DE1620329C3 - 8-Halogen-10-piperazino-10,11 -dihydrobenzo (b,f) thiepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
8-Halogen-10-piperazino-10,11 -dihydrobenzo (b,f) thiepinderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine 10-Chlorverbindung
der Formel II
(Π)
mit einem Piperazinderivat der Formel III
(HI)
umsetzt und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre
Salze überführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze haben multipotente neurotrope Eigenschaften und sind
in dieser Hinsicht dem bekannten Chlorpromazin
(2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin)
überlegen. In erster Linie besitzen sie hohe zentraldämpfende Wirksamkeit. Ferner zeigen sie in hohem Maße histaminantagonistische Wirksamkeit und Antiserotoninaktivität. Sie sind auch analgetisch, hypothermisch und antiemetisch wirksam. Die von ihnen abgeleiteten quaternären Salze zeigen anticholinergische und ganglioplegische Aktivität.
überlegen. In erster Linie besitzen sie hohe zentraldämpfende Wirksamkeit. Ferner zeigen sie in hohem Maße histaminantagonistische Wirksamkeit und Antiserotoninaktivität. Sie sind auch analgetisch, hypothermisch und antiemetisch wirksam. Die von ihnen abgeleiteten quaternären Salze zeigen anticholinergische und ganglioplegische Aktivität.
Besonders wichtige Stoffe sind in den Beispielen 1 bis 3 angegeben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man z. B. so vorgehen, daß man beide
Reaktionskomponenten auf eine Temperatur um 1000C
direkt erhitzt. Man kann die Reaktion auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Aethern,
Alkoholen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln,
wie Kalium oder Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin durchführen. Die Reaktionsprodukte
lassen sich auf Grund ihrer basischen Natur isolieren. Einige von ihnen sind unter vermindertem
Druck ohne Zersetzung destillierbar. Sie liefern durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen
Säuren entsprechende Salze, welche in Wasser löslich sind und sich zur Zubereitung von Arzneimitteln eignen.
Beispiele
20
20
1.8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11
-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch aus 10,0 g S.lO-Dichlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und 20,0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man zwei Stunden auf 100—1300C. Nach teilweisem
Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Benzol und 300 ml Wasser und schüttelt. Nach
Abtrennen schüttelt man die Benzolschicht mit 500 ml 3 N-Salzsäure aus. Das ausgeschiedene kristallinische
8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Hydrochlorid
saugt man ab. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 8,0 g, nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt es bei
130— 135°C. Es handelt sich um Monohydrochloridmonohydrat C19H24CI2N2OS. Durch Alkalisieren einer
wäßrigen Lösung dieses Hydrochloride mit konz. Ammoniaklösung erhält man die entsprechende Base
mit F. 99—1000C. (verd. Äthanol). Durch Neutralisieren
dieser Base mit überschüssiger 3 N-Salzsäure und durch Umkristallisieren des ausgeschiedenen Produktes aus
siedender 1 N-Salzsäure erhält man das wasserfreie Dihydrochlorid Ci9H23Cl3N2S mit F. 2300C (zerfließt
langsam ab 1900C).
2.8-Brom-10-(4-methylpiperazino)-10,1
l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch aus 7,5 g e-Brom-lO-Chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und 15 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 125—1300C. Nach
Abkühlen arbeitet man die Reaktionsmischung in ähnlicher Weise wie im vorstehenden Beispiel auf. Man
erhält 4,0 g rohe Base des 8-Brom-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins,
welche nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 118—1190C
schmilzt. In üblicher Weise stellt man das kristalline Maleinat mit F. 203—204° C (Äthanol) her.
3.8-Fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11
-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch aus 6,9 g e-Fluor-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und 15 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 125—1300C. Nach
Abkühlen (am nächsten Tag) gibt man 100 ml Benzol und 100 ml Wasser hierzu und schüttelt Nach
Abtrennen wäscht man die Benzolschicht mit Wasser
3 4
und den basischen Anteil schüttelt man in 75 ml N HCl Benzol. Die Benzollösung trocknet man mit Natriumsul-
aus. Das ausgeschiedene, wenig lösliche Hydrochlorid fat und dampft sie ab. Man erhält 3,8 g 8-Fluor-10-(4-
saugt man ab, löst es unter Erwärmen in 250 ml Wasser methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,
und alkalisiert die Lösung mit einer 20%igen NaOH-Lö- welches durch Neutralisieren mit Maleinsäure das
sung. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit 5 entsprechende kristalline Maleinat liefert.
Claims (1)
1. e-Halogen-lO-piperazino-lO.ll-dihydrobenzo(b,f)thiepinderivate
der Formel I
(D
worin R Halogen bedeutet und Ri Methyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS743764 | 1964-12-31 | ||
| DES0101257 | 1965-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620329C3 true DE1620329C3 (de) | 1977-03-10 |
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