben, das Halogenatom in 6-Stellung gegen eine verätherte Oxygruppe durch Umsetzung mit Alkoholen oder Alkoholaten austauscht.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2- (R-O-Alk)-4, 6-dihalogen-5- (R1-X)-pyrimidinen, worin R, Alk, R und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, das Halogenatom in 6-Stellung gegen eine freie Mercaptogruppe durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff in Form eines Metallsalzes oder in Gegenwart solcher bildender Kondensationsmittel austauscht.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhal- EMI16.3 gebene Bedeutung haben, das Halogenatom in 6-Stellung gegen eine verätherte Mercaptogruppe durch Behandlung mit einem Mercaptan in Form eines Metallsalzes oder in Gegenwart solcher bildender Kondensationsmittel austauscht.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 6, d g e k e n n z e i c h n e t, dass man in erhal- EMI16.4 niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste oder durch solche Reste, die durch Sauerstoff in der Kohlenstoffkette unterbrochen sind, substituierte Aminogruppe austauscht durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin.

19. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man in erhaltenen Verbin- dungen, die in Stellung 6 eine freie Mercaptogruppe aufweisen, die Mercaptogruppe durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen oder Aralkanolen veräthert.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 2,3, 9 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI16.5 worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halo- <Desc/Clms Page number 17> genatome und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest darstellt und n = 0 oder vor allem 1 ist, und Y für die freie Hydroxylgruppe oder ein Chloratom steht, die Hydroxylgruppe in Stellung 4 und, falls vorhanden, auch in Stellung 6 durch Umsetzen mit Schwefel- oder Phosphorchloriden gegen ein Chloratom austauscht. EMI17.1 der Formel EMI17.2 ausgeht, worin Y die in Anspruch 20 gegebene Bedeutung hat. EMI17.3 der Formel EMI17.4 ausgeht, worin Y die in Anspruch 20 gegebene Bedeutung hat.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 4, 6,10, 12, 14 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.5 worin Ph einen Phenylrest darstellt, n für 0 oder besonders 1 steht und Y für eine freie Hydroxylgruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder eine freie oder durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische, gegebenenfalls in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, substituierte Aminogruppe oder ein Halogenatom steht, mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden umsetzt und in erhaltenen 6-Halogenverbindungen das Halogenatom in Stellung 6 durch Hydrolyse oder Aminolyse gegen eine freie Hydroxylgruppe oder eine geeignete Aminogruppe austauscht oder erhaltene 6-Mercaptoverbindungen mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt. EMI17.6 Phosphorchloriden umsetzt.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man im 2-Methoxymethyl-4, 6-dihydroxy-5-benzyl-pyrimidin die Hydroxylgruppe in 4-Stellung gegen ein Chloratom durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorchloriden austauscht. EMI17.7 <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 7, dadurch gekennzeichnet,ausgeht, worin Y2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und n für 0 oder 1 steht und Ra einen Phenylrest darstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxymethyl-4-hydroxy-5-benzyl-6-methyl-pyrimidin mit Schwefel- oder Phosphorchloriden umsetzt. EMI18.2 gen der Formel EMI18.3 worin Y für ein Halogenatom oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe steht, mit Pyrrolidin umsetzt.