DE1963205C3

DE1963205C3 - Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1963205C3
Application number: DE1963205A
Authority: DE
Inventors: Fernand Strombeek-Bever Binon; Marcel Crainhem Descamps
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1968-12-20
Filing date: 1969-12-17
Publication date: 1975-09-25
Also published as: YU318369A; IE33870L; NO125385B; SE367189B; AT289103B; ES374762A1; OA03193A; DE1963205B2; CH508617A; BR6914781D0; FI49297C; DK125795B; FI49297B; DE1963205A1; GB1242096A; FR2026686A1; US3651051A; IE33870B1; YU33832B; NL6917891A

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzo[b]benzofuranofJ2,3-e]oxepine der allgemeinen Formel

(D

in der R den /i-Dimethylaminoäthyl- oder /y-Piperidinoäthylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit. Sie sind nämlich Antagonisten des Serotonins und Histamins, von denen man annimmt, daß sie eine biochemische Rolle bei der Entstehung und des Andauerns von Cephalalgia verschiedenen Ursprungs und insbesondere von Migräne spielen. Daher weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die notwendigen biochemischen Eigenschaften auf, die sie zu einem wertvollen Mittel zur Behandlung von solchen phalhologischen Zuständen machen.

Zusätzlich zu dieser etwas spezifischen Wirksamkeit, ergeben pharmakologische Versuche, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wahrscheinlich teilweise auf Grund ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem analgetische (schmerzlindernde) Eigenschaften besitzen. Tiere, denen man die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht halte, zeigten eine bemerkenswert verringerte Reaktion gegenüber schmerzhaften Reizen im Vergleich zu unbehandeltcn Tieren.

Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiemetische Wirkung, was eine wertvolle Bereicherung neben den analgetischen Eigen-' schäften ist.

Bei pharmakologischen Versuchen wurde die inhibitorische Wirkung auf Serotonin und Histamin von 6-(3-Dimethylaminopropyliden) -benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepinfumarat (Verbindung A) und von 6 - (3 - Piperidinopropyliden) - benzo[b]benzofuranof2,3-e]oxepin-oxalat (Verbindung B) gegenüber dem bekannten 10 - [2 - (Dimethylamino)propyl] - N,N - dimethylphenothiazin - 2 - sulfonamid (Verbindung C), das ebenfalls eine Anti-Serotonin- und Anti-Histamin-Wirksamkeit besitzt und sich bei der Behandlung von mit Migräne bezeichneten Zuständer als besonders nützlich erwiesen hat, geprüft.

Für den Anti-Serotonin-Versuch wurde die Methode von G a d d u m und H a m e e d (BriL J. PharmacoL, 1954, 9, 240—248) angewendet, wobei ein isolierter Uterus einer Ratte in ein 50-ml-Bad von Lockes Lösung gelegt wurde und verschiedene Serotonindosen angewendet wurden, um zu untersuchen, bei welcher Serotonindosis ein mäßig intensiver Spasmus des Uterus erreicht wird. Nachfolgende Versuche wurden dann mit jeder der zu testenden Verbindung durchgeführt, um zu untersuchen, welche Konzentration von jeder Verbindung im Bad erforderlich war, um einen 50%ϊ^εη Zurückgang des Spasmus, der durch die vorherbestimmte Serotonindosis hervorgerufen wurde, zu erreichen (AD₅₀). Die Versuchsergebnisse basierten auf zwei Faktoren, nämlich der Intensität und der Dauer der anti-spasmodischen Wirkung. .

Die folgende Tabelle zeigt die erzielten Ergebnisse:

35

Verbindung	AD_W (in ;· KK) ml Bad)
A	0.7
B	0,7
C	1

Dieser Versuch zeigte, daß beide Verbindungen A und B eine Anti-Serotonin-Wirkung besitzen, die etwa das eineinhalbfache derjenigen der Verbindung C ausmachen. Weiterhin wurde gefunden, daß die Wirkungsdauer der verbindungen A und B zweimal

solange wie d^:- der Verbindung C war (2 Stunden £Cgenüber einer Stunde).

Für den Anti-Histamin-Versuch wurde die McKeons Methode (Arch int. Pharmacodyn., 1963, 141, 565 bis 576) in vivo an Meerschweinchen angewendet. Nach dieser Methode wurden Meerschweinchen Histamindosen intravenös verabreicht, bis die Dosis bestimmt war. die zur Tötung des Tieres innerhalb von 3 Minuten erforderlich war. Danach wurde diese Dosis anderen Meerschweinchen intravenös verabreicht unter gleichzeitiger Gabe von variierenden Dosen der zu untersuchenden Verbindung, um zu testen, welche Menge der letzteren erforderlich ist. um den Tod innerhalb von 6 Minuten bei 50% der Tiere zu verhindern (AD₅₀).

Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

bindung	AD₅₁, (in mg kg)
A	0,3
B	5
C	1

Dieser Versuch zeigte, daß beide Verbindungen A und B, aber insbesondere Verbindung A, aktive Histaminantagonisten sind.

Schließlich wurden analgetische Versuche rein physiologischer Natur nach der Methode von Lund Nilsen (Acta Pharmacol, et ToxicoL, 1961, 18, 10^-22) durchgeführt. Für diese Versuche wurden männliche Mäuse verwendet Zwei Elektroden wurden subkutan in ihre Schwänze in der Nähe der Spitze eingeführt. Die zur Erzeugung einer schmerzhaften Reaktion notwendige Voltzahl wurde für jedes Tier bestimmt. Variierende Dosen der zu untersuchenden Verbindung wurden dann durch intragastrische Intubation den Mäusen verabreicht, bis die ztm Unierdrücken der schmerzhaften Reaktion bei 50% der Tiere erforderliche DurchschnitU-dosis bestimmt war (AD₅₀).

Es wurde gefunden, daß der AD_S0-Wert bei Verbindung A 12 mg/kg Körpergewicht und bei Verbindung B 75 mg/kg betrug, während derjenige für die Verbindung C 80 mg/kg betrug. Hieraus ergibt sich, daß die Verbindung A eine analgetische Wirkung zeigt, die etwa das Siebenfache von Verbindung C beträgt, während Verbindung B der Verbindung C etwas überlegen ist.

Da die freien Basen der Verbindungen der Formel 1 normalerweise ölige Flüssigkeiten darstellen, werden bei der therapeutischen Verwendung im allgemeinen die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.

Die Verwendung erfolgt in Form eines pharmazeutischen Präparats, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem üblichen inerten pharmazeutischen Träger enthält. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel sein oder ein Arzneimittelträger, wie er normalerweise bc< der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet wird, wie Laktose, Kartoffr'stärke, Talkum, Magnesiumstearat. Gelatine, Natriumchlorid oder destilliertes Wasser.

Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen, z. B. in Form einer Tablette, Pille, eines abgepackten Pulvers, einer Kapsel, als Sirup oder Tropfen für die orale Verabreichung oder als Suppositorium oder einer sterilen Lösung in einem dicht verschlossenen Behälter, wie einer Ampulle, zur parenteralen Verabreichung.

Die basisch substituierten Benzo[b]benzofurano-[2,3-e]oxepine der allgemeinen Formel I und deren pharmakologischverträglicheSäureadditionssalzewerden dadurch hergestellt, daß man 6-Oxo-benzo[b]-benzofurano[2,3-e~]oxepin der Formel II

55

60

in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Äthers als Lösungsmittel mit einer Organo-Magnesium-Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel

HaIMg-CH₂-R
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist und R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das gebildete Organo-Magnesium-Deriva! in üblicher Weise zum 6-Hydroxyoxepin der allgemeinen Formel III

•0-

(ΙΠ)

HO

CH₂-R

in der R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, dieses anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.

Als Äther eignet sich für die erste Stufe des Verfahrens z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Propyläther, Isopropyläther oder Butyläther.

Geeignete Dehydratisierungsmittel für die letzte Verfahrensstufe sind beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder ein anorganisches oder organisches Säurechlorid, wie Thionylchlorid. Acetylchlorid oder Tosylchlorid.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2.3-e]oxepin kann hergestellt werden, indem man Äthyl-3-brommethyl-cumariIat (3 - Brommethyl - cumarilsäureäthylester) mit Phenol umsetzt, das gebildete Äthyl-3-phenoxymethyl-cumarilat z. B. mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd zu 3-Phenoxymethyl-cumarilsäure verseift, diese dann z. B. mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umwandelt und letzteres direkt in einem entsprechenden Lösungsmittel z. B. Dichloräthan, bei einer Temperatur unter 20⁰C und in Gegenwart von Zinn(I V)-chIorid mm 6-Oxo-benzo-[b]benzofurano[2,3-e]oxepin der Formel II zyklisiert.

Beispiel

In einem 250-ml-Kolben, der mit einem vertikalen Kühler, einem Tropftrichter, einem Tauchthermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 1.5 g Magnesiumdrehspäne und ein Jodkristall bis zur Verdampfung des Jods erhitzt, dann abgekühlt und danach 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben.

Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von 0.2 g Äthyljodid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran in das Reaktionsmedium zufließen gelassen. Nachdem die Umsetzung begann, wurde eine Lösung von 6,2 g j-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluß bis zum vollständigen Verschwinden der Magnesiumdrehspäne erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und danach eine Lösung von 7 g 6-Oxo-benzo[b]bcnzofurano[2,3-e]oxepin in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 20 Stunden bei einer Temperatur von 20⁰C stehengelassen und dann in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, die bei 5" C gehalten wurde. Die Mischung wurde hierauf mit Äther extrahiert und der organische Extrakt ge-

waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurden 9,4 g Rohprodukt erhalten, aus dem nach der Umkristallisation aus Isopropaaol, 6,7 g reines 6 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 6 hydroxy -benzo[b]-benzofurano£2,3-e]oxepin vom F. 160⁰C (Ausbeute 71% der Theorie) erhalten wurden. Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Organo-Magnesiumhalogenid-Verbinduag das 6-(3-Piperidinopropyl)-6-hydroxybenzo[b]benzofurano[2.3-e]oxepin vom F. 162 bis 163° C erhalten.

In einem Er'enmeyer-Kolben wurden 6,2 g des oben erhaltenen 6 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 6 - hydroxybenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepins in 108 ml einer 10%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten auf den Siedepunkt erhitzt Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Chloroform zugegeben und die Lösung mit einer 5%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand aus 6-(3-Dimethylaminopropyliden)-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin wurde dann direkt mit einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol behandelt wobei 6,5 g 6-(3-Dimethylaminopropyliden)-ben7o[b]-benzofurano[2,3-e]oxepinfumarat (Ausbeute 85% der Theorie) erhalten wurden. Nach de Umkristallisation aus Isopropanol schmolz das Fumarat bei 160 C.

In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von 6-(3-Piperidinopropyl)-6-hydroxybenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin und von Oxalsäure das 6-(3-Piperidinopropyliden)-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepinoxalat vom F. 199-201 C erhalten.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin ist wie folgt hergestellt worden:

In einem 3-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem vertikalen Kühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 93,2 g Phenol in 270 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,8 g Kaliumjodid, 2 ml Dimethylformamid und unter Rühren 136,3 g feingemahlenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter 30minütigem Rückfluß erhitzt. Ohne Kühlen wurde eine Lösung von 255 g ÄthyI-3-brommethylcumarilat in 630 ml Methyläthylketon durch den Tropftrichter zufließen gelassen. Das Reaktionsgcmiscn wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, der anorganische Niederschlag abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen. Der organische Anteil und die Waschlösung wurden vereinigt und das Lösungsmittel eingedamplt, wobei 306 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, welcher durch Erhitzen mit einer Lösung von 118,8 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 600 ml 50%igem wäßrigem Äthanol unter Rückfluß verseift wurde. Die hierbei erhaltene Lösung wurde abgekühlt dann mit Salzsäure angesäuert der sich bildende Niederschlag abfiltriert, über einem Filter mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei einer Temperatur von 6O⁰C getrocknet. Man erhielt 224 g 3-Phenoxymethyl-cumarilsaure (Schmelzpunkt 194—196 C; Schmelzpunkt aus Isopropanol: 199 C), was einer Ausbeute von 92,9% der Theorie entspricht

Dann wurden in einem 10-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem Tropftrichter ausgestaltet war. 142 g der oben erhaltenen umkristallisierten 3-Phenoxymethyl-cumarilsäure in 1000 ml Thionylchlorid, das 2 ml Dimethylformamid enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 C gerührt wobei eine klare Lösung entstand. Das Thionylchlorid wurde dann unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand, unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand, der 138 g 3-Phenoxymethyl-cumarilsäurechlorid enthielt, in 1820 ml Dichloräthan gelöst. Diese Lösung wurde nun durch einen Tropftrichter in einen Kolben gegeben, in dem zuvor 255 g in 1820 ml Dichloräthan gelöstes Zinn(IV)-chlorid gegeben worden waren. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf — 5 C gehalten und danach 1 Stunde zwischen - 5 und 0 C und schließlich für 20 Stunden auf 20 C gebracht. Anschließend wurde die Temperatur herabgesetzt und bei 0 C gehalten und eine 5%ige wäßrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den gebildeten organischen Komplex aufzulösen. Die erhaltene organische Lösung wurde abdekantiert, mit Wasser und dann mit einer 2%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und hierauf wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 111g rohes 6-Oxo-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin. Dieses Rohprodukt wurde aus 350 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert wobei eine erste Fraktion von 60 g und eine zweite Fraktion von 10 g reinem 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin vom F. 152 C (Ausbeute 58% der Theorie) erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Benzo[b]benzofurano-[2,3-e]oxepin-Derivate der allgemeinen Formel

CH-R

10

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worin R den /i-Dimethylaminoätbyl- oder /J-Piperidinoäthylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben üblichen inerten pharmazeutischen Trägerstoffen.