DE2359359B2 - Fluor-substituierte thioxanthene, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende neuroleptische mittel - Google Patents

Description

K)

in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel

OH-CH₇-CH₁-CH₁-N

(V)

in der eine darin ggf. vorhandene Hydroxygruppe geschülzl ist, umsetzt und ggf. die Schutzgruppe abspaltet,
(e) eine Verbindung der Formel

wobei

Z = CH-CH₂-oder =CH-CH-und
Y = N-CH₂-CH >-OR oder
= CH-CH₂-CH₂-OR

bedeuten, hydroxylgruppenhaltige Verbindungen der Formel I ggf. verestert, propylidengruppenhaltige Verbindungen der Formel I ggf. in Isomere auftrennt und erhaltene Verbindungen der Formel I ggf. in. ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Neuroleptisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hiifsstoffen enthält.

S Z—CH,-CH,-N

mit Äthylenoxyd umsetzt oder (f) eine Verbindung der Formel

S Z—CH₂—CH₂—Halogcn

in der »Halogen« für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Amin der Formel

HN

umsetzt oder
(g) eine Verbindung der Formel

C=CH—CH₂—CH₂ — N(CH,)₂ (VII)

Es ist bekannt, daß verschiedene Wirkstoffe von iricyclischer Sfuktur für die Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere von solchen des

ίο schizophrenieartigen Typs, brauchbar sind. Die meisten dieser Wirkstoffe sind Phenthiazinderivate, die in der 2-Stellung eines der Benzolringe substituiert sind und an das Ring-Stickstoffatom eine Alkylseitenkette gebunden enthalten, die durch eine tertiäre Aminogruppe in

i) einer 3 Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom entfernten Stellung substituiert ist. Die tertiäre Aminogruppe kann auch Teil eines heterocyclischen Ringsystems sein. Insbesondere das PipL-razin-Ringsystem ist in mehreren äußerst stark wirksamen neuroleptischen Wirkstoffen vorhanden. Es haben sich auch Thioxanthene, die in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als brauchbar für die Behandlung von (VI) Psychosen erwiesen. Es ist jedoch bekannt, daß diese

4> monosubstituierten Phenthiazine oder thioxanthene bei vielen Patienten schwere extrapyrimidale Symptome hervorrufen, die eine Weiterbehandlung mit diesen Wirkstoffen schwierig oder gar unmöglich machen.
Gemäß der Lehre der Erfindung ist nun überraschen-

V) derweise gefunden worden, daß Thioxanthenderivate, die in 2-Stellung durch in Anspruch 1 definierte Gruppen und in 6-Stellung durch ein Fluoratom substituiert sind, und die in der Alkyl- oder Alkyliden-Seitenkette eine Piperazin- oder Piperidin-Gruppe

Vy aufweisen, neuroleptische Eigenschaften von etwa gleicher Stärke wie die bekannten Neuroleptica vom Typ der Thioxanthene aufweisen, aber zugleich in sehr viel geringerem Maß extrapyrimidale Symptome hervorrufen, wenn sie mittels Standard-Testmethoden

W) vergleichend untersucht und ausgewertet werden. Darüber hinaus hat sich insbesondere bei einigen der alkylidensubstituierten Verbindungen herausgestellt, daß sie eine sehr viel langer anhaltende Wirkung entfalten, wenn sie den Versuchstieren verabfolgt

bi werden, als vergleichsweise solche Verbindungen, die kein Fluoratom in der 6-Stellung enthalten.

Die beanspruchten Thioxanthene sind in Anspruch 1 näher definiert.

Bevorzugt kommen Piperazinvcrbindungen der Formel I in Betracht, in denen X die —CFj-Gruppc bedeutet.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Basen, die mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze können leicht nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden. Die Base wird entweder umgesetzt mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter nachfolgender Isolierung des gebildeten Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuß der Säure in einem nichlmischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, in welch letzterem Fall sieh das gewünschte Salz direkt abscheidet. Als Beispiele von derartigen organischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die erhallen werden mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäurc, Bernsteinsäure, Bis-mcthylcn-salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure. Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmilinsäure, Itaconsäurc, Glykolsäurc, p-Aminobenzocräurc, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäurc und Theophyllincssigsäure und ebenso mit 8-Halogentheophyllincn. wie z.B. 8-Bromtheophyllin. Als Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die mit Salzsäure, Bromwassersloffsäurc, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure erhalten werden. Diese Salze können auch nach der klassischen, zum Stand der Technik gehörenden Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssal/c gewonnen werden. — Die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen Säureaddiiionssal/e derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, /.. B. in Form von Tabletten, Kapseln. Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injcktionszweckc.

