DE2718455A1 - 1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e - Google Patents

1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e

Info

Publication number
DE2718455A1
DE2718455A1 DE19772718455 DE2718455A DE2718455A1 DE 2718455 A1 DE2718455 A1 DE 2718455A1 DE 19772718455 DE19772718455 DE 19772718455 DE 2718455 A DE2718455 A DE 2718455A DE 2718455 A1 DE2718455 A1 DE 2718455A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
dihydro
carbon atoms
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772718455
Other languages
English (en)
Inventor
Brian J Duffy
Lawrence L Martin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE2718455A1 publication Critical patent/DE2718455A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

HOE , 3-Dihydro-Heteroarylspiroi/lsobenzofuran7e
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-Heteroarylspiro-/isobenzofuran/e und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die geeignete Antidepressionsmittel und Sedativa sind, Verfahren zu deren Herstellung, Behandlungsmethoden mit pharmazeutisch wirksamen Mengen der o.a. Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen als Hauptwirkstoff enthalten.
Nach unserem Wissen waren wir die ersten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisch dargestellt haben. Nachdem wir unsere Arbeiten bezüglich der vorliegenden Erfindung begonnen hatten, haben Marxer et al., J.Org.Chem. Bd. 40, Nr. 10, 1*»27 (1975) eine Synthese von Spiro/lsobenzofuran-1(3H),k·-Piperidinen, und Spiro/lsobenzofuran- 1 (3H) , 3 '-Piperidineri/, einschl. 1'-Methyl-1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)-3-Hydroxyspiro/lsobenzofuran-1,U'-Piperidin^ beschrieben. Die dort beschriebenen Verbindungen, für die kein Anwendungsgebiet genannt wurde, liegen außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Andere 1 ,3-Dihydrospiro/lsobenzofuraii/e werden von Bauer and Kosley, Jr. in US-Patentanmeldung Serial Nr. 42^,080 beschrieben, die am 12.12.73· eingereicht wurde, und in US-Patentanmeldung Serial Nr. 502,650, eingereicht am 9.9.7^. als CIP-Anmeldung zu 42^,117, die am 12.12.73. eingereicht und inzwischen zurückgezogen wurde, und in Bauer and Ong in US-Patentanmeldung Serial Nr. 501,669, eingereicht am 29·8·74. Die in den vorgenannten Anmeldungen beschriebenen Verbindungen legen jedoch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nahe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
(D
Het _ 5 -
709845/091«
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen, Trifluormethyl oder Halogen, R gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenalkyl mit 7-9 C-Atomen, Benzoylalkyl der Formel -(CH2) -COPhR, Phenoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomon, Cycloalkylcarbonyl mit k - J C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 3 .- 6 C-Atomen, "Het" eine 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur, in der 1 oder 2 der Glieder ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom sind, ist, und η und n1 ganze Zahlen von 1-3 sind, und deren Summe gleich 3t ^ oder 5 ist; und die optischen Antipoden und deren pharmazeutisch verträglichen Säuresalze.
Bevorzugt sind die Verbindungen, worin "Het" Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrryl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl oder Pyrazinyl und R Wasserstoff oder Methyl ist, am besten geeignet sind Verbindungen mit "Het" gleich Thienyl.
Geeignete Säuren zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säuresalze der vorliegenden Erfindung umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sowohl als Antidepressionsmittel wie als Sedativa, wobei einige größere pharmazeutische Wirksamkeit als andere besitzen. Weniger wirkungsstarke Verbindungen sind aber immer noch geeignet als Zwischenprodukte für andere Verbindungen, wie aus der nachfolgenden Beschreibung verschiedener Herstellungsverfahren ersichtlich wird. Bei diesen Herstellungsverfahren, ausgenommen besonders vermerkte Sonderfälle, entsprechen R, R , Het, η und n' den vorstehenden Definitionen und X ist Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom.
- 6 709845/0966
Verfahren A
Man läßt ein 1,3-Dihydrospiro^Isobenzofuran-Cycloazaalkan/-3-on der Formel
mit einem.metallorganischen Reagenz wie z.B. Heteroarylmagnesium-Halogenid oder Heteroaryllithium unter den normal Bedingungen, z.B. bei einer Temperatur von -60 bis 100 C in einem Lösungsmittel wie z.B. Hexan, Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran reagieren; man erhält ein 1,3-Dihydro-3-Hydroxyspiro/lsobenzofuran-Cycloazaalkan/ der Formel
Het
Das oben erwähnte 1,3-Dihydrospiro/Isobenzofuran-Cycloazaalkan7-3-on wird nach dem Verfahren A der US Patentanmeldung Serial Nr. 502,650 hergestellt.
