DE2745742A1 - Piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als psychopharmaca - Google Patents

Piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als psychopharmaca

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DE2745742A1 DE19772745742 DE2745742A DE2745742A1 DE 2745742 A1 DE2745742 A1 DE 2745742A1 DE 19772745742 DE19772745742 DE 19772745742 DE 2745742 A DE2745742 A DE 2745742A DE 2745742 A1 DE2745742 A1 DE 2745742A1
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Description

VOSSIUS·VOSSiUS· HILTL·TAUCHNER
PATENTANWÄLTE 2 7 Λ 5 7 4 2
SIEBERTSTRASSE 4 - 8000 MÜNCHEN 86 · PHONE: (Οβθ) 47 4O 76 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN - TELEX 0-2O463 VOPAT O
u.Z.: M 375 11. Oktober 1977
Case: KAISER-LAFFERTY 2 A
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
Piperidylidenderivate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Psychopharmaca
Die Erfindung betrifft Piperidylidenderivate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen der allgemeinen Formel I
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylenoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten niederen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoff-·· atomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
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Acyloxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder den Rest:
L-2 X=/ CH-j
darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Benzyloxy-, Hydroxy-, Methoxy- oder 3,4-Methylendioxygruppe ist.
Gegenstand der Erfindung sind ferner nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I). Diese Salze können auf übliche Weise hergestellt werden? zum Beispiel setzt man die Base mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, um und isoliert das Salz durch Einengen und Abkühlen oder aber man verwendet einen Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Die organischen Salze leiten sich zum Beispiel von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Acetylsalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Cyclohexylsulfamin-, Aspartin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, GIykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- oder Theophyllinessigsäure oder von 8-Halogentheophyllinen, wie 8-Bromtheophyllin, ab. Die anorganischen Salze leiten sich zum Beispiel von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure ab. Die Salze können auch auf übliche Weise durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methylgruppe ist, werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man ein Benzoderivat von Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon mit einem N-Methylpi-
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peridinylmagnesiumhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, 30 Minuten bis 4 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Das Carbinol-Zwischenprodukt wird dann unter sauren Bedingungen oder durch Erwärmen zum Olefin dehydratisiert.
Verbindungen der Formel I, bei denen R keine Methylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, daß man das N-Methylpiperidylidenderivat mit Bromcyan zu N-Cyanamid umsetzt und dieses dann durch Behandeln mit Säure in die N-unsubstituierten Derivate überführt. Die letzteren werden schließlich nach einer der folgenden Methoden N-alkyliert:
a) direkte Alkylierung mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid;
b) Acylierung mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Anhydrid zum entsprechenden Amid und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, oder
c) Umsetzung mit Äthylenoxid.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine von extrapyramidalen Symptomen im wesentlichen freie antipsychotische Wirkung. Extrapyramidale Symptome (EPS) sind unerwünschte Nebeneffekte, die von antipsychotischen oder neuroleptischen Drogen üblicherweise hervorgerufen werden. Die Wirkstoffe der Erfindung zeigen dagegen ein neuropharmakologisches Profil, das auf eine starke, im wesentlichen EPS-freie antipsychotische Wirkung hinweist.
Antipsychotische Drogen verursachen vermutlich EPS durch Eingriff in die Neurotransmission auf nigrostriatalem, dopaminergischem Wege. Sie blockieren hierbei vermutlich die Dopamin-Rezeptoren im Neostriatum. Die Fähigkeit von Drogen, gestreifte Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, ist daher ein Maß für ihre. EPS-Neigung.