Die Herstellung der Thioxanthene der Formel I erfolgt in an sich bekannten Vcrfahrensschritlen nach den in Anspruch 2 genannten Verfahren.

Bei der Arbeitsmethode (a) wird die Dehydratisierung vorzugsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Chloroform, durchgeführt. Es können jedoch auch andere Reagenzien, wie sie üblicherweise zum Dehydratisieren von tertiären Alkoholen verwendet werden, Anwendung finden, z. B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform und Methylcnchlorid.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Jodwasserstoff oder einer Verbindung, die Jodwasserstoff in situ erzeugt, durchgeführt. Bei Vorhandensein gegen Jodwasserstoff empfindlicher Gruppen kann die Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium-auf-Holzkohle, durchgeführt werden.

Bei der Arbeitsmethode (b) wird die Reduktion der tertiären Hydroxyvcrbindung vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man sie in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, löst, das Reduktionsmittel, vorzugsweise Jodwasserstoff, zusetzt und das Ganze dann unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Gewünschlcnfalls kann ein Reduktionsmittel für lud. wie phosphorige Säure oder unterphosphorigc Säure, milverwendet werden, um das freigemachte ]od in Iodwasserstoff überzuführen.

Die Arbeitsmethode (c) ist ebenso wie die I Icrstellunj; von Ausgangsmatcrialien, die den Verbindungen der Formel IM ähnlich sind, in der US PS 31 16 291 beschrieben.

Hei der Arbeitsmethode (d) besteht das Alkalimetall M vorzugsweise aus Lithium, Natrium oder Kalium, und als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der Formel

i" V können Halogenide, z. B. die Chloride oder Bromide, oder ein Arylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat oder Phenylsulfonat, in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegen-

i^ri wart von Butyllilhium, Phenyllithium. Natriumamid. Kaliumamid, Natriumhydrid durchgeführt.

Die Arbeitsmethode (g) ist für analoge Thioxanthene in der US-PS 31 49 103 beschrieben.

Bei der Herstellung von Estern der Verbindungen der

2« Formel (, die eine Hydroxygruppc aufweisen, d. h. bei solchen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, dient als Veresterungsmittcl vorzugsweise ein entsprechendes Säurehalogcnid von Önanthsäurc, Caprinsäure und Palmitinsäure.

2^r) Steht das Symbol Z für eine >C = CH-Gruppe, dann werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen als ein Gemisch der geometrischen Isomeren erhalten. Meistens weisen die einzelnen Isomeren die erwünschten Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaß auf. Aus

J<> diesem Grunde werden die einzelnen Isomeren nach der Erfindung vorzugsweise in konventioneller Weise abgetrennt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der Basen oder eines geeigneten Saurcadditionssalz.es.

J^r> Die Ausgangsmatcrialien der Formeln II, III, IV, Vl und VII können in an sich üblicher Weise hergestellt werden, /.. B. gemäß den US-PS 29 51 982 und 32 82 930 sowie den bereits genannten USA-Patentschriften.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV, Vl und VH stellen neue Verbindungen dar.

Die Verbindungen der Formel I und deren nichttoxischc Säureadditionssalze können an Tiere, wie Hunde, Katzen, Pferde, Schafe, und auch an Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke.

Die Ergebnisse in der Humanmedizin sind sehr vielversprechend.

Dosierungseinheiten wie Tabletten oder Kapseln enthalten etwa 0,05 bis etwa 50 mg, am besten etwa 0,5 bis 25 mg, eines nichttoxischen Säureadditionssalzes einer der genannten Verbindungen, als freies Amin berechnet, und die tägliche Gesamldosis beträgt gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg nach Festlegung durch den Arzt. Eine angemessene Dosierung beträgt 0,001 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht und Dosierungseinheit bzv/. 0,003 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht und Tag.

bo Tabletten enthalten zusätzlich zum Wirkstoff meistens übliche Begleitstoffe, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzukker oder Glimmen.

Ester einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise

ti ¹J Caprinsäure- oder Palmiiinsäurcester, werden vorzugsweise aus einer öligen Lösung für Injektionszwcckc angewendet. Solche Lösungen weisen häufig gegenüber der entsprechenden nichtveresterten Verbindung eine

stark verlängerte Wirkung auf.