Das 1,3-Dihydro-3-Hydroxyspiro^Isobenzofuran-Cycloazaalkan/ wird durch ein Reduktionsmittel wie Lithium-Aluminium-Hydrid bei einer Temperatur von 0 - 110 C in einem Lösungsmittel wie Toluol, Xther oder Tetrahydrofuran zu einem o-Hydroxyalkylphenyl-Cycloazaalkanol der Formel
709845/0966
-Y-
let
umgewandelt. Das o-Hydroxyalkylphenylcycloazaalkanol wird mit einer Säure wie Salzsäure, Ameisensäure oder p-Toluol-Sulfonsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Essigsäure, bei einer Temperatur von i>5 - 150 C behandelt; man erhält eine erfindungsgemäße Verbindung, ein 1,3-Dihydrospiro^Isobenzofuran-Cycloazaalkan/, der Formel I.
Verfahren B
Ein o-Halobenzylalkohol oder sein Äther der Formel
worin R" Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, wird, falls R" Wasserstoff ist, durch Behandlung mit einem Alkyllithiuo mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen in einem Lösungsmittel wie Äther, Hexan oder Tetrahydrofuran in das Dilithium—Derivat verwandelt, oder falls R" Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, erfolgt die Umwandlung in der üblichen Weise zu dem Lithium-Derivat oder Grignard-Reagenz. Man läßt das erhaltene Lithium-o-lithiobenzalkoxid, den o-Lithiobenzyläther oder das Grignard-Reagenz mit einem Cycloazaalkanon der Formel
<CH,)n <CH2)n.
Ύ .β.
709845/0966
unter den für diese Reaktion üblicherweise angewandten Reaktionsbedingungen, z.B. bei einer Temperatur von -80 bis 20 C, vorzugsweise von -80 bis -20 C, in einem Lösungsmittel wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Hexan reagieren; man erhält ein o-Hydroxyalkylphenyl-Cycloazaalkanol oder einen Äther hiervon, mit der Formel
R1
I
Diese Verbindung wird dann cyclisiert zu einem 1,3-Dihydrospiro-/isobenzofuran-Cycloazaalkan/, einer erfindungsgemäßen Verbindung, durch eine Säurebehandlung laut obigem Verfahren A.
Verfahren C
Man kann ein 1,3-Dihydrospiro/lsobenzofuran-Cycloazaalkan/, worin R Alkyl oder Phenalkyl ist, mit einem Ameisensäureester, z.B. einem Chlorameisensäure-Alkylester oder -Phenylester bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 125 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem Lösungsmittel wie Methylendichlorid, Toluol oder Benzol behandeln; man erhält das entsprechende N-Alkoxy-Carbonyl oder N-Phenyloxycarbonyl-1,3-Dihydrospiro/lsobenzofuran-Cycloazaalkan/, das dann mit einer Base wie z.B. Natrium- oder KaIium-Hydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser, Propanol oder einer Mischung hiervon oder mit einer Säure wie Bromwasserstoff in wasserhaltiger Essigsäure hydrolysiert wird; man erhält ein N-unsubstitutiertes 1,3-Dihydrospiro^fsobenzofuran-Cycloazaalkan/, eine erfindungsgemäße Verbindung.-
Verfahren D
Man kann ein N-unsubstituiertes 1,3-Dihydrospiro/lsobenzo- _ „
709845/0968
furan-Cycloazaalkan/ in bekannter Weise mit einem Alkanoyl-Chlorid oder -Anhydrid, Aroyl-Chlorid oder -Anhydrid, Aralkanoyl-Chlorid, Alkyl-Halogenid, Alkenyl-Halogenid, Cycloalkanoyl-Halogenid, Aralkyl-Halogenid oder Aroylalkyl-Halogenid reagieren lassen; man erhält das entsprechende N-Alkanoyl-, N-Aroyl-, N-Aralkanoyl-, N-Alkyl-, N-Alkenyl-, N-Cycloalkanoyl-, N-Aralkyl- oder N-Aroylalkyl-Derivat.