2in Maß für ihre
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Die Fähigkeit von Drogen, gestreifte Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, wird nach einem von Ungerstedt entwickelten Verfahren (üngerstedt und Arbuthnott, Brain Res., Bd. 24, S. 485 (1970); ungerstedt, Acta physiol. scand., Suppl. Bd. 367, S. 49 (1971)) unter Verwendung von Ratten geprüft, die durch Injektion von 6-Hydroxydopamin induzierte einseitige Läsionen der Substantia nigra aufweisen. Diese Behandlung verursacht eine Degeneration der nigrostriatalen dopaminergischen Wege, begleitet von einer ausgeprägten Abnahme des Dopamingehalts des Neostriatums auf der Läsionsseite. Tiere mit derartigen Läsionen entwickeln motorische und Haltungsasymmetrxen, die durch Drogen mit dopaminergischer Aktivität beeinflußt werden. Amphetamin, das aus catecholaminergischen Neuronen Dopamin und Norepinephrin freisetzt, bewirkt bei diesen Ratten eine ipsilaterale Drehbewegung gegen die Läsionsseite. Da durch Amphetamin eine weit größere Dopaminmenge aus den intakten nigrostriatalen Neuronen auf der nicht verletzten Seite freigesetzt wird als aus den verbleibenden Neuronen auf der Läsionsseite, beruht das Drehverhalten offensichtlich auf der überwiegenden Aktivierung der gestreiften Dopamin-Rezeptoren auf der intakten Seite. Die Fähigkeit eines Arzneistoffs, diesem Drehverhalten entgegenzuwirken, ist daher ein Maß für die Blockierwirkung gegenüber gestreiften Dopamin-Rezeptoren und die potentielle Erzeugung von EPS.
Um die potentielle Fähigkeit eines Arzneistoffs zur Hervorrufung von EPS vorauszusagen, wird das Verhältnis seiner ED,-0 (i.p.) beim Antagonismus gegen amphetamin-induzierte Drehbewegung zu seiner EDc (i.p.) bei der Blockade der erlernten Schockvermeidung von Ratten (einem Verfahren zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität) errechnet (R/A-Verhältnis). Die ED5Q-Werte einiger klinisch eingesetzter Psychopharmaca in Schockvermeidungs- und Drehbewegungstests sowie die R/A-Verhältnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
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Tabelle
Antagonismus gegen er
lernte Schockvermeidung
von Ratten
ED50 mg/kg (i.p.)		 Antagonismus gegen
amphetamin-induzierte
Drehbewegung von Rat
ten
ED50 mg/kg (i.p.)		 R/A
Chlorpromazin 1,5 2,0 1.3
Trifluoperazin 0,26 0,12 0,46
Haloperidol 0,16 0,05 0,31
Pimozid 0,24 0,08 0,30
Thioridazin 5,1 13,7 2,7
Clozapin 6,6 25,4 3,8
Chlorpromazin hat ein R/A-Verhältnis von 1,3. Antipsychotica mit weit stärkerer EPS-Neigung als Chlorpromazin, wie Trifluoperazin, Haloperidol und Pimozid, haben Verhältnisse von 0,3 bis 0,5. Die beiden Antipsychotica mit einer geringeren EPS-Neigung als Chlorpromazin, d.h. Thioridazin und Clozapin, haben Verhältnisse von 2,7 bzw. 3,8. Ein hohes R/A-Verhältnis gibt somit an, daß der Arzneistoff geringe EPS-Neigung zeigt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen-hydrochlorid, das bei der Blockade der erlernten Schockvermeidung eine ED50 von 0,64 mg/kg (i.p.) und beim Antagonismus gegen die amphetamin-induzierte Drehbewegung eine EDc0 von 6,4 mg/kg (i.p.) aufweist. Das R/A-Verhältnis von 10 zeigt, daß die Verbindung praktisch EPS-frei ist.
Die Arzneimittel der Erfindung werden in üblichen Dosierungseinheiten hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz in einer nicht toxischen Menge, die zur Erzeugung antiRsvcJiQtÄscJ-ver Aktivität ohne extra-
pyramidale Symptome bei Tieren ausreicht, mit einem nicht toxischen pharmazeutischen Trägerstoff vermengt. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 1 bis 300 mg, insbesondere etwa 5 bis 200 mg, pro Dosierungseinheit.
Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich zum Beispiel feste oder flüssige Substanzen, so daß eine Vielzahl von pharmazeutischen Formulierungen hergestellt werden kann. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Lactose, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin und Akaziengummi. Die Arzneimittel können in diesem Fall zum Beispiel zu Tabletten, Pulverpräparaten oder Pastillen verarbeitet werden oder in Hartgelatinekapseln eingebracht werden. Die Menge des festen Trägerstoffs ist nicht beschränkt, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffs, wie Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Wasser, kann das Arzneimittel zum Beispiel als Weichgelatinekapsel, Sirup, Emulsion oder flüssige Suspension vorliegen. Dem Trägerstoff oder Verdünnungsmittel können auch Verzögerungsmittel zugegeben werden, zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.
