DE3037313A1

DE3037313A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3037313A1
Application number: DE19803037313
Authority: DE
Inventors: John Ware Hertfordshire Bradshaw; Alexander William Royston Hertfordshire Oxford; David Ian Carter Ware Hertfordshire Scopes
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-10-03
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1981-04-23
Also published as: ES8205204A1; ZA806146B; IT8049815A0; NL8005491A; FI803127L; NZ195144A; ES505556A0; US4324792A; SE8006953L; ES505555A0; IT1144007B; FR2466461A1; FR2466461B1; BE885507A; DK420480A; AU6294580A; GB2062626A; JPS5690063A; ES8203855A1; ES495589A0

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit
einer Wirkung auf Histaminrezeptoren sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Klassische Antihistaminika (H^-Antagonisten) werden zur
Behandlung von Zuständen, die durch Histamin hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Hautentzündungen, Heufieber und Asthma, verwendet. Verbindungen dieses Typs haben jedoch den Nachteil, daß sie beim Menschen erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen. Dies führt oftmals zur Einwirkung des Antihistamins auf das Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten, wodurch beispielsweise eine milde bis mäßige Sedierung hervorgerufen wird. Weitere Nebeneffekte der klassischen Antihistaminika sind auf ihre anticholinergische Aktivität zurückzuführen. Ein Beispiel für eine solche Nebenwirkung ist ein Trockengefühl im Mund.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Verbindungen eine H₁-antagonistische Aktivität zeigen, wobei sie nur eine schwache anticholinergische Aktivität besitzen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können gegenüber den bekannten Antihistaminika den Vorteil haben,
daß sie auf die H₁-Rezeptoren einwirken können, da sie erheblich weniger lipophil sind. Dies sollte das Eindringen in das ZIiS hemmen, so daß diese Verbindungen weniger Nebeneffekte, insbesondere keine Sedierung, die gewöhnlich mit diesem Arzneimitteltyp einhergeht, haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen wertvoll, bei denen Antihistaminika, die auf H^-Rezeptoren

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einwirken können, indiziert sind, wie z.B. von Hautaffektionen, Heufieber und Asthma.

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:

(I)

NR²R³

in der ΓΞΧ-Υ- entweder für ^CH-CH₉ oder ^rC=CH- steht,

1
R für Wasserstoff, Halogen, C^ ^-Alkoxy, Hydroxy, Alkyl,

R^CH(OH)-, Cyano oder R⁵CONH- steht, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-

2 gruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten oder wobei R und Rr zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom

4
enthalten kann, bilden, R für Wasserstoff oder Alkyl

steht und R für Wasserstoff, Alkyl oder Cj ^-Alkoxy steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Biovorläufer davon.

Die hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendete Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, wenn nichts an-

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deres angegeben ist, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat. Beispiele sind eine Methyl- oder Äthylgruppe. Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bedeutung Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Erfindung umfaßt alle optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Gemische davon.

Geometrische Isomere liegen vor, wenn I^X-Y- die Bedeutung ^=C=CH- hat, was in herkömmlicher Weise wie folgt ausgedrückt wird:

RR-E-Isomeres Z--Isomeres

Die Erfindung schließt weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der physiologisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein«, Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Hydrochloride, Sulfate und Maleate.

11/C

Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Salzform, zeigen bei standardpharmakologischen Tests eine H₁-antagonistische Aktivität. So hemmen sie z.B. die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion des isolierten Meerschweinchen-Ileumpräparats. Weiterhin hat sich gezeigt, daß bestimmte repräsentative Verbindungen auch bei dem von Loew, Kaiser und Moore, in "J. Pharmac. exp. Ther.", 82, 120 (1945) beschriebenen Test die Wirkung von Histamin bei Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind, hemmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines Salzes, können auf beliebige Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Beispiele für geeignete Zubereitungsformen der erfindungs gemäß en Verbindungen sind Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen und Formen, die für die Verabreichung durch Inhalation geeignet sind. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die auf herkömmliche Weise mit annehmbaren Exzipientien hergestellt werden. Für die innere Verabreichung kann die Dosierung, mit der der Wirkstoff verabreicht wird, innerhalb eines weiten Bereichs je nach dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Pa-

tienten variieren. Eine geeignete Dosis liegt im Bereich von 4 bis 200 mg und sie wird ein- bis viermal täglich verabreicht.

Bevorzugte Bedeutungen für die Gruppe R sind ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, oder eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe. Bevorzugte Bedeu-

2 ^

tungen für R und R sind beide Methylgruppen oder es wird auch bevorzugt, daß beide Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.

Wenn Z^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- in der allgemeinen Formel I hat, dann sind die bevorzugten Verbindungen solche, bei denen R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrup-

2 3
pe steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.

Wenn ^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- hat, dann sind die be vorzugten Verbindungen die E-Isomeren.