Verfahren E
Man kann die nach den Verfahren C und D hergestellten
N-Alkanoyl-, N-Cycloalkylcarbonyl-,
N-Aroyl- oder N-Aralkanoyl-1,3-Dihydrospiro^Isobenzofuran-Cyeloazaalkane/in bekannter Weise mit einem Reagenz wie Lithium-Aluminium-Hydrid zu den entsprechenden N-Alkyl-, N-Cycloalkylalkyl- oder n-Aralkyl-1,3-Dihydrospiro/lsobenzofuran-Cycloazaalkanen/, erfindungsgemäßen Verbindungen, reduzieren.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Depressionen bei Säugetieren wird durch ihre Fähigkeit unter Beweis gestellt, bei Mäusen eine durch Tetrabenazin hervorgerufene Depression (international Journal of Neuropharmacology, jB, 73 (1969)), einem Standardtest zur Prüfung auf depressionsbekämpfende Eigenschaften, zu unterdrücken. So wird z.B. durch eine intraperitoneale Dosis von 2,2 bzw. 3.5 mg/kg Körpergewicht von 1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)Spiro/lsobenzofuran-1,4»-Piperidin7Hydrobromid und 1,3-Dihydro-1'-Methyl-3-(2-Thienyl)-Spiro/lsobenzofuran-1,h·-Piperidin^ eine 50#-ige Unterdrückung einer durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis in Mäusen bewirkt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Antidepressionsmittel für Säugetiere sind, wenn sie in Mengen von 0,1 bis 50 mg per kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die zusätzliche Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa aufgrund ihrer beruhigenden Wirkung auf das Zentrale Nervensystem bei Säugetieren wird durch das Mäuse-Beobachtungsverfahren nachgewiesen, einen Standardtest für Deperessionsmittel, die auf das Zentrale Nervensystem wirken /Psycho-
709845/0966
pharmacologia, 9_, 259 (1966Jy7. So ist z.B. die minimale wirk same intraperitoneale Dosis (MWD) von 1,3-Dihydro-1f-Methyl-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,4'-Piperidin/ und 1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)spiro^Isobenzofuran-1,4'-Piperidin/Bromhydrat jeweils IO mg/kg Körpergewicht.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Sedativa für Säugetiere sind, wenn sie in Mengen zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen.umfassen:
1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)-5-Äthoxyspiro/lsobenzofuran-1,4·- Piperidin7;
1f-Benzyl-5-Chlor-1,3-Dihydro-3-(3-Pyrryl)spiro/isobenzofuran-1,3'-Pyrrolidin7;
1»-Butyl-1,3-Dihydro-3-(2-Oxazolyl^o-Trifluorraethylspiro- ^Isobenzof uran- 1 ,4·-Piperidin/;
1,3-Dihydro-3- (2-Imidazo IyI ) spi ro/_I sobenzof uran- 1,4· -Piperidin/;.
1, 3-Dihydro-5-Methoxy-3- (2-Thi azo IyI ) spi ro/_I sobenzof uran-1 ,4 ·- Piperidin/;
1,3-Dihydro-6-Butoxy-3-(2-Pyrazinyl)spiro^Isobenzofuran-1, 41-Piperidin/;
1·-Allyl-1,3-Dihydro-3-(2-OxazoIyI)spiro/Tsobenzofuran-1,4·- Piperidin7;
1»-Cyclohexylcarbonyl-1,3-Dihydro-5-Methoxy-3-(2-Imidazolyl)-spiro/Tsobenzofuran-1,4'-Piperidin/;
1•-Cyclopropylmethyl-I,3-Dihydro-3-(2-Pyrazinyl)spiro/lsobenzofuran-1,3'-Pyrrolidin7;
I1-Benzyl-5-Äthyl-1,3-Dihydro-3-(3-Pyrryl)spiro/Tsobenzofuran-1,3«-Piperidin7 und
1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)spiro^Isobenzofuran-1,3·-Piperidin^.
Virksane Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten auf verschiedene Weise verabreicht werden, zum Bei-
7098A5/0966
spiel, oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger oder in Gelatinkapseln, oder zu Tabletten verpreßt. Zur oralen therapeutischen Anwendung können die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen mit Träger- oder Bindemitteln in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi u.a. verarbeitet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5$ an aktiver Verbindung enthalten, dieser Gehalt kann aber variieren je nach der besonderen Darstellungsform und kann zweckmäßigerweise zwischen kfd und etwa 70Gewichtsprozent liegen. Der Gehalt an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 1,0 und 500 mg an aktiver Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.a. können auch die folgenden Stoffe enthalten: ein Bindemittel wie z.B. microkristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine; einen Träger bzw. ein Bindemittel wie Stärke oder Laktose, ein Sprenginittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke u.a.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Gleitmittel wie kolloidales Kieselsäure-Anhydrid und einen Süßstoff wie Sucrose oder Saccharin können ebenso zugesetzt werden wie ein Geschmacksstoff wie Z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangen-Aroma. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel hat, kann sie zusätzlich zu den oben erwähnten Stofftypen einen flüssigen Träger wie fettes Öl enthalten. Andere Formen der Dosierungseinheiten können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren wie z.B. Überzüge. Tabletten oder Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsstoffen umhüllt sein. Ein Sirup kann außer den aktiven Verbindungen Sucrose als Süßstoff enthalten sowie gewisse Konservierungsmittel, Färb- und
709845/0966
Färbestoffe sowie Aromen. Die Stoffe, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen Verwendung finden, sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen nicht giftig sein.