Parenterale Dosierungsformen, zum Beispiel für die intramuskuläre Verabfolgung, werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Wasser oder Kochsalzlösung auflöst, so daß 1 ml der Lösung etwa 2 bis 50 mg Wirkstoff enthält. Die Lösung kann dann in Einzelampullen oder Behälter mit Mehrfachdosen eingefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch noch weitere Wirkstoffe enthalten.
Zur Behandlung psychotischer Zustände werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff und vorzugsweise als Dosierungseinheit, oral oder intramu-sku-
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lär in einer Menge von etwa 1 bis 300 mg verabreicht. Vorzugsweise verabreicht man gleiche Dosen, zum Beispiel 2 oder 3 mal täglich, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Die Tagesdosis beträgt zum Beispiel etwa 2 bis 900 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 600 mg, Wirkstoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
Ein gründlich gerührtes Gemisch von 37,2 g (0,15 Mol) o-Jodbenzoesäure, 21,6 g (0,15 Mol) ß-Naphthol und 20,6 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Pyridin wird 1 Stunde auf 500C erwärmt, worauf man 5 g Kupfer-(I)-chlorid zugibt und das Gemisch etwa 18 Stunden unter Rückfluß kocht. Hierauf gießt man das Gemisch in 1200 ml Wasser, filtriert, säuert das Filtrat an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Kohlenstofftetrachlorid erhält man 2-(2-Naphthyloxy)-benzoesäure.
Eine Lösung von 9,3 g (0,03 5 Mol) 2-(2-Naphthyloxy)-benzoesäure in 30 ml Polyphosphorsäure wird unter Rühren 3 Stunden auf 135°C erhitzt, worauf man abkühlt, Wasser zugibt, das Gemisch basisch macht und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man 12-Benzo/a/xanthon, F. 139-142°C.
Eine gerührte Suspension von 4,3 g (0,175 Grammatom) Magnesiumwendeln in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion gibt man 29,8 g (0,175 Mol) 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch, kocht eine Stunde unter Rückfluß und kühlt dann auf 00C ab.
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Zu der abgekühlten Suspension des Grignard-Reagens wird eine Aufschlämmung von 7,0 g (0,028 Mol) 12-Benzo/a/xanthon in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, dann in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Acetonitril erhält man 12-Hydroxy-12-(i-methyl-4-piperidinyl)-benzo/ä/-xanthon, F. 206-208eC.
Eine Lösung von 12,5 g (0,036 Mol) 12-Hydroxy-12-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo/a7xanthon und 12,5 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid in 100 ml Propionsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand mit 2,5 η Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule mit Äther als Eluiermittel chromatographiert. Das in der ersten Fraktion aufgefangene Produkt wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert , wobei 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthenhydrochlorid erhalten wird, F. 196-200eC.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Bromcyan in 200 ml Benzol werden 26,2 g (0,08 Mol) 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen in 150 ml Benzol getropft. Hierauf erhitzt man das Gemisch 5 Stunden auf 50 bis 550C, filtriert und extrahiert das Filtrat mit 1 η Phosphorsäure. Die Benzollösung wird getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation des festen Rückstands aus Acetonitril erhält man 12-(1-Cyan-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen.
Ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol) 12-(1-Cyan-4-piperidyliden)-12H-benzo/a_7xanthen, 400 ml Essigsäure und 40 ml 12 η Salzsäure wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein fester
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Rückstand von 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen-hydrochlorid zurückbleibt. Eine Suspension des Hydrochlorids in Wasser wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf man die entstehende Base in Äther extrahiert. Beim Einengen der Ätherlösung erhält man kristallines 1 2-(4-Piperidyliden)-1 2H-benzo/a-7xanthen.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo-/a/xanthen, 3,1 g (0,025 Mol) Allylbromid und 50 ml Benzol wird 2 Stunden bei 25eC gerührt. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit Äther und filtriert das 12-(4-Piperidyliden)-^H-benzo/a/xanthenhydrobromid ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Äthanol mit Äther und Chlorwasserstoff behandelt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Feststoffs aus. Methanol/Äther erhält man farblose Kristalle von 12-(1-Allyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/-xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo-/a7xanthen, 11,0 g (0,25 Mol) Äthylenoxid und 300 ml Methanol wird 16 Stunden bei 250C gerührt. Durch Einengen der erhaltenen Lösung erhält man 12-£\ -(2-Hydroxyäthyl)-4-piperidyliden/-12H-benzo/a/xanthen ·
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo-/a/xanthen, 0,7 g (0,005 Mol) 3-Brompropanol und 50 ml Benzol wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, verdünnt mit Äther und filtriert das abgeschiedene 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen-hydrobromid ab. Durch Einengen des Filtrats erhält man 12~C\-(3-Hydroxypropyl)-4-piperidyliden/-12H-benzo/a/xanthen, das durch fraktionierte Kristallisation gereinigt wird.