Nichitoxischc und pharniakologiseh verträgliche Säurcaddilionssnlze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloride, Hydrobmmide, Sulfate, Acetale. Phosphate, Nitrate, Mcthansull'onaie. Äthansulfonaie, ~> l.actate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, F.mbonate und Malealc. Zur Bildung der Säureadditionssalze ebenfalls brauchbare andere Säuren sind beispielsweise Fumarsäure. Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäiire, Propionsäure, m (jluconsäure. Apfelsäure. Malonsäure. Mandelsäure. Zimtsäure. Citraconsäure. Stearinsäure. Palniitinsäure. llaeonsäure. Glykolsäure. Bcn/olsiilfonsäure und Sullaminsäure.

Die Isolierung von erfinduiigsgemäßen Verbindungen i"> in f'orm der freien Base kann in konventioneller Weise erfolgen. /.. ß. durch Lösen des isolierten oder nichtisolierten Salzes in Wasser. Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material. Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen :< > Lösungsmittel.Trocknen des F.urakies und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation.

Die folgenden Beispiele sollen die Hrfindung näher erläutern.

Beispiel 1

2-Trifliicjrnieihyl-6-flour-9-(4-(3-(2-hydm\yüthyl)-

piperazin-1-yl)-pi"opyliden)-ihioxiinihon.

dessen Isomeren, deren Dihydrochloride

und das Dihydrodcrivat desselben

Das Ausgangsmatcrial. das 2-Ti ifluormethvl-b-ikior-9-(3-dimethylaminopropyIiclen)-thio\anthcn. wurde auf folgende Weise hergestellt:

104g 3-FUiorlhiophenol und 50g Natriiimälhylat r> wurden in 500 ml 99%igem Äthanol gelöst, worauf 165 g 5-Trifluorme;hyl-2-clilorben/onitiil zugegeben wurden und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurden IbSg Kaliumhydroxyd und 30 ml Wasser zugesetzt, und das Hrhitz.en unter -".' Rückfluß wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaklionsgemisch wurde in 4 Liter Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, dann filtriert und d^i- Filterkuchen gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug -r> 25Og an 2-( 3'-FhiorphcnyIthio)-5-trifluormcthy !benzoesäure.

250 g 2-( 3'-Fhiorphcny Ithio)-5-trifluormci hy !benzoesäure wurden in 1500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und das Gemisch wurde auf etwa 65 C erwärmt, vi Nach dem Abkühlen wurde eins Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Fis gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus Accton/konzentrieriem wäßrigem Ammoniak unigefällt und gewaschen. Die Fällung wurde in Chloroform gelost und die Chlorolormlosung v> über wasserfreiem kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chlorolorms wurden 101 g 2-'Frifluormethyl-6-fluonhio\anlhon erhalten; scm Schmelzpunkt lag bei 145.5 bis 19h.5 C.

100 g 2-Trifliiormethyl-h-fluorthioxanthon w urden zu 500 ml 2 n-Dimcthylammopropylmagncsiiimchlond in Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Rcaklionsge misch wurde aiii zerstoßenes I.is mit Ammoniumchlorid gegossen. Das entstandene Gemisch winde mil Alher extrahiert, die Alherlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und dei Rückstand ,ms Pctrolalher umkristallisieit. Die Ausbeute betrug 107 g an 2-Tril'lu-

ormethyl-b-fluor-9-(3-dimethyl.-iminopropyl)-thioxanthen-4-ol. dessen Schmelzpunkt bei 132.5 bis 134'Clag.

50 g 2-Trifluormeihyl-6-fluor-9-(3-dimcthylamiiiopropyl)-lhioxanlhen-9-ol wurden in 150 ml Fiscssig gelost, und es wurden 150ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 150ml abdestilliert. Der Rückstand wurde in Fiswasser gegossen und mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherpaste über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das 2-Trifluormcthyl-b-fluor-9-(3-dimcthylaminopropyliden)-thioxanthen mit trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 42 g. Das Λ-lsomere schmolz bei 248 bis 250" C und das/Msomcre bei 216 bis 218"C.

47 g 2-Trifluormetliyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropylidcn)-thioxanthen. 105 g N-(2-hydroxyäthvl)· piperaz.in und 10 ml 2-Propanol wurden 24 Stunden lang auf 140 bis 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in ein I : I-Isopropyläther/Methylenchlofid-Gemisch gegossen, und danach wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das 2-Trifluormethylb-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-piOpyliden)-thioxanthen wurde mit trockenem Chlorwasserstoff als das Dihydrochlorid gefüllt. Es bestand aus einem Gemisch der geometrischen Isomeren. Die Ausbeute betrug 30 g: der Schmelzpunkt lag bei 236 bis 2WC.