Zur parenteralen therapeutischen Anwendung können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1$ an aktiver Verbindung enthalten, der Gehalt kann aber variiert werden bis auf 30 Gewichtsprozent. Der Gehalt an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Nach der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen und Zubereitungen bevorzugt, die so hergestellt sind, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zu Injektionszwecken, Salzlösung, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; Bakterizide wie z.B. Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat; Antioxidantien wie Ascorbinsäure, oder Natriumbisulfit; Gelierungsmittel wie Athylendlamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Zubereitungen können in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus' Glas oder Kunststoff enthalten sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:
- 13 -
709845/0966
Beispiel 1:
a. Man rührt eine Mischung von 15^,8 g 2-Brombenzoesäure, 107t1 g Thionylchlorid und 0,2 ml Dimethylformamid und erhitzt über einem Dampfbad 45 Minuten lang, dann wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert; zurück bleibt das rohe Säure-Chlorid. Ein Gemisch des Säure-Chlorids mit 60 g Thiophen in 225 S Kohlenstoffdisulfid wird einer Suspension von 100 g Aluminiumchlorid und 3°0 S Kohlenstoffdisulf id bei 15 C zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und wird dann 16 Stunden stehen gelassen. Man rührt die Mischung und kocht diese am Rückfluß über einem Dampfbad während 3 1/2 Stunden, kühlt anschließend auf Raumtemperatur und gießt auf einen 1 Eis. Schließlich wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt. Die Zweiphasenmischung wird durch Glaswolle gefiltert, um einen eventuellen Niederschlag zu entfernen, dann läßt man die Mischungsphasen sich trennen. Die wässrige Phase wird mit drei Partien von je 600 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt mit der Kohlenstoffdisulfid-Phase. Diese Mischung wird mit zweimal je 500 ml einer wäßrigen 5^-igen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit zweimal je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck konzentriert; zurück bleibt ein dunkles Öl, das destilliert wird; zurück bleibt als Hauptfraktion mit einem Kochpunkt von 139 - 1^5°C ein grünes Öl, 2-(2-Brom-Benzoyl)Thiophen. Eine Lösung von 15.0 g 2-(2-Brombenzoyl)Thiophen in 15 ml absolutem Äthanol wird vorsichtig unter Rühren und Kühlen einer Mischung von 2,3 S Natriumborhydrid in kO ml absolutem Äthanol zugesetzt. Nach vollständiger Reaktion werden 15 ml absolutes Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 50 ml Aceton unter Rühren zugesetzt; man läßt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, die erhaltene Mischung wird mit einer 5^-igen Salzsäure angesäuert, wodurch die Mischung trüb wird. Diese trübe Mischung wird mit drei Partien von je 125 ml Chloroform ex-
- 14 -
709845/0966
trahiert, die vereinigt und mit zehn Partien von je 200 ml Wasser gewaschen werden. Die Chloroformlösung wird getrocknet und filtriert, das Chloroform wird abgedampft; zurück bleibt o£-(2-Bromphenyl )-2-Thiophenmethanol als Öl.
b. Man rührt unter Stickstoff eine Mischung von 6,1^ g o6-(2-Bromphenyl)-2-Thiophenmethanol, 17 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Hexan, die auf -60 C gekühlt wurde, und setzt dieser im Verlauf von 2 5 Minuten 23.5 ml einer 2. O^ M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung bei -70°C 15 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 2, 6o g 1-Methyl->4-Piperidon in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von -?0 bis -40°C 1 /2 Stunden gerührt. Danach setzt man 15 ml Wasser zu, das 1 ml konz. HCl enthält. Das Reak;ionsgemisch wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit Wasser und Hexan verdünnt, bis sich ein Öl abscheidet. Die wäßrige Phase wird entfernt, die organische Phase mit weiterem Hexan verdünnt, anschließend wird etwas Wasser zugegeben und angerieben, bis das Öl sich vollständig verfestigt. Das Wasser wird entfernt und die erhaltene Suspension abgesaugt, der Filterkuchen zweimal mit Hexan gewaschen und 16 Stunden lang bei ^O C unter vermindertem Druck getrocknet. Das Festprodukt wird aus Toluol umkristallisiert; man erhält farblose Kristalle von ^-Hydroxy-^-/^ -Hydroxy- OL-(2-Thienyl )-2-TolylJ7- 1 -Methylpiperidin , Schmelzpunkt 176 - 178°C.