Vorzugsweise bedeutet die Gruppe ^3.-Y- die Gruppe

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei de nen "^X-Y- die Bedeutung ^.CH-CH₂- hat, R¹ für Wasserstoff, Methoxy, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyäthyl steht und R und R^ beide die Bedeutung Methyl haben, haben den weiteren Vorteil, daß sie, bestimmt nach der Methode von Mirrlees et al. in "J. Med. Chem.", 1^, 651 (1976), eine niedrige Lipophilizität im Vergleich zu bekannten H₁-Antagonisten haben, wodurch ZNS-Nebenwirkungen vermindert oder auf einen Minimalwert zurückgeführt werden.

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Bei einer besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung hat R die Bedeutung Wasserstoff, beide Gruppen

R² und R^ Bedeutung

haben die ^Bedeutung Methyl und ^=X-Y- hat die

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z^-X-Y-die Bedeutung ^=CR-CRp hat, können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

NHCH₂CH (OR )₂ (II)

in der R für eine Cj-C^-Alkylgruppe (vorzugsweise eine Methylgruppe) steht oder die beiden R -Gruppen miteinander unter Verbindung eines cyclischen Acetals verbunden sind, durch Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B. Salzsäure, vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. auf 80 bis 100⁰C, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Aminoacetaldehydacetals mit einem Iminoather der allgemeinen Formel:

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- NH

-CH-

(HI)

CH₀

I 2 NR R

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worin R' für eine C^-Cg-Alkylgruppe steht, hergestellt werden.

Der Iminoäther der allgemeinen Formel III in der Form seines Hydrochloridsalzes kann durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel:

.CN

(IV)

mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Dichlormethan, herge-

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stellt werden. Das Iminoäther-hydrochloridsalz kann in
die freie Base durch Umsetzung mit einer geeigneten Menge eines Alkoxids, z.B. Natriumalkoxid, umgewandelt werden. Die von dem Iminoäther freie Base wird sodann mit dem
Aminoacetaldehydacetal im allgemeinen ohne Isolierung umgesetzt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenylacetonitril der Formel:

(V)

mit einer Verbindung der Formel:

R²R³N(CH₂)₂C1 (VI)

in Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z.B. 50⁰C, umsetzt.

Eine Alternativmethode zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei denen Γ^Χ-Υ- die Bedeutung IrCH-CHp- hat, sieht die Umsetzung eines Amidins der allgemeinen Formel:

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(VII)

NR²R³

mit einem Glycolaldehyd, vorzugsweise unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, vor. Das Amidin (VIl) kann aus einem Iminoether (III) durch Behandlung mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, hergestellt werden. Bei einer Modifikation dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, daß man den Iminoäther (III) mit Ammoniak und Glycolaldehyd in einem Lösungsmittel, wie Methanol, behandelt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 100⁰C, in einem Autoklaven durchgeführt .

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ^SX-Y-die Bedeutung ^C=CH- hat, können aus einem 2-Benzoylimidazol der allgemeinen Formel:

!. ο

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worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Äthoxymethyl oder Benzyl, steht durch Umsetzung mit einem Triphenylphosphoniumbromid der Formel:

R²R³NCH₂CH₂PEh₃

e
Br

(IX)

in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(X)

2 3

NR IT

erhalten wird.

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart der Base, z.B. von n-Butyllithium, vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis +20⁰C durchgeführt werden.

Die Schutzgruppe R kann in herkömmlicher Weise entfernt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, bei der ^=X-Y- die Bedeutung ZT^C=CH- hat. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe Äthoxymethyl ist, dann kann

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sie durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, entfernt werden. Das durch die Formel X angegebene Produkt ist ein Gemisch der E- und Z-Isomeren, die beispielsweise durch präparative Schichtchromatographie voneinander getrennt werden können.

Die Ketone (VIII), bei denen R die Bedeutung Wasserstoff hat, sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Acylierung von Imidazolen nach der Methode von Bastiaansen und Godefroi in "Synthesis" (1978), Seite 675, hergestellt werden. Die Ketone (VIII), bei denen R beispielsweise eine Äthoxymethyl- oder Benzylgruppe ist, sind eben- · falls bekannte Verbindungen oder sie können aus 1-substituierten Imidazolen nach der allgemeinen Verfahrensweise von Regel und Buchel (Ann. 159 (1977) 145) hergestellt werden.

Triphenylphosphoniumbromide (IX) können dadurch hergestellt werden, daß man das Hydrobromid von Triphenylphosphin mit dem entsprechenden Dialkylaminoäthanol verschmilzt. Alternativ können diese Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man 2-Ehenoxyäthyltriphenylphosphoniumbromid mit dem entsprechenden sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, erhitzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z^X-Y-die Bedeutung 1^CH-CH₂- hat, können auch dadurch hergestellt werden, daß man alle Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z=Oi-Y- die Bedeutung ^C=CH- hat, reduziert. Die Reduktion erfolgt entweder mit dem E- oder Z-Isomeren oder mit einem Gemisch der Isomeren. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrie-