15 g dieses Gemisches wurden 2mal aus 200 ml 99%igem Äthanol umkristallisierl, wobei 5,5 g der am stärksten wirksamen vForm als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 240 bis 242 C erhallen wurden.

30 g 2-Trifliiormetliyl-b-riiior-9-(4-(3-(2-hydm\y-

äthylj-pipcrazin-l-ylj-propylidcnj-ihioxanthen-dihydrochlorid wurden in Methanol gelöst und mit Wasserstoff katalytisch 2 Stunden bei 110 Atmosphären und 100 C in Gegenwart von bg eines 10% Palladium enthaltenden Palladium-auf-l lolzkohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das 2-Trifliiormethyl-b-nuor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-pipei·- azin-l-yl)-prapyl)-thioxanthen nach dem Abdampfen des Methanols und Abkühlen auskristallisiert. Die Ausbeute betrug 2b g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228'C.

Beispiel 2

2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propylthioxanthen,

dessen Dihydrochlorid und

2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(3-(piperazin-l-yl) propyl)-thioxanthen und dessen Dioxalat

4(1 g 2-TriHuormethvl-b-lluor-9-(3-dimelhylammo propylidenj-thioxanthcn. 80 g Piperazin und IO ml 99"/iiiges Äthanol winden 24 Stunden unter Rückfluß

mi erhitzt. Das Gemisch wurde in Isopropylä'.hcr gelost, abgekühlt und filtriert und das Fillral mit Wasser extrahiert. Die Älherphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampll. Der Rückstand wurde mit 40ml einer 57"/oigcn wäßrigen

'" lodwassersloffsäure, HO ml Eisessig. 10 ml Wasser und 8g rotem Phosphor vermischt und 18 Stunden unter Rückfluß crhil/l. Das Re.iklionsgeniisch wurde lilirierl. das I tllral in Wassci gelost, mil koiizciilnerlei

Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand in 200 ml 49"/(1IgCiH Äthanol gelöst, aus welcher Lösung das ■-, Dioxalat des 2-Trifluormethy!-6-nuor-^r)-(3-(piperazin-1 yl)-propyl)-thioxanthen ausgefüllt werden konnte, das bei 181 bis 183"C schmolz, nachdem es aus Äthanol imikristallisiert worden war; die Lösung wurde auf Iu¹C gekühlt, und es wurden 10 ml Äthylenoxyd zugegeben, in Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden stehengelassen und eingedampft.

Das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-thioxanthen wurde mit trockenem Chlorwasserstoff in Ace- r> ton ausgefällt. Die Ausbeule betrug 36 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.

Beispiel 3

2-Tiifluormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydrüxyüthyl)-

pipcra/.in-l-yl)-propyl)-thioxanthen

und dessen Dihydrochlorid

IO g 2-Trifluornicthyl-b-riuor-9-(4-(3-(2-hydroxyätliyl)-piperazin-l-yl)-propyliden)-thioxanthen in Form des Dioxalaies(Schinelzpunkt2l4bis216°C),9 ml einer 57%igen wäßrigen lodwasserstoffsäure, 18 ml Eisessig, 1 ml Wasser und 1 g roter Phosphor wurden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat in Wasser gelöst, mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Fällung mit trockenem Chlorwasserstoff in Aceton das Dihydroehlorid des 2-TriNii(irmeihyl-b-fluor-4-(4-(J-(2-hyclroxyäihyl)-pipera/in-l-yl)-pi"opyl)-lhioxanthen in Form weißer Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 5 g; der Schmelzpunkt lagbci225bis228"C.

Beispiel 4

2-Trifluormethyl-b-Huoi-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-

pipcra/.in-l-yl)-propyl)-ihioxanthcn

und dessen Dihydrochlorid

4 g LiAIHi wurden in 100 ml Äther gelöst, und es wurden 13,3 g AICIi unter einer Slickstoffatmosphäre zugegeben. Danach wurde eine Lösung von 10,9 g Aldi und 24 g 2-Trifluormcthyl-6-fluor-9-thioxanlhon in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen wurden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und danach folgte ein Zusatz von 100 ml b n-Schwcfelsäiire. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem 1 : I-Ätlier/Petroläiher-Gemiseh umkristallisiert, und es wurden so 17 g 2-Trifluormeihyl-bfluorlhioxantlien in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt b0 bis 62"C erhalten.

15 g ^-Tril'liiormethyl-b-riuorthioxantheii wurden in 100 ml Äther gelöst, auf 0"C abgekühlt, und es wurden 40 ml 15% Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Slickstoffatmosphäre zugesetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Danach wurde die Lösung des Lithiumsalzes tropfenweise /ti einer Lösung von 39 g 3-ßrom-l-chlornronan in 100 ml Äther gegeben und das Ganze weitere

30 Minuten stehengelassen und dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nun wurde Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugesetzt, die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck (0.01-mm-Hg-Säule) destilliert. Fs wurden so Ib g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlorpropan)-ihioxanthen als gelbes Öl erhalten.

I b g 2-Trifhiormethyl-b-fluor-9-(3-chlorpropan)-lhioxanihen und 48 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 300 ml Toluol wurden 16 stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, und es wurde Isopropyläiher zugegeben. Die Isopropylätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und es wurde das Dihydrochlorid des 2-Trifluormcihylb-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propylideii)-tliioxanthens mit trockenem Chlorwasserstofl ausgefällt. Die Ausbeute betrug 6 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228"C.

IJ e i s ρ i e 1 5

2-Tri fluorine ι hy 1-6-l'kior-9-

(4-(3-(2-hydroxyä'ihyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

M 144 g N-(2-Methoxyälhyl)-pipcrazin und 157,5 g 3-ISrom-l-chlorpropan wurden in 500 ml Äthanol gelöst und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Nairiumhydroxydlösung alkalisch

i) gestellt, die Lösung mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Fs wurden so 100 g 4-(2-Methoxyäthyl)-l-(3-ehlorpiOpyl)-piperaziii als gelbes Öl erhalten.

15g 2-TiiHuoi'niethyl-b-Huorthioxantlien wurden in

100 ml Äther gelöst, auf 0"C gekühlt, und es wurder 40 ml 15°/(i Butylliihium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, unc tlas Ganze wurde danach 30 Minuten stehengelassen worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten untei

•r> Rückfluß erhitzt wurde. Nun wurde Wasser tropfenwci se zugesetzt und die organische Phase abgetrennt unc mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstanc bestand aus einem Öl und bestand zur Flauptsache au:

■in 2-Trifluormelhyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-l-yl)-piOpyliden)-thioxanlhen. Die Ausbciiu betrug 22 g.

22 g 2-TriHuormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-mcthoxy älhyl)-piperazin-l-yl)-propyliden)-thioxanthen um

ν. 150 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure wurdet miteinander vermischt und bei 120°C destilliert. Nach Stunde wurden weitere 50 ml konzentrierte Bromwas serstoffsäitre zugesetzt, und es wurde destilliert, unc nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt

ho mit konzentrierter Nairiumhydroxydlösung alkaliscl gestellt und mit Äther extrahiert; die Ätherphase wurdi abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfrei ein Kaliumcarbonat getrocknet. Die Aufarbeitung de: Äthcrlösung erfolgte wie in Beispiel 3. Es wurden 15 j

μ 2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxy!ilhyl)-piper a/.in-1-yl)-propyl)-thioxanthendihydrcchlorid in Forn weißer Krislalle vom Schmelzpunkt 225 bis 228"C erhallen.

Beispiel 6

2-Chlor-6-fluor-9-

(3-(4-(2-hydroxyäthy I)-1 -piperazinyl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

Es wurde zunächst 2-Chlor-6-fluorthioxanthon (Schmelzpunkt 215 bis 218°C) nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsmethode hergestellt.

Aus 15 g 2-Chlor-6-fluorthioxanthon und 3-Dimeihylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurden in an sich bekannter Weise 15,5 g 2-Chlor-6-

fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol
(Schmelzpunkt 154 bis 156"C) hergestellt.

Aus diesem Carbinol wurde in an sich bekannter Weise Wasser abgespalten, indem man es mit einem 1 : !-Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure behandelte und danach die Hälfte des Volumens abdampfte. Der Rückstand wurde mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 2-Chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen wurde als Hydrochlorid isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 192 bis 194°C.

60 g 2-Chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen, 180 g Piperazin und 10 g 2-Propanol wurden 18 Stunden miteinander auf 140⁰C erhitzt. Nach deiK Abkühlen wurde das Gemisch in Äther gelöst, die Äthcrphase mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(l-piperazinyl)-propyliden)-thioxanthen und wog 55 g.