c. Eine Lösung von 0,96 g ^-Hydroxy-^-Zoo-Hydroxy- oC-(2-Thienyl)· 2-ToIyI1/-1-Methylpiperidin in ^O ml wäßriger Ameisensäure wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erhaltene grüne Lösung wird in 200 ml Wasser abdekantiert und durch Zusetzen von 50/&-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die sich daraus ergebende trübe Mischung wird dreimal mit 75 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden dann zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Nacht unter Stickstoff getrocknet, filtriert und anschließend das Lösungsmittel abgedampft; zurück bleibt ein
709845/0966
Öl, das aus Hexan kristallisiert wird; man erhält cremefarbene Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-Methyl-3-(2-Thienyl)spiro-/lsobenzofuran-1,k'-Piperidin/, Schmelzpunkt 65 - 68°C. Analyse:
Berechnet für C H NOS: 71.53^ C; 6.72$ H; k.91$ N; 11.23£s. Gefunden 71.38$ C; 6.80$ H; 4/92$ N; 11
Beispiel 2;
Im Verlauf von 5 Minuten setzt man einer Lösung von 1,26 g 1,3-Dihydro-1·-Methyl-3-(2-Thienyl)spiro/Tsobenzofuran-1,h·- Piperidin/ in 8,0 ml Methylenchlorid unter Rühren eine Lösung von 0,78 g Chlorameisensäure-Phenylester in 8,0 ml Methylenchlorid zu. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt; zurück bleibt ein Öl, das beim Anreiben mit Äther fest wird. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert; man erhält Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-Phenoxycarbonyl-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,h'-Piperidin/, Schmelzpunkt 1^2 - 147°C.
Analyse:
Berechnet für C H^NO S: 70.56$ C; 5.**2# H; 3.58$ N; 8. 19$ S.
70.55$ C; 5-55% H; 3-55$ N; 3-21$ S.
Beispiel 3?
Eine Mischung aus einer Lösung von 2,5 S Kaliumhydroxyd-Plätzchen in einem Lösungsmittel aus 0,75 ml Wasser und 25 ml n-Propyl-Alkohol und 900 mg 1,3-Dihydro-1'-Phenoxycarbonyl-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,h'-Piperidin/ wird unter Stickstoff 12 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Der n-Propylalkohol wird abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden getrocknet, filtriert und das Chloroform entfernt; zurück bleibt ein Öl, das mit Benzol azeotrop entwässert wird. Das Öl wird mit 10 ml Cyclohexan angerieben, die Cyclohexan-Lösung filtriert und das
- 16 -
709845/0966
Cyclohexan verdampft; zurück bleibt ein Öl, das in 25 ml Äther gelöst wird, woraus das Hydrobromid ausgefällt wird. Das Salz wird abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Äther gewaschen. Der Filterkuchen wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert zu einem creme-farbenen Feststoff, nämlich 1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,4·-Piperidin/Bromhydrat, Schmelzpunkt 2^0 - 243°C.
Analyse:
Berechnet für C16H NOS.HBr: $k. 5^Q 5. i6°bH; 3·98#Ν; 22.68^Br. Gefunden 5**.47#C; 5.11#H; 3·93#Ν; 22.86#Br.
Beispiel 4:
a. Ein Gemisch von 31,6 g 3-Brompyridin und 21,8 g Äthylbromid in 25O ml Tetrahydrofuran wird zu 9,8 g Magnesium in 150 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang auf 50 C erhitzt und dann auf 20 C gekühlt. Der Grignard-Lösung wird eine Lösung von Jk,0 g o-Brombenzaldehyd in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch für kurze Zeit auf 60 C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 2 ltr. verdünnte Ammoniumchloridlösung gegossen. Diese Mischung wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte ihrerseits werden mit 20^-iger Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit 30$-iger Natronlauge basisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Wenn das Benzol entfernt ist, bleibt ein gut kristallines Produkt zurück, das aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält farblose Kristalle von cC-(2-Bromphenyl)-3-Pyridinmethanol, Schmelzpunkt 121 - 124 C.
b. 2,10 g ö6-(2-Bromphenyl)-3-Pyridin-Methanol werden in Methanol gelöst und einer Lösung von 0,23 S Natrium in Methanol zugesetzt. Nach kurzem Rühren wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dimethylsulfoxyd gelöst. Diese Lösung wird gerührt, und 0,95 ml Dimethylsulfat werden zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird kurz auf 850C erhitzt, anschließend läßt man abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die wäßrige Lösung
- 17 -
709845/096 6
wird mit 3N Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit einem Äther-Benzol-Gemisch extrahiert und mit 30^-iger Natronlauge basisch gemacht. Die basische Lösung wird dann mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein bräunliches Öl, das durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid (1^o Methanol in Benzol als Elutionsmittel) gereinigt wird. Man erhält o£-{2-Bromphenyl)-oC-Methoxy-3-Methylpyridin.