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Beispiel 6
Eine Lösung von 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo-/a7xanthen und 2,61 g (0,025 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid in 50 ml Benzol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit Äther und filtriert das abgeschiedene 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen-hydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit 1 η Phosphorsäure gewaschen, worauf man die organische Schicht über Magnesiumsulfat trocknet und zu 12— (1 — Cyclopropylcarbonyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a7xanthen einengt.
Zu einer gerührten Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther wird eine Lösung von 7,6 g (0,002 Mol) 12-(1-Cyclopropylcarbonyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann vorsichtig tropfenweise nacheinander mit 3,8 ml Wasser, 3,8 ml 2,5 η Natronlauge und 12 ml Wasser versetzt. Anschließend filtriert man das Gemisch, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in Äthanol und stellt mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff einen pH von 3 bis 4 ein. Bei der Zugabe von Äther scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert wird. Es entstehen farblose Kristalle von 12-(1-Cyclopropylmethyl-4-piperidyliden)-12H-benzo-/a7xanthen-hydrochlorid.
Beispiel7
Eine gerührte Lösung von 16,9 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo/a7xanthen in 100 ml Acetanhydrid wird 3 Stunden auf 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um überschüssiges Acetanhydrid und Essigsäure abzutrennen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, worauf man die Lösung mehrmals mit 1 η Salzsäure wäscht, die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat trocknet und einengt. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 12-(i-Acetyl-4-piperidyli-
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den)-12H-benzo/a/xanthen erhalten wird, das wie in Beispiel 6 mit Lithiumaluminiumhydrid zu 12-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen reduziert wird.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo-/a7xanthen, 2,61 g (0,01 Mol) 4-Benzyloxyphenyl-2-chlorpropan und 50 ml Benzol wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Eine Suspension des erhaltenen 1 2-/4-/*(4-Benzyloxyphenyl-2-propyl)-4-piperidyliden77~12H-benzo/a7xanthen-hydrochlorids in Wasser wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhält man die Base.
Durch Alkylierung von 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen mit 4-Methoxyphenyl-2-chlorpropan oder 3,4-Methylendioxyphenyl-2-chlorpropan erhält man auf ähnliche Weise 12-/4-^"(4-Methoxyphenyl-2-propyl)-4-plperidyliden//-12H-benzo/a/xanthen bzw. 12-/4-/"(3,4-Methylendioxyphenyl-2-propyl)-4-piperidyliden/7-''2H-benzo/a7xanthen.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 5,4 g (0,01 Mol) 12-/4-/"(4-Benzyloxyphenyl-2-propyl)-4-piperidyliden77-12H-benzo/a/xanthen, 1,0 g eines 10 %igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators und 100 ml Äthanol wird in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur und einem Anfangs-Wasserstoff druck von 4,22 kg/cm2 hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vollständig ist, filtriert man das Gemisch und engt das FiI-trat unter vermindertem Druck ein. Eine Lösung des Rückstands in Methanol wird mit Chlorwasserstoff auf pH 3 bis 4 eingestellt und mit Äther versetzt, um das Produkt auszufällen. Durch Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man farblose Kristalle von 12-Z"4-/"(4-Hydroxyphenyl-2-propyl)-4-piperidyliden/y-12H-benzo/a/-xanthen-hydrochlorid. 809815/0895
Beispiel 10
Eine Lösung von 7,15 g (0,002 Mol) 12-/1 -(2-Hydroxyäthyl-4-piperidyliden)/-12H-benzo/a7xanthen in 100 ml Acetanhydrid wird 2 Stunden auf 100C erhitzt. Hierauf entfernt man überschüssiges Acetanhydrid und Essigsäure durch Einengen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther und verdünntem wässrigem Ammoniak aufgenommen. Durch Einengen der über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man 12-/1-(2-Acetoxyäthyl-4-piperidyliden)./-1 2H-benzo/a/xanthen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 7,15 g (0,002 Mol) 12-/1 -(2-Hydroxyäthyl)-A-piperidyliden/-12H-benzo/a/xanthen und 3,0 g (0,002 Mol) Heptanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird 6 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Einengen der Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs erhält man 12-(1-Heptanoyloxyäthyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 12
Ein gründlich gerührtes Gemisch aus 37,2 g (0,15 Mol) o-Jodbenzoesäure, 34,0 g (0,15 Mol) 2-Mercaptonaphthalin, 20,6 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat und 300 ml Pyridin wird 1 Stunde auf 500C erwärmt, worauf man 5 g Kupfer-(I)-chlorid zugibt und das gerührte Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß kocht. Hierauf gießt man das Gemisch in 1,2 1 Wasser und filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen und Einengen der Extrakte und Umkristallisieren des festen Rückstands erhält man 2-(2-Naphthylthio)-benzoesäure.
Eine gerührte Lösung von 28,0 g (0,1 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Polyphosphorsäure wird 3 Stunden auf 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, macht das Gemisch unter Kühlung mit 10 η Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt in Äthylacetat. Durch Trocknen der Extrakte über Magnesiumsulfat, Abdampfe* ^k-Έ> Lo' e>i/ η ^mittel und Umkristalli-
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sieren des Rückstands erhält man 12-
Eine gerührte Suspension von 2,4 3 g (0,1 Grammatom) Magnesiumwendel in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion gibt man
13.4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zu, daß der Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren
1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann auf 00C abgekühlt. Die abgekühlte Suspension wird mit 26,2 g (0,1 Mol) 12-Benzo/a7thioxanthon versetzt, worauf man das Gemis.ch unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß kocht und dann in eine Lösung von 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gießt. Durch Extrahieren des Gemischs mit Methylenchlorid, Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 12-Hydroxy-12- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo/ä_/-thioxanthen.
Eine Lösung von 12,9 g (0,036 Mol) der erhaltenen Verbindung und
12.5 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid in 100 ml Propionsäure wird
2 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand mit 2,5 η Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule mit Äther als Eluiermittel chromatographiert. Das Produkt wird in der ersten Fraktion aufgefangen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/thioxanthen erhalten wird.
Beispiel 13
Zu einer gerührten Suspension von 9,6 g (0,2 Mol) einer 50 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 60 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 28,8 g (0,2 Mol) 2-Naphthol in 100 ml Dimethylformamid mit einer Geschwindigkeit getropft, daß die Temperatur nicht über 250C steigt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung
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aufhört, tropft man 26,8 g (0,2 Mol) Phthalid in 100 ml Dimethylformamid zu und kocht das Gemisch unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man den wässrigen Anteil mit 12 η Salzsäure ansäuert und den kristallinen Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle erhält man 2- (2-Carboxybenzyloxy)-naphthalin.
Ein Gemisch aus 27,8 g (0,1 Mol) der erhaltenen Verbindung, 50 g Super-Cel und 200 mg Xylol wird gerührt und azeotrop unter Rückfluß gekocht. Nachdem alles Wasser abgetrennt ist, gibt man 50 g Phosphorpentoxid zusammen mit einer ausreichenden Menge Xylol zu, um das Rühren zu erleichtern. Das Gemisch wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des festen Rückstands aus 2-Propanol erhält man kristallines 13-0x0-8,13-dihydrobenzo/e/naphth/2 ,1-b/oxepin.
Eine gerührte Suspension von 2,4 3 g (0,1 Grammatom) Magnesiumwendel in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion gibt man 13,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zu, daß der Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe kocht man das Gemisch unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt dann auf O0C ab und versetzt portionsweise mit 26,0 g (0,1 Mol) 13-Oxo-8,13-dihydrobenzo/e/naph- £2., 1 -b/oxepin. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in eine Lösung von 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 13-Hydroxy-13-(1-methyl-4-piperidinyl)-8,13-dihydrobenzo-/e/naphth/"2,1 -b/oxepin als festen Rückstand, der durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan gereinigt wird.
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18,0 g (0,05 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Propionsäure gelöst und mit 27,6 g (0,15 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhydrid versetzt. Nach 30-minütigem Kochen unter Rückfluß gießt man das Gemisch in einen Überschuß aus Eis/10 η Natronlauge. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff auf pH 3 bis 4 eingestellt. Der durch Zugabe von Äther erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man farblose Kristalle von 13-(1-Methyl-4-piperidyliden)-8 ,1 3-dihydrobenz/e./-naphth/'2 ,1 -b/oxepin-hydrochlorid.
Beispiel 14
Bestandteile mg/Kapsel
12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12-H-benzo/ayxanthen-hydrochlorid 50
Magnesiumstearat 2
Lactose 200
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 420μ passiert, nochmals gemischt und in Kapseln Nr. 2 eingefüllt.
Beispiel 15
Bestandteile Prozentgehalt (G/V)
12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H- entsprechend 20 mg benzo/a/xanthen freie Base pro ml
Natriumtartrat 1
Weinsäure 0,7
Wasser für die parenterale Applikation, g.s. 100
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Die Bestandteile werden in einer Wassermenge gelöst, die etwa 95 % des Endvolumens entspricht, gemischt, gegebenenfalls erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit dem restlichen Wasser versetzt. Schließlich filtriert man die Lösung und füllt sie in Ampullen.
Die in den Beispielen 14 und 15 hergestellten Kapseln bzw. Lösungen werden einem Tier in den vorstehend genannten Dosierungsbereichen zur antipsychotishen Behandlung intern verabfolgt. Andere Verbindungen der Formel I können auf ähnliche Weise zu Arzneimitteln formuliert werden.
Beispiel 16
Eine Lösung von 7,4 3 g (0,02 Mol) 12-/1 -(3-Hydroxypropyl)-4-piper idyl iden/-1 2H-benzo/a7xan then aus Beispiel 5 und 5,5 g (0,02 Mol) Hexadecanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird 6 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Einengen der Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des festen Rückstands erhält man 12-(1-Hexadecanoy lpropy1-4-piperidyliden-12H-benzo/a/xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 17
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 erhält man unter Verwendung von 12-/*1-(2-Hydroxypropyl) -4-piperidyliden/-1 2H-benzo/a7xanthen aus Beispiel 5 als Ausgangsmaterial 12-(1-Heptanoyloxypropyl-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen.
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Claims (12)

  1. Case: KAISER-LAFFERTY 2 A
    SMITHKLINE CORPORATION
    Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
    Piperidylidenderivate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Psychopharmaca
    Priorität: 12. Oktober 1976, V.St.A., Nr. 731 254
    Patentansprüche
    ^ iJ Piperidylidenderivate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen der allgemeinen Formel I
    809818/0895
    ORIGINAL INSPECTED
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylenoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
    oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
    Alkenylrest mit δ bis 5
    /Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder den Rest:
    darstellt, und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Benzyloxy-, Hydroxy-, Methoxy- oder 3,4-Methylendioxygruppe ist,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederer Alkylrest ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Benzoderivat von Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon mit einem N-Methylpiperidylmagnesiumhalogenid umsetzt und das entstehende Carbinol-Zwischenprodukt dehydratisiert und daS man Verbindungen, bei denen R keine Methylgruppe ist, durch Umsetzen des N-Methylpiperidylidenderivats mit Bromcyan, Behandeln des N-Cyanamids mit einer Säure und N-Alkylierung des entstehenden N-unsubstituierten Derivats mit 809815/0895
    (a) einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid,
    (b) einem Acylchlorid oder Anhydrid mit anschließender
    Reduktion des Amids oder
    (c) Xthylenoxid herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem N-Methylpiperidylmagnesiumhalogenid 30 Minuten bis 4 Stunden in einem inerten organischen
    Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des
    Lösungsmittels durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Carbinol-Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen oder durch Erwärmen dehydratisiert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die entstehenden Produkte auf übliche Weise in
    nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
    überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 12-(1-Methy1-4-piperidyliden)-12H-benzo/a/xanthen, dadurch gekennzeichnet, daß
    man 12-Benzo/a/xanthon mit N-Methylpiperidy!magnesiumchlorid umsetzt und das Zwischenprodukt 12-Hydroxy-12-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo/a/xanthon durch Erhitzen mit o-Sulfobenzoesäureanhydrid und Propionsäure dehydratisiert.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt durch Behandeln mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydrochlorid überführt.
  11. 11. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 als Psychopharmaca.
  12. 809815/0895
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