50 g des Rückstandes wurden mit 50 einer 57°/oigen wäßrigen |odwasserstoffsäure vermischt, dann iOOg Eisessig und 8 g roier Phosphor zugegeben und das Ganze 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, in 99%igem Äthanol gelöst und mit Äthylen oxyd, das in einem Überschuß von 10% zur Anwendung kam, bei 10⁰C 2'/2 Stunden behandelt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, und es wurde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, was die Ausfällung von 45 g ^~~ Dihydrochloride des 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hy. ..,äthyl)-lpipcrazinyl)-prcpyl)-thioxanihens in Form weißer Kristalle bewirkte, dessen Schmelzpunkt bei 232 bis 235"C lag.

B j i s ρ ι e 1 7

Der Palmitinsäureesier des 2-Trifluormethyl-

6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-thioxanthcns

2L6 j> 2-Tririuormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxantheii wurden in 200 ml Aceton gelöst. Es wurden 25 g Palmilinsäurechlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 20 g des Esters in Form eines Öles erhalten. Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte:

1170 cm ¹S, 1129 cm ¹S, 1090 cm ¹S
902 cm ' m, 858 cm ' in, 823 cm ' m

Ultraviolett-Spcktrum: max. 280 nm
K !!".= 1550.

In analoger Weise wurde der Caprinsäurecstcr dos 2-Tril'l norm et hy 1-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäl hy I)-piperazin-I -yl)-propyl)-thioxanthens hergestellt.

Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte:

1171 cm ' s. 1130 cm ' s, 1091 cm
901 cm ' m. 855 cm ' m, 821 cm

¹ m

Ultraviolett-Spcktnini: Maximum 282 nm
E \1 = 1765.

Beispiel 8

Der Essigsäureester des 2-Trifluormcthyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-thioxanthcns und dessen Dihydrochlorid

5 g 2-Trifliiormcthyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydiOxyäihyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxanthen wurden in 100ml Aceton gelöst, wonach 5 ml Acetylchlorid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Lind eingedampft. Es wurden auf diese Weise 4,5 g des Essigsäureesters des 2-Tri fluorine ihy 1-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydiOxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxunlhens in Form eines gelben Öles erhalten. Das Dihydrochlorid wurde in an sich üblicher Weise hergestellt: sein Schmelzpunkt lag bei 208 bis 21 TC.

Beispiel ^l)

2-Dimethylsulfamoyl-6-l'luor-

9-( J-(4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperidyl)-propyliden)-

ihioxanlhen und dessen Oxalat

69 g 3-Diιnethylsulfamoyl-6-bronlbcnzoesäure. il g 3-Fluorthiophenol, 24 g Natriumcarbonat, 350 ml Dimethylformamid und I g Adams-Kupferkatalysator wurden I Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 Liter Eiswasscr gegossen, filtriert, das FiItrat mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlug wurde abfiltriert und in 2,5 Liter Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aLif ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Danach wurden 500 ml Äther zugegeben, und das Gemisch wurde abgekühlt. Es kristallisierten danach b7 g 2-(3-Flnornhenylmcreapto)-5-dimcthylsuiramoy!benzoesäure als eine weiße kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 220 bis 223"C lag. Diese Substanz wurde unter Rühren in 500 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen und das Gemisch auf 60 bis 65°C erwärmt, bis eine vollständige Lösung des festen Materials eingetreten war, worauf das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen wurde. Der Niederschlag wurde abfillriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Pyridin wurden 41,5 g 2-Dimethylsulfamoyl-6-riuorthioxunthon als schwachgelbe Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 213 bis 216"C lag.

Zu einer aus 60 g Allylbromid hergestellten Lösung von AHylniagnesiumbromid in 500 ml Äther wurden unter Kühlen und Rühren 41 g 2-Dimcthylsull'iimoyl-6-fluor-thioxanthon zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach es in

Eiswasser gegossen wurde. Das Gcmisseh wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und mit Äiher extrahiert. Aus der Ätherphase wurden 39 g 2-Dime-

thylsiilfamoyl-b-fkior-9-(2-piOpenyliden)-thioxanthenol-(9) in Form einer weißen Substanz erhalten, deren .Schmelzpunkt bei 150 bis 154°C lag.