^ , 5 g 06· (2-Bromphenyl)-oC-Methoxy-3-Methylpyridin werden in einem Gemisch von 35 nil Tetrahydrofuran und 15 ml n-Hexan gelöst.' Das Gemisch wird auf -65 C unter Stickstoff gekühlt, dann werden 10 ml einer 2.2 M-Lösung von n-Butyllithium zugetropft. Nach Beendigung dieser Reaktion wird weiter eine Lösung von 2,5 S 1-Methyl-^-Piperidon in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung auch dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch während 2-3 Stunden auf einer Temperatur von -70 bis -55 C gehalten, danach läßt man allmählich Raumtemperatur erreichen. Man rührt das Gemisch 16 Stunden lang, kühlt auf 0 C und setzt dann rasch 1,5 ml konz. Salzsäure und 10 ml Wasser zu. Man erhält eine Zweiphasen-Mischung, die in 100 ml Äther gegossen und durch Schütteln mit einer 5/o-igen Salzsäurelösung angesäuert wird. Die Ätherphase wird entfernt und die wäßrige Phase wird durch Zusatz Von lO^-iger Natronlauge basisch gemacht, anschließend wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol-Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein zähes orange-farbenes Öl. Dieses Öl wird in Äthanol gelöst, und eine 5%-ige Lösung von Oxalsäure in Isopropylalkohol wird zugesetzt. Das Oxalat fällt aus, wird filtriert und getrocknet. Das Salz wird durch Kristallisieren aus Äthanol zerlegt. Zurück bleibt die freie Base als ein zähes Öl, das aus n-Heptan umkristallisiert wird zu dem farblosen Feststoff 0C-/2- (4-Hydroxy-1 -Me thylpiperidin-i|-yl)Phenyl/- 06-Methoxy-3-Methylpyridin.
d. Einer gerührten Lösung von 0,90 g oC-/2-(k-Hydroxy-1-1 piperidin-i*-yl)Phenyl7-oC-Methoxy-3-Methylpyridin in 60 ml
709845/0966
- 13 -
Eisessig wird 1 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die Lösung wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einer 30$-igen Natronlauge neutral gestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Benzol-Äthyl-Acetat-Mischung extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert. Zurück bleibt ein Öl, das in Äthanol gelöst und filtriert wird. Das Äthanol wird entfernt. Zurück bleibt ein dunkles, zähes Öl, das im Hochvakuum bei 80 C 6 Stunden getrocknet wird. Man erhält das amorphe Produkt 1,3-Dihydro-1 '-Methyl-3- (3-Pyridyl ) spiro/lsobenzofuran- 1 , 4 '-Piperidin^7.
Analy&e:
Berechnet für C1gH20H20: 77.11$ C; 7-19% H; 9-99$ Ν.
Gefunden 75.97$ C; 6.60$ H; 9.76$ N.
Beispiel 5t
a. 2,5 ml einer 2,4 M-Lösung von n-Butyl-Lithium in Hexan wird einer gerührten Lösung von 0,41 g Furan und 5 ml Äther unter Stickstoff bei -50 C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird am Rückfluß unter Ausschluß von Feuchtigkeit 40 Minuten lang erhitzt. Während dieser Zeit fällt ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird auf -20 C abgekühlt, mit einer Lösung von 1,46 g 1'-Benzyl-1,3-Dihydrospiro/lsobenzofuran-1,4'-Piperidin/-3-on in je 5 ml Tetrahydrofuran und Äther behandelt und gerührt, während man die Temperatur auf 20 C ansteigen läßt. Man setzt'8 ml Wasser von 5°C zu. Das Gemisch wird weiter mit Wasser verdünnt und drei Mal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Chloroform wird abgedampft. Zurück bleibt ein Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält creme-farbene Kristalle von 1'-Benzyl-1 ,3-Dihydro-3- (2-Furyl )-3-Hydroxyspiro-i/lsobenzofuran- 1,4·- Piperidin7, Schmelzpunkt 146 - 148°C
Analyse:
Berechnet für C33H2 NO : 76.42$ C; 6.43$ H; 3.88$ N. Gefunden 76.34$ C; 6.38$ H| 3.80$ N.