1 30t) 1 7/0 84

rung in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladium, oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Wenn R in der Verbindung der Formel X eine Benzylgruppe ist, dann kann die Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak direkt mit der Verbindung der Formel X durchgeführt werden. Durch die Reduktion wird auch die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung der Formel I wird erhalten, bei der Ü^X-Y- die Bedeutung Z^CH-CH₂ hat.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, können durch Reduktion aus Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Gruppe bedeutet, die in eine Hydroxyalkylgruppe umwandelbar ist, her gestellt werden. Somit können z.B. Verbindungen der allge-

1
meinen Formel I, bei denen R die Bedeutung Hydroxymethyl hat, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei denen R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit einem geeigneten Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R die Gruppe R CH(OH) bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R die Bedeutung R CO hat, beispielsweise mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in 'einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie von Platin, hergestellt werden. Wenn im letztgenannten Fall 1^=X-Y- in der Alkanoyl-Ausgangsverbindung die Bedeutung ^C=CH- hat, dann wird auch diese Gruppe zu ^CH-CHp in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert.

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Verbindungen der Formel I, bei denen R für die Gruppe R-^CONH- steht, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R für eine primäre Aminogruppe steht, hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen,

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bei denen R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, durch Standardacylierungsverfahren, beispielsweise Umsetzung mit der Säure R CO₂H oder einem aktivierten Derivat davon, z.B. dem Säurechlorid oder -anhydrid, hergestellt werden.

1 Verbindungen der Formel I, bei denen R für eine Cyanogruppe steht, können aus der entsprechenden Verbindung

-1

der Formel I, bei der R für eine primäre Aminogruppe steht, durch Bildung des Diazoniumsalzes und Umsetzung dieses Salzes mit Natriumcyanid hergestellt werden.

-1

Verbindungen der Formel I, bei denen R für die Gruppe -NH₉ steht, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, durch Umsetzung mit Hydrazin und durch anschließende Reaktion des resultierenden Hydrazids mit Natriumnitrit und Salzsäure, wodurch das Isocyanat (I; R , =NCO) erhalten wird, hergestellt werden. Dieses Isocyanat wird mit Benzylalkohol erhitzt und das resultierende Urethan (I:R , -NHCO₂CH₂Ph) wird in Gegenwart eines Metallkatalysators, z.B. von Palladium,

ja

hydriert, wodurch das gewünschte Amin (I; R , -NH₂) erhalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R die Gruppe R CO oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, können nach den oben beschriebenen liegen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.

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So können beispielsweise Verbindungen, bei denen R für R CO oder eine Alkoxycarbonylgruppe steht und die Gruppe -Y- eine Z^CH-CHp-Gruppe ist, aus den Verbindungen der

Formel II, bei denen R eine R CO- oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden.

Wenn das Produkt eines dieser Verfahren eine freie Base ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So kann beispielsweise eine Lösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit der entsprechenden Säure behandelt werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

(a) 4-ί5-(N,N-Dimethvlamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl3-benzolmethanol

(1) 4-f5-(N,N-Dimethylamino)-1-cyanopropylj-benzoesäure, Methylester

Eine Lösung von 4-Cyanomethy!benzoesäure, Methylester (28,8 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (80%, Dispersion in Öl, 5,4 g) in DMF (50 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei 50 C 1 h lang gerührt und sodann mit einer Lösung von Dimethylaminoäthylchlorid (21,3 g) in DMF (50 ml) versetzt. Es wurde 18 h lang bei 50⁰C weitergerührt.

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Das Gemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen, angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht und erneut mit Äthylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO/). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl, Kp 146 bis 15O°C/O,3 mm (18,8 g).

(a) 4-Acetyl-a-(N,N-dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril (3,23 g) wurde in ähnlicher Weise aus 4-Acetylbenzolacetonitril (6,71 g) unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von DMF als Lösungsmittel hergestellt.

(2) 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-benzoesäure, Methylester

Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine eisgekühlte Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-cyanopropyl]-benzoesäure, Methylester (5,0 g) und Äthanol (5 ml) in trockenem Dichlormethan (100 ml) 3 h lang eingeleitet. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18.h lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in trockenem Methanol (50 ml) aufgenommen und mit Natriummethoxid (aus Natrium (0,48 g) und Methanol (20 ml)) und Aminoacetaldehyddimethylacetal (2,2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das FiItrat wurde zu einem Gummi konzentriert. Der Gummi wurde in 2N-Salzsäure (20 ml) aufgelöst und 2 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde sodann alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und zu einem weißen Feststoff konzentriert, der aus Äther/Petrol-

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äther zu der in der Überschrift genannten Verbindung kristallisierte. Fp 102 bis 104⁰C (2,3 g). Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:

(a) 3-(4-Chlorphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-N,N-dimethyl-1-propanamin, Fp 129 bis 132°C (aus Äther), t (CDCl₃) 2,7 bis 3,1 (4H, m, aromatisch), 3,1 (2H, s, Imidazol), 5,87 (1H, t, -CH-), 7,5 bis 8,2 (1OH, s, m, CH₂CH₂N(CH₃)₂), aus 4-Chlor-a-(N,N-dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril.