39 g 2-Dimethylsullamoyl-b-fliior-9-(2-propenyliden)-iliioxantlienol-(9) wurden in 100 ml Benzol gelöst, und es wurden 11 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Aectylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55"C erhitzt, und es wurde I Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Im Verlauf von wenigen Minuten setzte eine Reaktion ein, welche die Temperatur auf etwa 65"C ansteigen ließ. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wurde abgetrennt, mit kalter verdünnter Nalriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, nitriert und eingedampft. Es wurden so 35 g 2-Dimcthylsullamoyl-6-fluor-9-(piOpcn-3-yliden-l)-ihioxanthcn in Form eines gelben Öles erhalten.

Die 35 g des gelben Öles wurden mit 50 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin vermischt und 18 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit verdünnter wäßriger Essigsäure extrahiert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurde 2-Dimcthylsulfamoyl-6-fluor-9-

(3-(4 -(2- hydroxyä thy I)-I -pi peridyl)-propy lidcn)- thioxanthen als gelbes Öl erhalten, das aus einem Gemisch von Isomeren bestand. Ein Isomeres wurde in Form des Oxalates durch Kristallisation aus Äthanol isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 171 bis 17 ΓC.

Beispiel 10

2-Triniiormethyl-(vfluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-

l-pipcridyl)propylidcn)-lhioxanlhen,

dessen Isomere sowie die Oxalate und

I lydroehloridc dieser Verbindungen

Das Ausgangsmaterial 2-Trifluormcthyl-fc-fluor-9-(2-propyliden)-thioxanthen wurden in folgender Weise hergestellt:

Es wurden 100 g 2-Trifluormethyl-b-fluorthioxamhen zu einer Grignard-Lösung zugefügt, die aus 80 g Allylbromid und 95 g Magncsium-Drchspänen in 500 cm' Äther hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückflußbcdingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in eine Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, 3mal mit je 20OcHi' Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 cm' lienzol gelöst und mit einer Mischung aus 35 cm' l'.ssigsäureanhydrid, 2 cm' Aeetylehlorid und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad auf eiwa 65' C erhitzt, bis die Dehydrierung einsetzte, wonach noch weitere 15 Minuten erhitzt winde. Anschließend wurde das Gemisch auf Eisbrokken gegossen, mil Natriiimhvdroxidlösung alkalisch gemacht und mit 500 cm' Äther extrahiert. Die Äiherphasc wurde imal mil je 100 cm' Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-Irocknct und unier vermindertem Druck eingedampft. I )it Rückstand, der ein gelbes Öl darstellte, bestand aus etwas verunreinigtem 2-Tn fluorine! hy I-b-fliior-9-(2-piopenylideii)-thioxanthen. Ausbeute: 105 g.

Es wurden 150 g 2-TriNuormclhyl-b-fluor-9-(2-propylidcn)-thioxanthcn und 300 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-pipcri-■■ > din auf 90"C 17 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen. Die Lösung wurde anschließend mit 2 Liter Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrenn:, 3mal mit je 500 cm' Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat gctrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Oxalat winde aus Aceton gefällt und umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 118 g 2-Trifluormethyl-b-

Huor-9-(3-(4-(2-hydiOxyäihyl)-l-pipeiidyl)propyliden)thioxanlhenoxalat in Eorm eines isomeren Gemi sches, das bei 142 bis 144"C schmolz.

Das pharmakologisch intakte ^-Isomere wurde in Form des Oxalats durch 5 Umkristallisationen aus einem Gemisch von 2-Propanol : Methanol im Verhältnis 1 : I isoliert. Es schmolz bei 150 bis 153¹C.

Das pharmakologisch aktive λ-Isomer wurde durch Sieden des Oxalatgemisches mit Aceton isoliert. Durch Eindampfen der Acetonlösung unter vermindertem Druck wurde ein Gemisch erhalten, das etwa 80% des aktiven Isomeren enthielt. Die Base wurde mit

_"-, verdünnter Natriumhydroxidlösung gefällt und mit 200 cm¹ Äther extrahiert. Der Extrakt wurde 3mal mit je 50 cm' Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst

jo und mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid des aktiven Λ-lsomcren wurde als weiße kristalline Substanz, vom F. 16b bis I68"C erhalten. Das inaktive Isomere kann teilweise in das aktive Isomere durch Sieden mit einer Lösung überführt

j-) werden, welche eine stark alkalische Substanz enthält, wie Natriumälhylal. wonach das aktive Isomere wie oben isoliert wird. Die I5ase des aktiven ivlsomercn wurde in üblicher Weise isoliert und schmolz bei 128 bis 129 C.

Beispiel Il

2-Trifluormethyl-6-riuor-9-(3-(4-(2-hydroxy-

älhyl)-l-pipcridyl)propyl)-lliioxanthen,

dessen Oxalat und I lydiochlorid

Es wurden 25 g 2-Tririuormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxy methyl)-l-piperidyl)propyliden)thioxa nt henoxalat in Form eines isomeren Gemisches vom F. 142 bis 144°C in Methanol gelöst und katalytisch mit Wasscr-

-,o stoff bei UO atm und 100"C 3 Stunden reduzier! unter Verwendung von 5 g IO%igem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Oxalat von 2-Trifiuormcthyl-b-fluor-9-(3-(4-(2-hyd roxyathy I)- 1-pipcridyl)propyl)- thioxanthen kristalli-

-,<-, sierle nach (lern Verdampfen des Methanols und Abkühlen aus. Ausbeute 20 g Produkt vom F. 182 bis 184 "C.

Das entsprechende I lydrochlorid wurde aus äthanolischer Chlorwassersiofflösung erhallen und schmolz bei

_w, I 18 bis 120"C^-.

Beispiel 12

2-Chl()i-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyälhyl)-piperidin-l-yl)propylideii)-lhioxanthen,
'" dessen Isomere und I lydroehloridc

Es wurden b0 g 2-Chlor-b fluor 9-( idimcthylamiuo propyliden)-thioxanthen, 159 g 4(2-1 lydroxyälliyl)

15 16

piperidin und 20 g2-Propanol 24 Stunden zusammen auf 25 g dieses Gemisches wurden 2mal aus 250

140^;C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch 99%igem Äthanol umkristaliisiert. Es wurden

in Äther gelöst, die Atherphase mit Wasser extrahiert, ,^-Isomeres vom F. 143 bis 146°C erhalten. Aus

über wasserfreiem KaliumcarSonat getrocknet und Mutterlauge wurden durch Ausfällen mit Chlorwas eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus "■ stoff in Äthanol und wiederholte Umkristalüsatio

einem isomeren Gemisch von 2-Chlor-6fluor-9-(3-(4-(2- aus Äthanol das Hydrochlorid des Λ-Isomeren vor

hydroxyäthyl)piperidin-1-yl)propyliden)thioxanthen. 220 bis 222'C erhalten.
Ausbeute 50 g.

Beispiel 13

Palmitinsäureesterdes Λ-lsomeren von
2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-I -piperidyl)propyliden)-thioxanthen

Ia wurde Beispiel 7 wiederholt unter Verwendung π thyl-b-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)pr iles \-lsi.)iiieren von 2-TrifliH>rmethyl-b-fliior-9-(3-(4-(2- p\ liden)-ihio\anthen als wachsartige Masse erhalten lutlri)\\äthvl)-!-piperidyl)propyliden)-thio\anthen an- . ,

stelle von 2-Triiluor-meih>l-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydro\y- Analyse lur C ^₁₁I Iv-J^NCKS:
aih\l)-piperazin-!-yl)propyl)-thit)Minihen. t-s wurde der berechnet: C b9,b()%, N 2,03%;

Palmilinsäureesier des \-lsomeren von 2-Trifliiorine- :u gefunden: CbSJJ¹Mi, N 1.77%.

Claims (2)

1. Patentansprüche: Fluorsubstiluicrte Thioxanthene der Formeln

   S CH-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-OR

   = CH — CH, — CH,

   1 —CH,-CH,-OR

   S CH-CH,-CH,-CH,-1 CH-CH,-CH,-OR

   CH, — N CH-CH,-CH, —OR

   worin R Wasserstoff, Önanlhyl, Caprinyl oder l'alniityl und X ein Chloralom oder eine —CFj- oder — SO2 ■ N(CH))2-(;ruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
   (a) ein Thioxanthenol der Formel dehydratisiert und ggf. katalytisch hydriert,

   (b) einThioxantheno! der Formel Il reduziert oder

   (c) eine Verbindung der Formel

   (III)

   OH

   CH,-CH,-CH₁-N

   (II) mit einem Amin der Formel

   HN Y

   umsetz! und ggf. die Prnnylidengruppe des

   Unisetzungsproduktes reduziei t, (d) eine Verbindung der Formel

   mit einem Amin der Formel

   HN Y

   umsetzt.

   (IV)