- 19 -
709845 /09<ββ
b. Eine Lösung von 3,0 g 1'-Benzyl-1,3-Dihydro-3-(2-Furyl)-3-Hydroxyspiro^Isobenzofuran-1 , h' -Piperidin/ in 30 ml Tetrahydrofuran wird über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Wasserbadkühlung einem Gemisch von 0,9 g Lithium-Aluminium-Hydrid und 60 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung bei Raumtemperatur 40. Minuten und bei 50 C weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wird portionsweise auf 200 ml Eis gegossen, mit Wasser verdünnt, und die Eiswasser-Mischung dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet, und das Chloroform abgedampft. Zurück' bleibt ein Öl, das beim Stehen einen klebrigen Schaum bildet. Dieser Schaum wird in kO ml wäßriger Ameisensäure (die durch Verdünnen von 35 ml 97?°-iger Ameisensäure mit Wasser hergestellt wird) gelöst. Die Lösung wird bei einer Temperatur von kE C gehalten und im Verlauf von 2 Stunden gelegentlich gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit einer 50$-*igen Natronlauge basisch gemacht und dann dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform abgedampft. Zurück bleibt ein viskoses Öl, das in 30 ml Äther gelöst und als Hydrochlorid ausgefällt wird. Das Salz wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 40 C über einen Zeitraum von k Stunden getrocknet. Das trockene Salz wird zweimal aus Isopropyl-Alkohol umkristallisiert zu creme-farbenen Kristallen von 1'-Benzyl-1,3-Dihydro-3-(2-FurylJspiro/lsobenzofuran-1,4'-Piperidin/Hydrochlorid, Schmelzpunkt 234 - 236°C.
Analyse:
Berechnet für C23H23NO2HCl: 72.32#C; 6.35#H? Gefunden 71.79#C; 6.1
Beispiel 6;
1,3-Dihydro-1'-Methyl-3-(3-Pyridyl)spiro/fsobenzofuran-1, 4·- Piperidin/ von Beispiel 4 wird nacheinander nach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 so behandelt, daß schließlich 1,3-Dihydro-3-(3-Pyridyl)spiro/lsobenzofuran-1,4·-Piperidin/Hydrobromid erhalten wird.
7098450936
- 2C -
Beispiel 7:
Ein Gemisch aus je 0,1 Mol 1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,k·-Piperidin/, der freien Base von Beispiel 8, und tA^-Chlor-p-Fluorbutyrophenon-Äthylen-Ketal , 10 g Kaliumcarbonat und 50 ml Butanol wird U6 Stunden am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand mit 50 ml 3N-Salzsäure und 50 ml Äthanol gerührt. Die Mischung wird mit Natronlauge basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden getrocknet und das Benzol abgedampft. Zurück bleibt 1 , 3-Dihydro- 1 · -/_3- (p-Fluorbenzoyl )-PropyjJ7_3_(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,^'-Piperidin/.
7C3845/0966

Claims (1)

  1. HOECHST
    Aktiengesellschaft
    Aktenzeichen: HOE 76/F tk6
    Datum: 25. April 1977 " Dr.H/W
    PATENTANSPRÜCHE :
    1. Eine Verbindung der Formel I
    Het
    worin R gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl oder Halogen, R gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenalkyl mit 7-9 C-Atomen, Benzoyl-Alkyl der Formel -(CH2) -COPhR, Phenoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkylcarbonyl mit U - 7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen ist, worin Het eine 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur ist, in der 1 oder 2 Glieder Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Atome sind, und worin η und n' ganze Zahlen von 1-3 sind, deren Summe gleich 31 ^ oder 5 ist,
    und deren optische Antipoden und pharmazeutisch verträglichen sauren Additionssalze.
    2. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1,3-Dihydro-3-(2-Thienyl)spiro/Isobenzofuran-1,k'-Piperidin/.
    3· Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1,3-Dihydro-1·-
    709845/0968 " 2 "
    -INSPECTED
    HOE76/r21fi8455
    Methyl-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,k'-Piperidin/.
    k. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1,3-Dihydro-1·- Methyl-3-(3-Pyridyl)spiro/lsobenzofuran-1,k'-Piperidin/.
    5. Die in Verbindung 1 definierte Verbindung 1'-Benzyl-1,3-Dihydro-3-(2-Furyl)spiro/lsobenzofuran-1,k·-Piperidin/.
    6. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1,3-Dihydro-1·-
    Z3-(p-Fluorbenzoyl)propyl/-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,4'-Piperidin/. .
    7· Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1,3-Dihydro-1'-Phenoxycarbonyl-3-(2-Thienyl)spiro/lsobenzofuran-1,k'-Piperidin/.