(b) N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-pheny1-1-propanamin,. Fp 137 bis 138⁰C (aus Äthylacetat/Cyclohexan), (1,64 g), t (CDCl₃) 2,83 (5H, m, aromatisch), 3,13 (2H, s, Imidazol, 5,81 (1H, m, -CH-), 7,6 bis 8,0 (8H, m, CH₂CH₂N(CH₃)₂), 7,82 (6H, s, N(CH₃J₂), aus a-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril (6,0 g).

(c) 1-[4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]■ phenylJ-äthanon, Fp 160 bis 161°C (aus Äthylacetat/ Cyclohexan) (1,65 g) aus 4-Acetyl-a-(N,N-dimethylamino)-benzolacetonitril (3,23 g).

(3) 4-f3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl ]-benzolmethanol

Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propylJ-benzoesäure, Methylester (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde Wasser (3 ml) zugesetzt und die kornförmige Suspension wurde abfiltriert. Das Filtrat

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wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein farbloser Gummi erhalten wurde, der in Methanol (5 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,4 g) in Methanol (5 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der zurückgebliebene Gummie wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Maleatsalz-Hemihydrat der in der Überschrift genannten Verbindung als glasartiger hygroskopischer Feststoff erhalten wurde, Fp 65 bis 66⁰C (1,1 g). TC(D₂O) 2,4 bis 2,65 (4H, m, aromatisch), 2,70 (2H, s, Imidazol), 5,33, 5,50 (3H, s, HOCH₂, -CH-), 6,7 bis 7,6 (10H, m, CH₂CH₂N(CH₃)₂), 7,08 (6H, "sT N(CH₃)₂).

Beispiel 2

N- ( 4- f 1 - (Imidazol-2-yl) -3- (N₁N-dimethylamino) -propyl }phenyl jformamid

(1) 4-Γ3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-benzoesäure-hydrazid

Eine Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propylj-benzoesäure, Methylester (3,0 g) und Hydrazinhydrat (12,5 ml) in Äthanol (50 ml) wurde einen Tag lang am Rückfluß gekocht. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen weißen Feststoff, der aus Isopropanol/Äther umkristallisiert wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde, Fp 168 bis 170°C (2,46 g).

(2) 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-propanamin

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,5 g) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-[3-(N,N-

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Dimethylamine) )-1 - (imidazol-2-yl)-propyl ]-benzoesäure-hydrazid (2,0 g) in 2N-Salzsäure (10,5 ml) undWasser (50 ml) bei 0 bis 5°C gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung durch Zugabe von 2N-Natriumcarbonat (15 ml) alkalisch gemacht und sodann mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (NapSO^) und zu einem grauweißen Feststoff (1,7 g) konzentriert. Dieser Feststoff wurde in Toluol (50 ml) und Benzylalkohol (1,5 ml) aufgelöst und 2 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthanol (20 ml) aufgenommen und bei Atmosphärendruck auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,5 g) über einen Zeitraum von 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer Lösung von Maleinsäure (1,8 g) in Äthanol.(10 ml) behandelt. Die Entfernung des Lösungsmittels und das Verrühren des Rückstands mit trockenem Äther lieferte einen weißen Feststoff. Die ümkristallisation aus Äthanol/Äther lieferte das Trimaleatsalz der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp 132 bis 133^QC (2,6 g).

(3) N-Γ4-|Ί-(Imidazol-2-yl)-3-(N,N-dimethylamino)-propyl3-phenyl3-formamid

Ein Gemisch aus 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl ) -propanamin (0,8 g), Ameisensäure (2 ml) und Toluol (50 ml) wurde 2 Tage in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonatlösung (25 ml) und Äthylacetat (3 x 50 ml) aufgeteilt. Die Extrakte wurden getrocknet (NapSO.) und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Die Ümkristallisation aus Äthylacetat lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung, Fp

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142 bis 144⁰C (0,46 g). ^v max (CHBr₃) 3445, 3420, 3390 (NH), 1690 (CO), 1500, 2780 und 2820 cm"¹.

Beispiel 3

4-f3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl3-benzonitril

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,3 g) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-propanamin (1,0 g) in 2N-Salzsäure (6 ml) und Wasser (6 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 3 bis 5°C gehalten wurde. Nach 30-minütigem Rühren wurde die dunkelrote Lösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und mit Natriumcyanid (0,2 g) und Kupfer(I)-cyanid (0,4 g) behandelt und 3 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde sodann auf einen pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet "(Na₂SO^) und konzentriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Gummi (0,33 g) erhalten wurde, welche in Methanol (5 ml) aufgenommen und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,15 g) in Methanol (5 ml) behandelt wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels und das Verrühren des Rückstands mit Äther lieferten das Dimaleatsalz der in der Überschrift genannten Verbindung als grauweißen Feststoff, der aus Äthanol/Äther mit einem Fp von 147 bis 148°C kristallisierte. T(D₂O) 2,06 bis 2,35 (2H, m, aromatisch), 2,48 (2H, br.s, Imidazol), 5,23 (1H, m, -CH-), 6,5 bis 7,5 (4H, m, CH₂CH₂N(CH₃)₂), 7,03 (6H, s, N(CH₃)₂).

Beispiel 4

1 - [4- [*3- (N, N-Dimethylamino ) -1 - (imidazol-2-yl) -propyl jphenyl j-äthanol

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Ein Gemisch aus 1-[4-[(3-N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-phenyl]-äthanon (1 g) und Natriumborhydrid (0,1 g) in Äthanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 75 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Mengen (0,1 g χ 2) von Natriumborhydrid wurden nach 2,5 h und 68 h zugesetzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonatlösung (25 ml) und Äthylacetat (3 x 25 ml) aufgeteilt. Die Extrakte wurden getrocknet (NapSO^) und zu einem gelben Gummi (0,86 g) eingedampft, der destilliert wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Glas erhalten wurde, Kp 250°C/0,1 mm Hg. (0,65 g). V max (CHBr₃) 3585 (OH), 3440 (NH), 2770, 2820 (-CH₂N(CH₃)₂).

Beispiel 5

N, N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-propanamin

(1) 4-Methoxyphenyl-2-(1-phenylmethyl)-imidazolyl-methanon

AnisoylChlorid (4,3 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 1-Benzylimidazol (5,0 g) in trockenem Acetonitril (50 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 25 bis 30⁰C gehalten wurde. Nach einstündigem Rühren wurde Triäthylamin (4,4 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 18 h lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde in Äther (100 ml) aufgenommen und mit Essigsäure (25%, 3 x 50 ml) und 2N-Natriumcarbonatlösung (3 x 50 ml) gewaschen und hierauf konzentriert, bis die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff kristallisierte, Fp 108 bis 110⁰C (3,1 g).

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(2) (E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-metho:icyphenyl)-3-i(iphenylmethyl)-imiaazol-2-yl]-2-propen-1-amin

n-Butyllithium (O,93M, 11 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Dimethylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid (4,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -30°C unter Stickstoff gegeben. Die orange Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer Lösung von 4-Methoxyphenyl-2-(1-pheny!methyl)-imidazolylmethanon (2,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde Salzsäure (2N, 20 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die zurückgebliebene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) gewaschen, auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und sodann mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Diese Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure (3 χ 50 ml) extrahiert, die dann alkalisch gemacht wurde (2N, Na₂CO₅) und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) rückextrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde destilliert, wodurch die Eropenamine als gelbes Öl erhalten wurden, Kp 250°C/0,05 mm Hg (1,36 g). Dieses Material wurde in der nächsten Stufe verwendet.

(3) N,N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-propanamin

Eine Lösung von (E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl )-3-C(1-phenylmethyl)-imidazol-2-ylJ-2-propen-1-amin (1,0 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurde zu flüssigem Ammoniak (20 ml) unter Rühren bei -78° C gegeben. Es wurde Natrium zugesetzt, bis das Gemisch tiefblau war (ca. 0,23 g waren erforderlich). Nach 2-stündigem Rühren bei

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-78°C wurde Ammoniumchlorid (1 g) zugesetzt und das Gemisch, wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonat (50 ml) und Äthylacetat (3 x 50 ml) aufgeteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na₂SO.) und konzentriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,67 g) erhalten wurde, der aus Äther auskristallisierte, Fp 131 bis 133°C. Vmax (CHBr₃) 3440 (NH), 2770, 2820 (Me₂NCH₂-).

Beispiel 6

1 -(Imidazol-2-yl)-1-(4-methy!phenyl)-3-(1-pyrrolidyl)-propan' (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-4-methylphenylmethanon

Zu einer gerührten Suspension von 1-Äthoxymethylimidazol (19,5 g) in trockenem Acetonitril (300 ml) wurde p-Tolylchlorid (23,91 g) und Triäthylamin (15,65 g) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 35⁰C gehalten wurde. Die Suspension wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das FiItrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (150 ml) aufgenommen und die organische Schicht wurde mit 2N-Natriumcarbonatlösung (2 χ 70 ml, 1 χ 50 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO/ ).

Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein dunkelrotes Öl (36 g), das mit Äthylacetat/Cyclohexan (15 ml, 1 : 1) verdünnt wurde und auf einer Säule von Silicagel (Merck-Kieselgel 7736N, 750 g) absorbiert wurde. Die Elution mit Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 1) unter Druck (60 mm Hg)

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lieferte ein Öl, das mit p-Tolylsäure verunreinigt war. Dieses Material wurde bei 0,1 mm Hg destilliert und das Destillat wurde mit Petroläther (4 ml) verdünnt und filtriert, um die Säure zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert und destilliert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde, Kp 18O°C/ 0,06 mm (6,89 g).

Nach der Methode des Beispiels 6(1) wurde (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-phenylmethanon aus 1-Äthoxymethylimidazol und Benzoylchlorid hergestellt.

(2) (E)- und (Z)-^-fi-Äthoxymethylimidazol-2-yl]-1-(4-methylphenyl)-3-(1-pyrrolidyl)-prop-1-en

Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6M₉ 7,7 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 2-(1-Pyrrolidyl)-äthyltriphenylphosphoniumbromid (5,41 g) in trockenem THF (75 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei -10 bis -5°C gehalten wurde. Die Zugabe war nach 5 min beendigt. Das Gemisch wurde sodann 20 min bei 0⁰C gerührt, auf -5°C abgekühlt und mit einer Lösung von (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-4-methylphenylmethanon (3,0 g) in trockenem THF (30 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann wurde das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltriert und mit wenig THF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert und im Vakuum zu einem gelben Sirup konzentriert. Dieser wurde aus Chloroform (3 ml) auf einer Säule von Silicagel (Merck-Kieselgel 60, 200 g) absorbieren gelassen. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die Isomeren der in der Überschrift genannten

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Verbindung als dicken gelbbraunen Sirup (3,52 g), der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(3) (E)- und (Z)-1-(lmidazol-2-yl)-1-r(4-methyl)-phenyl]-3-(1~pvrrolidyl)-prop-1-en

Eine Lösung von (E)- und (Z)-1-[i-Äthoxymethylimidazol-2-yl]-1-[(4-methyl)-phenyl]-3~(i-pyrrolidyl)-prop-1-en (3,44 g) in Äthanol (50 ml), Wasser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (3 ml) wurde 6 Tage lang am Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumhydroxidlösung (30 ml) und Äthylacetat (30 ml) aufgeteilt. Das Z-Isoroere der in der Überschrift genannten Verbindung kristallisierte aus und wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch Nadeln erhalten wurden, Fp 193 bis 195°C (Zers.) (0,44 g). 7T(CDCl₅) -3,7 (1H, br. NH), 2,6 bis 3,0 (6H, m₉ aromatisxoh, Imidazol), 4,02 (1H, t =C^), 6,8 (2H, d, CH₂N), 7,35 (4H,

XH₂-CH₂ " CH₂-CH₂

m, N — I ), 7,68 (3H, s, -CH₃), 8,15 (4H, m, N_n^ | ).

CH₂-CH₂ CH₂-CH₂

Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen klebrigen hellgelben Feststoff (1,34 g), der aus Dichlormethan (10 ml) auf 7 Platten (20 χ 20 cm, Merck-Aluminiumoxid 150, F254) absorbiert wurde. Die Elution mit Dichlormethan/Äthanol (30 : 1) lieferte die (E)- und (Z)-Isomeren der in der Überschrift genannten Verbindung. Diese wurden aus der stationären Phase mit Äthylacetat extrahiert.

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Eine zweite Ausbeute des Z-Isomeren hatte einen Fp von 191 bis 194°C (Zers.) (0,31 g). Das Ε-Isomere kristallisierte aus Isopropylacetat mit Fp 151 bis 152°C (Zers.) (0,24 g).

), 1,0 (1H, br, NH), 2,72, 2,85 (AH, m, aromatisch),

3,02 (2H, s, Imidazol), 3,25 (1H, t, =C ), 6,88 (2H, d,

CH₂N ), 7,5 (4H, m, N<^ I ), 7,62 (3H, s, -CH₃), 8,3

CH₂CH₂

CH₂CH₂
(AH, m, N^ j ).

CH₂CH₂

(A) 1 - ( TTDldazol-2-yl) -1 - (A-me thy !phenyl) -3- (1 -pyrrolidyl)-propan

Eine Lösung von (Z)-1-(Imidazol-2-yl)-1-[(4-methyl)-phenylJ-3-(i-pyrrolidyl)-prop-1-en (0,31 g) in absolutem Äthanol (40 ml) wurde auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,03 g) hydriert. Die Absorption des Wasserstoffs war nach 3 h vollständig. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem farblosen Öl konzentriert, das sich verfestigte. Die Umkristallisation aus Isopropylacetat lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als hellrosa Kristalle, Fp 125 bis 127⁰C (0,21 g). t (CDCl₃) 2,92 (AH, s, aromatisch), 3,09 (2H, s, Imidazol), 5,78 (1H,

XH₂CH₂ t, -CH-), 7,5 (8H, m, CH₂CH₂N <^ | ), 7,68 (3H, s, -CH₃),

8,2 (AH, m. N^ I ").

CH₂CH₂

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(4) (a) 1-(lmidazol-2-yl)-1-phenyl-3-(i-pyrrolidyl)-propan (1,71 g), Fp 131,5 bis 132,5⁰C (aus Äthylacetat), Vmax (CHBr₃) 3450 (NH), 1540 (C=N), 2800/2600 (CH_£NO wurde in ähnlicher Weise aus einem Gemisch von (Z)- und (E)-1-(Imidazol-2-yl)-1-phenyl-3-(1-pyrrolidyl)-prop-1-en (2,0 g) hergestellt.

Beispiel 7 N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin

Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von a-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril (18,8 g) und trockenem Methanol (6,3 ml) in trockenem Dichlormethan (200 ml) 8 h lang bei 5 bis 15°C eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das in trockenem Methanol (150 ml) aufgenommen und mit 2M-Natriummethoxidlösung (65 ml) behandelt wurde. Aminoacetaldehyddimethylacetal (10,6 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wurde sodann entfernt und der Rückstand wurde in 2N-SaIzsäure (200 ml) aufgelöst und 30 min auf 8O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, konzentriert und im Vakuum getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde, Fp 135 bis 136⁰C (16,3 g).

Beispiel 8

N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanaminhydrοchlorid

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N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin (2,3 g) wurde mit Aceton (20 ml) und Propan-2-ol (2 ml) gerührt und tropfenweise mit Salzsäure (konzentriert, 1£> ml) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Produkt filtriert, mit Aceton (25 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Monohydrat erhalten wurde, Fp 102 bis 104°C (2,2 g) Vmax (Nujol) 3500 Ms 2200 (-NÄ), 3500 cm"¹ (H₂O).

Beispiel 9 N.N-Dimethyl-3-(imidazol)-2-yl)-3-phenvl-1-propanamin

Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 4-Dimethylamino-2-phenylbutyronitril (1,88 g, 0,01 Mol) und trockenem Methanol (0,7 ml) in Dichlormethan (20 ml) 7,5 h lang einperlen gelassen wobei die Temperatur nahe 0⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde sodann mit Äther verdünnt, wodurch das Iminoätherdihydrochlorid als opaker Gummi (1,95 g) zur Ausfällung kanu Das Produkt wurde mit trockenem Äther gewaschen und sodann in trockenem Methanol (5 ml) aufgenommen und in einen 25-ml-Stahlautoklaven überführt. Glycolaldehyd (0,5 g) und anschließend flüssiges Ammoniak (ca. 15 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 h bei 70 bis 90⁰C und 15 bis 20 at erhitzt. Der Ammoniak wurde abdampfen gelassen und die zurückgebliebene Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (50, 4 χ 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi (0,58 g), der aus Äthylacetat (5 ml) und Cyclohexan (5 ml) auf Aluminiumoxid (Merck 90, 30 g) absorbiert wurde. In

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Cyclohexan/Äthylacetat (4 : 1, 100 ml) und (1 : 1, 50 ml) eluierte Fraktionen lieferten die in der Überschrift genannte Verbindung, die aus ^thylacetat (5 ml) und Cyclohexan (10 ml) in Form von feinen farblosen Nadeln kristallisierte, Fp 132 bis 134°C (0,16 g). Die Mutterlaugen lieferten eine zweite Ausbeute, Fp 130 bis 133⁰C (0,036 g).

Beispiel 10

(E) -1 - (Imidazol-2-yl) -1 -phenyl-3- (1 -pyrrolidyl) -prop-1 -en

Eine Lösung von n_Butyllithium in Hexan (1 ,-6 M, 6,5 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einem Gemisch aus 2-(1-Pyrrolidyl)-äthyltriphenylphosphoniumbromid (4,4 g) in trockenem THF (25 ml) gegeben, wodurch eine hellorange Lösung des Ylids erhalten wurde. Nach 30 min wurde tropfenweise eine Lösung von (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-phenylmethanon (2,3 g) in trockenem THF (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann 22 h lang am Rückfluß gekocht. Das dunkelbraune Gemisch wurde abgekühlt, mit 2N-Salzsäure (12 ml) und Wasser (150 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (50, 3 x 25 ml) extrahiert. Sodann wurde es mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Äthylacetat (5 x 50 ml) extrahiert. Die zweiten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Gemisch der Äthoxymethylderivate der isomeren Pyrrolidinpropene als viskoses Öl (2,38 g). Dieses wurde in konzentrierter Salzsäure (80 ml) und wäßrigem Äthanol (1 : 1, 100 ml) aufgenommen und die Lösung wurde 22 h lang am Rückfluß gekocht. Danacn wurde sie abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Äther

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(100 ml) extrahiert. Die Lösung wurde sodann mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (2 χ 100 ml, 4 χ 50 ml) extrahiert» Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO.) und die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi, der sich langsam verfestigte (1,84 g). Dieser wurde aus Methylenchlorid (10 ml) auf 6 PLC-Platten (20 χ 20 cm, Merck-AlpO,, F254) absorbieren gelassen und mit Cyclohexan/Äthylacetat (9 % 1 x1, 1: 1 x2) eluiert. Die von der Schutzgruppe befreiten isomeren Propene trennten sich in zwei Bänder auf, die aus der stationären Phase durch Soxhlet-Extraktion mit Äthylacetat isoliert wurden. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Z-Isomere als Öl (0,4 g) und das E-Isomere (1,1 g) der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl, das beim Verrühren mit Isopropylacetat zu einem Feststoff kristallisierte, Fp 172 bis 174⁰C (0,25 g). Die Umkristallisation aus Isopropylacetat lieferte feine Nadeln, Fp 173 bis 174,5°C. V max (CBBr ) 3400 (NH), 2800

Beispiel 11 Pharmazeutische Zubereitungen

(a) Tabletten

Wirkstoff

mikrokristalline Cellulose B.P.C.

Magnesiumstearat B.P.

Kompressionsgewicht 200,00

mg/Tablette	00
50,	00
149,	00
1.

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Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung eines Stempels mit 8,5 mm komprimiert. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man den Kompressionsdruck erhöht und entsprechend angepaßte Stempel verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten Filmbildnern, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

(b) Kapseln

mg/Kapsel

Wirkstoff . 50,00

*STA-RX 1500 49,50

Magnesiumstearat B.P. 0,50

* Eine Form von direkt komprimierbarer Stärke.

Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und mit anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend anpaßt.

(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe

mg/Tablette

Wirkstoff 200,00

+ Cutina HR 50,00

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Lactose B.P. 247,50

Magnesiumstearat B.P. 2,50

+ Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem hydriertem Rizinusöl.

Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und mit dem Cutina HR und der Lactose vermengt. Das gemischte Pulver wurde mit technischem methylierten Sprit 74 O.P. befeuchtet und granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt„ Das geschmierte Granulat wurde unter Verwendung von Stempeln mit 10,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 Kp (Schleuniger-Härtetester) erhalten wurden.

(d) Sirup

mg/5-ml-Dosis

Wirkstoff 50,00

Saccharose B.P. 2750,00

Glycerin B.P. 500,00 Puffer

Aromatisierungsmittel

wie erforderlich

Färbemittel Konservierungsmittel

destilliertes Wasser auf ■ 5,0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel wurden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wurde zugegeben.

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Der Rest des Wassers wurde auf 80⁰C erhitzt und die Saccharose wurde darin aufgelöst und abgekühlt. Die zwei Lösungen wurden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erhaltene Sirup wurde durch Filtration geklärt.

(e) Zubereitung für die intravenöse Injektion

% Gewicht/Volumen

Wirkstoff 0,50

Wasser zur Injektion B.P. auf 100,00

Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann mit verdünnter Säure oder mit Alkali auf die maximale Stabilität eingestellt werden.

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Claims

KRAUS & WEiSERT

PATENTANWÄLTE

DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKATE WEISERT DlPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX O5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2710 WK/rm

GLAXO GROUP LIMITED London / England

Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:

NR²R³

(I)

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in der ^X-Y- entweder für 3^CH-CH₂ oder "^C=CH- steht, R für Wasserstoff, Halogen, C₁ ^-Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, R⁴CH(OH)-, Cyano oder R⁵CONH- steht, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-

gruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten oder wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten kann, bilden, R für Wasserstoff oder Alkyl steht und B? für Wasserstoff, Alkyl oder C_1-Z₁-AIkOXy steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Biovorläufer davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ^X-Y- die Bedeutung

1^CH-CH₂ hat, R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxymethyl- oder

2 3

1-Hydroxyäthylgruppe steht und R und R beide Methylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .3^=X-Y- die Bedeutung _^C=CH- hat, R für ein Wasserstoffatom oder eine Me-

2 "3

thylgruppe steht und R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form der E-Iso meren vorliegen.

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037313

Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch

g e -

kennzeichnet

daß R für Wasserstoff, Me-

thoxy, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyäthyl steht und beide

2 ^
Gruppen R und R"^ Methylgruppen sind.

6. N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin sov/ie die physiologisch annehmbaren Salze davon.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihres Hydro chloridsalzes vorliegen.

8. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen t^X-Y- die Bedeutung ^CH-CHp hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel:

HCH₂CH(OR⁰J₂

H₂NR²R³

(II)

in der R¹

2 R und

die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Cj-C^-Alkylgruppe steht oder die beiden R -Gruppen miteinan-

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der unter Bildung eines cyclischen Acetals verknüpft sein können, mit einer verdünnten Mineralsäure behandelt,

b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z^X-Y-die Bedeutung ^CH-CHp- hat, ein Amidin der allgemeinen Formel:

NH

NH,

(VII)

CH,

CH,

ί ο ·: NRR"

1 2 ^
in der R , R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Glycolaldehyd umsetzt,

c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen ^X-die Bedeutung ^-C=CH- hat, ein 2-Benzoylimidazol der allgemeinen Formel:

(VIII)

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in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, mit einem Triphenylphosphoniumbromid:

₂₂₃ Br (IX)

2 ^

wobei R und R^ die im Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt und erforderlichenfalls hierauf die Schutzgruppe

R entfernt,

d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen

die Bedeutung ^CH-CH₂- hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Z^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- hat, wobei die Verbindung gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, zu der entsprechenden Verbindung, bei der ^=X-Y- die Bedeutung ^CH-CH₂-hat, reduziert,

e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei R eine Gruppe bedeutet, die durch Reduktion in eine Hydroxyalkylgruppe umwandelbar ist, reduziert,

f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine R CH(OH)-Gruppe bedeutet, die entsprechende Alkanoylverbindung gegebenenfalls unter Reduktion der Gruppe [^C=CH- zu ^CH=CH₂ reduziert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine R^CONH-Gruppe ist, die entsprechende Verbin-

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I)-I

dung der Formel I, bei der ^Λ für -NHp steht, acyliert,

und wenn die Verbindung der Formel I in Form der freien Base erhalten wird, die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.

9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt und 4 bis 200 mg der Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

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