    8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R, Het, η und n' den Definitionen in Anspruch 1 entsprechen, worin R Alkyl mit 1 -6 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7.-9 C-Atomen und R" Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, cyclisiert und ggf. eine solche cyclisierte Verbindung mit einem Chlorameisenalkyl- oder -Phenylester behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R Phenoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl ist, und gegebenenfalls diese Verbindung hydrolysiert zu einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, und ggf. eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einem
    709845/0966
    HOE 76/F 146
    Alkanoyl-Chlorid oder -Anhydrid, Benzoylchlorid oder -Anhydrid, Phenalkanoylchlorxd, Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid, Cycloalkanoyl-Halogenid, Phenalkyl-Halogenid oder Benzoylalkyl-Halogenid umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R gleich Alkanoyl, Benzoyl, Phenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkanoyl, Phenalkyl oder Benzoylalkyl ist, und ggf. eine Verbindung der Formel I, worin R gleich
    Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Benzoyl oder
    Phenalkanoyl ist, reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R gleich Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Phenalkyl ist.
    9· Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit Üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
    10. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    11. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung psychischer Erkrankungen.
    709845/0966
DE19772718455 1976-04-29 1977-04-26 1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e Withdrawn DE2718455A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/681,509 US4031224A (en) 1976-04-29 1976-04-29 1,3-Dihydro-heteroarylspiro (isobenzofuran)s

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2718455A1 true DE2718455A1 (de) 1977-11-10

Family

ID=24735573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772718455 Withdrawn DE2718455A1 (de) 1976-04-29 1977-04-26 1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4031224A (de)
JP (1) JPS52133974A (de)
AT (1) AT368502B (de)
AU (1) AU517471B2 (de)
BE (1) BE854133A (de)
CA (1) CA1084493A (de)
DE (1) DE2718455A1 (de)
DK (1) DK185977A (de)
ES (1) ES458127A1 (de)
FI (1) FI771337A (de)
FR (1) FR2349587A1 (de)
GB (1) GB1571077A (de)
GR (1) GR71645B (de)
IE (1) IE45037B1 (de)
IL (1) IL51957A0 (de)
IT (1) IT1113573B (de)
LU (1) LU77215A1 (de)
NL (1) NL7704425A (de)
NO (1) NO771442L (de)
PT (1) PT66492B (de)
SE (1) SE7704857L (de)
ZA (1) ZA772548B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0450761A1 (de) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclische Oxtocin-Antagonisten
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409229A (en) * 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
IT1128095B (it) * 1979-02-22 1986-05-28 Wellcome Found Derivati imidazolici e loro sali dotati di attivita farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
JP2002500668A (ja) * 1997-05-29 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ＨＴ▲下１Ａ▼および５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アンタゴニスト
WO2011137024A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959475A (en) * 1973-12-12 1976-05-25 American Hoechst Corporation Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US3980787A (en) * 1975-08-25 1976-09-14 American Hoechst Corporation 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0450761A1 (de) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclische Oxtocin-Antagonisten
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FR2349587A1 (fr) 1977-11-25
ZA772548B (en) 1978-04-26
LU77215A1 (de) 1977-12-01
ES458127A1 (es) 1978-11-01
JPS52133974A (en) 1977-11-09
IE45037B1 (en) 1982-06-02
FR2349587B1 (de) 1980-03-07
DK185977A (da) 1977-10-30
BE854133A (fr) 1977-10-31
AU2464777A (en) 1978-11-02
SE7704857L (sv) 1977-10-30
CA1084493A (en) 1980-08-26
FI771337A (de) 1977-10-30
IE45037L (en) 1977-10-29
ATA302677A (de) 1982-02-15
IT1113573B (it) 1986-01-20
NL7704425A (nl) 1977-11-01
NO771442L (no) 1977-11-01
PT66492B (de) 1978-12-14
IL51957A0 (en) 1977-06-30
PT66492A (de) 1977-05-01
GR71645B (de) 1983-06-29
AT368502B (de) 1982-10-25
AU517471B2 (en) 1981-08-06
US4031224A (en) 1977-06-21
GB1571077A (en) 1980-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2804285C2 (de)
CH631983A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinazolonderivaten.
DE3736664A1 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3342164C2 (de)
DE2437610A1 (de) Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2125634A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
DD299428A5 (de) Neue 2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2718455A1 (de) 1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e
DE1959405A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2745742A1 (de) Piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als psychopharmaca
DE2816380A1 (de) Spiro eckige klammer auf indolin- 3,4&#39;-piperidine eckige klammer zu und verwandte verbindungen
DE2802306A1 (de) Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate
CH634839A5 (de) Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien.
CH616935A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
EP1157020A1 (de) Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1992022540A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
EP0002283B1 (de) Substituierte 1,3-Dihydrospiro (benzo(c)thiophene), Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel
DE3103080A1 (de) &#34;spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)&#34;
DD202553A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1963205B2 (de) Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0084155A2 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal