DE3037313A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Description
Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit
einer Wirkung auf Histaminrezeptoren sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
einer Wirkung auf Histaminrezeptoren sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Klassische Antihistaminika (H^-Antagonisten) werden zur
Behandlung von Zuständen, die durch Histamin hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Hautentzündungen, Heufieber und Asthma, verwendet. Verbindungen dieses Typs haben jedoch den Nachteil, daß sie beim Menschen erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen. Dies führt oftmals zur Einwirkung des Antihistamins auf das Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten, wodurch beispielsweise eine milde bis mäßige Sedierung hervorgerufen wird. Weitere Nebeneffekte der klassischen Antihistaminika sind auf ihre anticholinergische Aktivität zurückzuführen. Ein Beispiel für eine solche Nebenwirkung ist ein Trockengefühl im Mund.
Behandlung von Zuständen, die durch Histamin hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Hautentzündungen, Heufieber und Asthma, verwendet. Verbindungen dieses Typs haben jedoch den Nachteil, daß sie beim Menschen erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen. Dies führt oftmals zur Einwirkung des Antihistamins auf das Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten, wodurch beispielsweise eine milde bis mäßige Sedierung hervorgerufen wird. Weitere Nebeneffekte der klassischen Antihistaminika sind auf ihre anticholinergische Aktivität zurückzuführen. Ein Beispiel für eine solche Nebenwirkung ist ein Trockengefühl im Mund.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Verbindungen eine H1-antagonistische Aktivität zeigen, wobei
sie nur eine schwache anticholinergische Aktivität besitzen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können gegenüber
den bekannten Antihistaminika den Vorteil haben,
daß sie auf die H1-Rezeptoren einwirken können, da sie erheblich weniger lipophil sind. Dies sollte das Eindringen in das ZIiS hemmen, so daß diese Verbindungen weniger Nebeneffekte, insbesondere keine Sedierung, die gewöhnlich mit diesem Arzneimitteltyp einhergeht, haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen wertvoll, bei denen Antihistaminika, die auf H^-Rezeptoren
daß sie auf die H1-Rezeptoren einwirken können, da sie erheblich weniger lipophil sind. Dies sollte das Eindringen in das ZIiS hemmen, so daß diese Verbindungen weniger Nebeneffekte, insbesondere keine Sedierung, die gewöhnlich mit diesem Arzneimitteltyp einhergeht, haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen wertvoll, bei denen Antihistaminika, die auf H^-Rezeptoren
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einwirken können, indiziert sind, wie z.B. von Hautaffektionen, Heufieber und Asthma.
Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:
(I)
NR2R3
in der ΓΞΧ-Υ- entweder für ^CH-CH9 oder ^rC=CH- steht,
1
R für Wasserstoff, Halogen, C^ ^-Alkoxy, Hydroxy, Alkyl,
R für Wasserstoff, Halogen, C^ ^-Alkoxy, Hydroxy, Alkyl,
R^CH(OH)-, Cyano oder R5CONH- steht, R2 und R3, die
gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-
2 gruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten oder wobei R
und Rr zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt
sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom
4
enthalten kann, bilden, R für Wasserstoff oder Alkyl
enthalten kann, bilden, R für Wasserstoff oder Alkyl
steht und R für Wasserstoff, Alkyl oder Cj ^-Alkoxy
steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Biovorläufer davon.
Die hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendete Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, wenn nichts an-
17/0 64
deres angegeben ist, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt
ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat. Beispiele sind eine Methyl- oder Äthylgruppe. Die Bezeichnung
"Alkenyl" bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome
hat. Die Bedeutung Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Erfindung umfaßt alle optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Gemische
davon.
Geometrische Isomere liegen vor, wenn I^X-Y- die Bedeutung
^=C=CH- hat, was in herkömmlicher Weise wie folgt ausgedrückt
wird:
RR-E-Isomeres Z--Isomeres
Die Erfindung schließt weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der physiologisch annehmbaren
Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein«, Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Hydrochloride,
Sulfate und Maleate.
11/C
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in
Salzform, zeigen bei standardpharmakologischen Tests eine H1-antagonistische Aktivität. So hemmen sie z.B. die
durch Histamin hervorgerufene Kontraktion des isolierten Meerschweinchen-Ileumpräparats. Weiterhin hat sich gezeigt,
daß bestimmte repräsentative Verbindungen auch bei dem von Loew, Kaiser und Moore, in "J. Pharmac. exp.
Ther.", 82, 120 (1945) beschriebenen Test die Wirkung von
Histamin bei Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind, hemmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines Salzes, können auf beliebige Weise zur Verabreichung
formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß
der Erfindung enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Arzneimittel
können herkömmlicherweise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln
hergestellt werden. Beispiele für geeignete Zubereitungsformen der erfindungs gemäß en Verbindungen sind Formen,
die für die orale Verabreichung geeignet sind, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen und Formen, die
für die Verabreichung durch Inhalation geeignet sind. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für die orale Verabreichung
kann das Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder
Suspensionen einnehmen, die auf herkömmliche Weise mit annehmbaren Exzipientien hergestellt werden. Für die innere
Verabreichung kann die Dosierung, mit der der Wirkstoff verabreicht wird, innerhalb eines weiten Bereichs
je nach dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Pa-
tienten variieren. Eine geeignete Dosis liegt im Bereich von 4 bis 200 mg und sie wird ein- bis viermal täglich
verabreicht.
Bevorzugte Bedeutungen für die Gruppe R sind ein Wasserstoff
atom, ein Halogenatom, oder eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe. Bevorzugte Bedeu-
2 ^
tungen für R und R sind beide Methylgruppen oder es wird
auch bevorzugt, daß beide Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, einen Pyrrolidinring
bilden.
Wenn Z^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- in der allgemeinen Formel
I hat, dann sind die bevorzugten Verbindungen solche, bei denen R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrup-
2 3
pe steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.
pe steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.
Wenn ^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- hat, dann sind die be
vorzugten Verbindungen die E-Isomeren.
Vorzugsweise bedeutet die Gruppe ^3.-Y- die Gruppe
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei de nen "^X-Y- die Bedeutung ^.CH-CH2- hat, R1 für Wasserstoff,
Methoxy, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyäthyl steht und R und R^ beide die Bedeutung Methyl haben, haben
den weiteren Vorteil, daß sie, bestimmt nach der Methode von Mirrlees et al. in "J. Med. Chem.", 1^, 651 (1976),
eine niedrige Lipophilizität im Vergleich zu bekannten H1-Antagonisten haben, wodurch ZNS-Nebenwirkungen vermindert
oder auf einen Minimalwert zurückgeführt werden.
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037313
Bei einer besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung hat R die Bedeutung Wasserstoff, beide Gruppen
R2 und R^ Bedeutung
haben die Bedeutung Methyl und ^=X-Y- hat die
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z^-X-Y-die
Bedeutung ^=CR-CRp hat, können aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
NHCH2CH (OR )2 (II)
in der R für eine Cj-C^-Alkylgruppe (vorzugsweise eine
Methylgruppe) steht oder die beiden R -Gruppen miteinander unter Verbindung eines cyclischen Acetals verbunden
sind, durch Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B. Salzsäure, vorzugsweise unter Erhitzen, z.B.
auf 80 bis 1000C, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Aminoacetaldehydacetals mit einem Iminoather
der allgemeinen Formel:
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- NH
-CH-
(HI)
CH0
I 2 NR R
7
worin R' für eine C^-Cg-Alkylgruppe steht, hergestellt werden.
worin R' für eine C^-Cg-Alkylgruppe steht, hergestellt werden.
Der Iminoäther der allgemeinen Formel III in der Form seines Hydrochloridsalzes kann durch Umsetzung eines Nitrils
der allgemeinen Formel:
.CN
(IV)
mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, wie z.B. von Dichlormethan, herge-
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stellt werden. Das Iminoäther-hydrochloridsalz kann in
die freie Base durch Umsetzung mit einer geeigneten Menge eines Alkoxids, z.B. Natriumalkoxid, umgewandelt werden. Die von dem Iminoäther freie Base wird sodann mit dem
Aminoacetaldehydacetal im allgemeinen ohne Isolierung umgesetzt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird.
die freie Base durch Umsetzung mit einer geeigneten Menge eines Alkoxids, z.B. Natriumalkoxid, umgewandelt werden. Die von dem Iminoäther freie Base wird sodann mit dem
Aminoacetaldehydacetal im allgemeinen ohne Isolierung umgesetzt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenylacetonitril der Formel:
(V)
mit einer Verbindung der Formel:
R2R3N(CH2)2C1 (VI)
in Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur,
z.B. 500C, umsetzt.
Eine Alternativmethode zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei denen Γ^Χ-Υ- die Bedeutung IrCH-CHp- hat, sieht die Umsetzung eines Amidins der allgemeinen Formel:
der allgemeinen Formel I, bei denen Γ^Χ-Υ- die Bedeutung IrCH-CHp- hat, sieht die Umsetzung eines Amidins der allgemeinen Formel:
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(VII)
NR2R3
mit einem Glycolaldehyd, vorzugsweise unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, vor. Das Amidin
(VIl) kann aus einem Iminoether (III) durch Behandlung mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol,
hergestellt werden. Bei einer Modifikation dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt
werden, daß man den Iminoäther (III) mit Ammoniak und Glycolaldehyd in einem Lösungsmittel, wie Methanol,
behandelt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 1000C, in einem Autoklaven durchgeführt
.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ^SX-Y-die
Bedeutung ^C=CH- hat, können aus einem 2-Benzoylimidazol
der allgemeinen Formel:
!. ο
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037313
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Äthoxymethyl oder Benzyl, steht
durch Umsetzung mit einem Triphenylphosphoniumbromid der Formel:
R2R3NCH2CH2PEh3
e
Br
Br
(IX)
in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(X)
2 3
NR IT
erhalten wird.
Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart der Base, z.B. von n-Butyllithium,
vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis
+200C durchgeführt werden.
Die Schutzgruppe R kann in herkömmlicher Weise entfernt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten
wird, bei der ^=X-Y- die Bedeutung ZT^C=CH- hat. Wenn beispielsweise
die Schutzgruppe Äthoxymethyl ist, dann kann
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sie durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure,
entfernt werden. Das durch die Formel X angegebene Produkt ist ein Gemisch der E- und Z-Isomeren, die beispielsweise
durch präparative Schichtchromatographie voneinander getrennt werden können.
Die Ketone (VIII), bei denen R die Bedeutung Wasserstoff hat, sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können
durch Acylierung von Imidazolen nach der Methode von Bastiaansen und Godefroi in "Synthesis" (1978), Seite 675, hergestellt
werden. Die Ketone (VIII), bei denen R beispielsweise eine Äthoxymethyl- oder Benzylgruppe ist, sind eben- ·
falls bekannte Verbindungen oder sie können aus 1-substituierten Imidazolen nach der allgemeinen Verfahrensweise
von Regel und Buchel (Ann. 159 (1977) 145) hergestellt werden.
Triphenylphosphoniumbromide (IX) können dadurch hergestellt
werden, daß man das Hydrobromid von Triphenylphosphin mit
dem entsprechenden Dialkylaminoäthanol verschmilzt. Alternativ können diese Verbindungen dadurch hergestellt werden,
daß man 2-Ehenoxyäthyltriphenylphosphoniumbromid
mit dem entsprechenden sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, erhitzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z^X-Y-die
Bedeutung 1^CH-CH2- hat, können auch dadurch hergestellt
werden, daß man alle Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z=Oi-Y- die Bedeutung
^C=CH- hat, reduziert. Die Reduktion erfolgt entweder
mit dem E- oder Z-Isomeren oder mit einem Gemisch der Isomeren. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrie-
1 30t) 1 7/0 84
rung in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladium, oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak,
gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Wenn R in der Verbindung der Formel X eine
Benzylgruppe ist, dann kann die Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak direkt mit der Verbindung der Formel X
durchgeführt werden. Durch die Reduktion wird auch die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung der Formel I wird
erhalten, bei der Ü^X-Y- die Bedeutung Z^CH-CH2 hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für
eine Hydroxyalkylgruppe steht, können durch Reduktion aus Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Gruppe bedeutet,
die in eine Hydroxyalkylgruppe umwandelbar ist, her gestellt werden. Somit können z.B. Verbindungen der allge-
1
meinen Formel I, bei denen R die Bedeutung Hydroxymethyl hat, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei denen R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit einem geeigneten Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden.
meinen Formel I, bei denen R die Bedeutung Hydroxymethyl hat, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei denen R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit einem geeigneten Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R die
Gruppe R CH(OH) bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden
Verbindung der Formel I, bei der R die Bedeutung R CO hat, beispielsweise mit einem Metallhydrid,
wie Natriumborhydrid, in 'einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators,
wie von Platin, hergestellt werden. Wenn im letztgenannten Fall 1^=X-Y- in der Alkanoyl-Ausgangsverbindung
die Bedeutung ^C=CH- hat, dann wird auch diese
Gruppe zu ^CH-CHp in der resultierenden Verbindung der
allgemeinen Formel I reduziert.
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Verbindungen der Formel I, bei denen R für die Gruppe
R-^CONH- steht, können aus der entsprechenden Verbindung
der Formel I, bei der R für eine primäre Aminogruppe steht, hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen,
5
bei denen R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, durch Standardacylierungsverfahren, beispielsweise Umsetzung mit der Säure R CO2H oder einem aktivierten Derivat davon, z.B. dem Säurechlorid oder -anhydrid, hergestellt werden.
bei denen R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, durch Standardacylierungsverfahren, beispielsweise Umsetzung mit der Säure R CO2H oder einem aktivierten Derivat davon, z.B. dem Säurechlorid oder -anhydrid, hergestellt werden.
1 Verbindungen der Formel I, bei denen R für eine Cyanogruppe
steht, können aus der entsprechenden Verbindung
-1
der Formel I, bei der R für eine primäre Aminogruppe steht, durch Bildung des Diazoniumsalzes und Umsetzung
dieses Salzes mit Natriumcyanid hergestellt werden.
-1
Verbindungen der Formel I, bei denen R für die Gruppe -NH9 steht, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen
R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, durch Umsetzung mit Hydrazin und durch anschließende Reaktion des resultierenden
Hydrazids mit Natriumnitrit und Salzsäure, wodurch das Isocyanat (I; R , =NCO) erhalten wird, hergestellt
werden. Dieses Isocyanat wird mit Benzylalkohol erhitzt und das resultierende Urethan (I:R , -NHCO2CH2Ph) wird in
Gegenwart eines Metallkatalysators, z.B. von Palladium,
ja
hydriert, wodurch das gewünschte Amin (I; R , -NH2) erhalten
wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R die
Gruppe R CO oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, können nach den oben beschriebenen liegen zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
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So können beispielsweise Verbindungen, bei denen R für
R CO oder eine Alkoxycarbonylgruppe steht und die Gruppe -Y- eine Z^CH-CHp-Gruppe ist, aus den Verbindungen der
Formel II, bei denen R eine R CO- oder eine Alkoxycarbonylgruppe
ist, hergestellt werden.
Wenn das Produkt eines dieser Verfahren eine freie Base
ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So kann beispielsweise
eine Lösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit der entsprechenden Säure behandelt
werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
(a) 4-ί5-(N,N-Dimethvlamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl3-benzolmethanol
(1) 4-f5-(N,N-Dimethylamino)-1-cyanopropylj-benzoesäure, Methylester
Eine Lösung von 4-Cyanomethy!benzoesäure, Methylester (28,8 g)
in trockenem Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (80%,
Dispersion in Öl, 5,4 g) in DMF (50 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei 50 C 1 h lang gerührt und
sodann mit einer Lösung von Dimethylaminoäthylchlorid (21,3 g) in DMF (50 ml) versetzt. Es wurde 18 h lang
bei 500C weitergerührt.
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Das Gemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen, angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden
verworfen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht und erneut mit Äthylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO/). Die Entfernung des Lösungsmittels
lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl, Kp 146 bis 15O°C/O,3 mm (18,8 g).
(a) 4-Acetyl-a-(N,N-dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril
(3,23 g) wurde in ähnlicher Weise aus 4-Acetylbenzolacetonitril
(6,71 g) unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von DMF als Lösungsmittel
hergestellt.
(2) 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-benzoesäure, Methylester
Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine eisgekühlte Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-cyanopropyl]-benzoesäure,
Methylester (5,0 g) und Äthanol (5 ml) in trockenem Dichlormethan (100 ml) 3 h lang eingeleitet. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 18.h lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in
trockenem Methanol (50 ml) aufgenommen und mit Natriummethoxid (aus Natrium (0,48 g) und Methanol (20 ml)) und
Aminoacetaldehyddimethylacetal (2,2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt, sodann
filtriert und das FiItrat wurde zu einem Gummi konzentriert.
Der Gummi wurde in 2N-Salzsäure (20 ml) aufgelöst und 2 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung
wurde sodann alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO^) und zu
einem weißen Feststoff konzentriert, der aus Äther/Petrol-
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äther zu der in der Überschrift genannten Verbindung kristallisierte.
Fp 102 bis 1040C (2,3 g). Die folgenden Verbindungen
wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
(a) 3-(4-Chlorphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-N,N-dimethyl-1-propanamin,
Fp 129 bis 132°C (aus Äther), t (CDCl3)
2,7 bis 3,1 (4H, m, aromatisch), 3,1 (2H, s, Imidazol),
5,87 (1H, t, -CH-), 7,5 bis 8,2 (1OH, s, m, CH2CH2N(CH3)2), aus 4-Chlor-a-(N,N-dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril.
(b) N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-pheny1-1-propanamin,.
Fp 137 bis 1380C (aus Äthylacetat/Cyclohexan), (1,64 g), t (CDCl3) 2,83 (5H, m, aromatisch), 3,13
(2H, s, Imidazol, 5,81 (1H, m, -CH-), 7,6 bis 8,0 (8H, m, CH2CH2N(CH3)2), 7,82 (6H, s, N(CH3J2), aus
a-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril (6,0 g).
(c) 1-[4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]■
phenylJ-äthanon, Fp 160 bis 161°C (aus Äthylacetat/
Cyclohexan) (1,65 g) aus 4-Acetyl-a-(N,N-dimethylamino)-benzolacetonitril
(3,23 g).
(3) 4-f3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl ]-benzolmethanol
Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propylJ-benzoesäure,
Methylester (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 2-stündigem
Rühren wurde Wasser (3 ml) zugesetzt und die kornförmige Suspension wurde abfiltriert. Das Filtrat
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wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein farbloser Gummi
erhalten wurde, der in Methanol (5 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,4 g) in Methanol (5 ml)
behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der zurückgebliebene Gummie wurde mit trockenem Äther verrührt,
wodurch das Maleatsalz-Hemihydrat der in der Überschrift genannten Verbindung als glasartiger hygroskopischer
Feststoff erhalten wurde, Fp 65 bis 660C (1,1 g).
TC(D2O) 2,4 bis 2,65 (4H, m, aromatisch), 2,70 (2H, s, Imidazol),
5,33, 5,50 (3H, s, HOCH2, -CH-), 6,7 bis 7,6 (10H,
m, CH2CH2N(CH3)2), 7,08 (6H, "sT N(CH3)2).
N-
(
4- f 1 - (Imidazol-2-yl) -3- (N1N-dimethylamino) -propyl }phenyl jformamid
(1) 4-Γ3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-benzoesäure-hydrazid
Eine Lösung von 4-[3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propylj-benzoesäure,
Methylester (3,0 g) und Hydrazinhydrat (12,5 ml) in Äthanol (50 ml) wurde einen Tag lang am Rückfluß
gekocht. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen weißen Feststoff, der aus Isopropanol/Äther umkristallisiert
wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde, Fp 168 bis 170°C (2,46 g).
(2) 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-propanamin
Eine Lösung von Natriumnitrit (0,5 g) in Wasser (5 ml) wurde
tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-[3-(N,N-
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Dimethylamine) )-1 - (imidazol-2-yl)-propyl ]-benzoesäure-hydrazid
(2,0 g) in 2N-Salzsäure (10,5 ml) undWasser (50 ml)
bei 0 bis 5°C gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung durch Zugabe von 2N-Natriumcarbonat (15 ml) alkalisch gemacht
und sodann mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte
wurden getrocknet (NapSO^) und zu einem grauweißen Feststoff
(1,7 g) konzentriert. Dieser Feststoff wurde in Toluol (50 ml) und Benzylalkohol (1,5 ml) aufgelöst und 2 h
lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthanol (20 ml) aufgenommen
und bei Atmosphärendruck auf 10% Palladiumoxid auf
Holzkohle (0,5 g) über einen Zeitraum von 3 h hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde
mit einer Lösung von Maleinsäure (1,8 g) in Äthanol.(10 ml) behandelt. Die Entfernung des Lösungsmittels und das Verrühren
des Rückstands mit trockenem Äther lieferte einen weißen Feststoff. Die ümkristallisation aus Äthanol/Äther
lieferte das Trimaleatsalz der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp 132 bis 133QC (2,6 g).
(3) N-Γ4-|Ί-(Imidazol-2-yl)-3-(N,N-dimethylamino)-propyl3-phenyl3-formamid
Ein Gemisch aus 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl
) -propanamin (0,8 g), Ameisensäure (2 ml) und Toluol
(50 ml) wurde 2 Tage in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und
der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonatlösung
(25 ml) und Äthylacetat (3 x 50 ml) aufgeteilt. Die Extrakte
wurden getrocknet (NapSO.) und zu einem weißen Feststoff
konzentriert. Die Ümkristallisation aus Äthylacetat lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung, Fp
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142 bis 1440C (0,46 g). v max (CHBr3) 3445, 3420, 3390
(NH), 1690 (CO), 1500, 2780 und 2820 cm"1.
4-f3-(N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl3-benzonitril
Eine Lösung von Natriumnitrit (0,3 g) in Wasser (5 ml) wurde
tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-propanamin
(1,0 g) in 2N-Salzsäure (6 ml) und Wasser (6 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 3 bis 5°C gehalten wurde. Nach 30-minütigem
Rühren wurde die dunkelrote Lösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und mit Natriumcyanid (0,2 g) und
Kupfer(I)-cyanid (0,4 g) behandelt und 3 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde sodann auf einen pH-Wert
von 11 bis 12 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet "(Na2SO^) und konzentriert,
wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Gummi (0,33 g) erhalten wurde, welche in Methanol
(5 ml) aufgenommen und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,15 g) in Methanol (5 ml) behandelt wurde. Die Entfernung
des Lösungsmittels und das Verrühren des Rückstands mit Äther lieferten das Dimaleatsalz der in der Überschrift
genannten Verbindung als grauweißen Feststoff, der aus Äthanol/Äther mit einem Fp von 147 bis 148°C kristallisierte.
T(D2O) 2,06 bis 2,35 (2H, m, aromatisch), 2,48 (2H, br.s,
Imidazol), 5,23 (1H, m, -CH-), 6,5 bis 7,5 (4H, m, CH2CH2N(CH3)2), 7,03 (6H, s, N(CH3)2).
1 - [4- [*3- (N, N-Dimethylamino ) -1 - (imidazol-2-yl) -propyl jphenyl j-äthanol
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Ein Gemisch aus 1-[4-[(3-N,N-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl]-phenyl]-äthanon
(1 g) und Natriumborhydrid (0,1 g) in Äthanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 75 h
bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Mengen (0,1 g χ 2) von Natriumborhydrid wurden nach 2,5 h und 68 h zugesetzt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonatlösung (25 ml) und Äthylacetat
(3 x 25 ml) aufgeteilt. Die Extrakte wurden getrocknet (NapSO^) und zu einem gelben Gummi (0,86 g) eingedampft,
der destilliert wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Glas erhalten wurde, Kp
250°C/0,1 mm Hg. (0,65 g). V max (CHBr3) 3585 (OH), 3440
(NH), 2770, 2820 (-CH2N(CH3)2).
N, N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-propanamin
(1) 4-Methoxyphenyl-2-(1-phenylmethyl)-imidazolyl-methanon
AnisoylChlorid (4,3 ml) wurde langsam zu einer gerührten
Lösung von 1-Benzylimidazol (5,0 g) in trockenem Acetonitril (50 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 25 bis
300C gehalten wurde. Nach einstündigem Rühren wurde Triäthylamin
(4,4 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 18 h lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat
wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde in Äther (100 ml) aufgenommen und mit Essigsäure (25%, 3 x
50 ml) und 2N-Natriumcarbonatlösung (3 x 50 ml) gewaschen und hierauf konzentriert, bis die in der Überschrift genannte
Verbindung als weißer Feststoff kristallisierte, Fp 108 bis 1100C (3,1 g).
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(2) (E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-metho:icyphenyl)-3-i(iphenylmethyl)-imiaazol-2-yl]-2-propen-1-amin
n-Butyllithium (O,93M, 11 ml) wurde tropfenweise zu einer
gerührten Suspension von Dimethylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid
(4,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -30°C unter Stickstoff gegeben. Die orange Lösung wurde
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer Lösung von 4-Methoxyphenyl-2-(1-pheny!methyl)-imidazolylmethanon
(2,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde Salzsäure (2N, 20 ml) zugesetzt und das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die zurückgebliebene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) gewaschen,
auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und sodann mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Diese Lösung wurde mit
verdünnter Essigsäure (3 χ 50 ml) extrahiert, die dann alkalisch
gemacht wurde (2N, Na2CO5) und mit Äthylacetat
(3 x 50 ml) rückextrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet
und konzentriert und der Rückstand wurde destilliert, wodurch die Eropenamine als gelbes Öl erhalten wurden,
Kp 250°C/0,05 mm Hg (1,36 g). Dieses Material wurde in der nächsten Stufe verwendet.
(3) N,N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-2-yl)-propanamin
Eine Lösung von (E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl
)-3-C(1-phenylmethyl)-imidazol-2-ylJ-2-propen-1-amin
(1,0 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurde zu flüssigem Ammoniak (20 ml) unter Rühren bei -78° C gegeben. Es wurde
Natrium zugesetzt, bis das Gemisch tiefblau war (ca. 0,23 g waren erforderlich). Nach 2-stündigem Rühren bei
1 30017/0642
-78°C wurde Ammoniumchlorid (1 g) zugesetzt und das Gemisch,
wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumcarbonat (50 ml) und Äthylacetat
(3 x 50 ml) aufgeteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO.) und konzentriert, wodurch die in der
Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,67 g) erhalten wurde, der aus Äther auskristallisierte, Fp 131
bis 133°C. Vmax (CHBr3) 3440 (NH), 2770, 2820 (Me2NCH2-).
1 -(Imidazol-2-yl)-1-(4-methy!phenyl)-3-(1-pyrrolidyl)-propan'
(1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-4-methylphenylmethanon
Zu einer gerührten Suspension von 1-Äthoxymethylimidazol
(19,5 g) in trockenem Acetonitril (300 ml) wurde p-Tolylchlorid
(23,91 g) und Triäthylamin (15,65 g) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 350C gehalten wurde. Die Suspension
wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert
und das FiItrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (150 ml) aufgenommen und
die organische Schicht wurde mit 2N-Natriumcarbonatlösung (2 χ 70 ml, 1 χ 50 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml)
gewaschen und getrocknet (MgSO/ ).
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein dunkelrotes Öl (36 g), das mit Äthylacetat/Cyclohexan (15 ml, 1 : 1)
verdünnt wurde und auf einer Säule von Silicagel (Merck-Kieselgel 7736N, 750 g) absorbiert wurde. Die Elution mit
Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 1) unter Druck (60 mm Hg)
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lieferte ein Öl, das mit p-Tolylsäure verunreinigt war.
Dieses Material wurde bei 0,1 mm Hg destilliert und das Destillat wurde mit Petroläther (4 ml) verdünnt und filtriert,
um die Säure zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert und destilliert, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde, Kp 18O°C/ 0,06 mm (6,89 g).
Nach der Methode des Beispiels 6(1) wurde (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-phenylmethanon
aus 1-Äthoxymethylimidazol und Benzoylchlorid hergestellt.
(2) (E)- und (Z)-^-fi-Äthoxymethylimidazol-2-yl]-1-(4-methylphenyl)-3-(1-pyrrolidyl)-prop-1-en
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6M9 7,7 ml) wurde
tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 2-(1-Pyrrolidyl)-äthyltriphenylphosphoniumbromid
(5,41 g) in trockenem THF (75 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei -10 bis -5°C gehalten wurde. Die Zugabe
war nach 5 min beendigt. Das Gemisch wurde sodann 20 min bei 00C gerührt, auf -5°C abgekühlt und mit einer Lösung
von (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-4-methylphenylmethanon
(3,0 g) in trockenem THF (30 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann wurde
das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltriert und
mit wenig THF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert und im Vakuum zu einem gelben
Sirup konzentriert. Dieser wurde aus Chloroform (3 ml) auf einer Säule von Silicagel (Merck-Kieselgel 60, 200 g)
absorbieren gelassen. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die Isomeren der in der Überschrift genannten
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Verbindung als dicken gelbbraunen Sirup (3,52 g), der in
der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(3) (E)- und (Z)-1-(lmidazol-2-yl)-1-r(4-methyl)-phenyl]-3-(1~pvrrolidyl)-prop-1-en
Eine Lösung von (E)- und (Z)-1-[i-Äthoxymethylimidazol-2-yl]-1-[(4-methyl)-phenyl]-3~(i-pyrrolidyl)-prop-1-en
(3,44 g) in Äthanol (50 ml), Wasser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (3 ml) wurde 6 Tage lang am Dampfbad erhitzt. Das
Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2N-Natriumhydroxidlösung (30 ml) und Äthylacetat
(30 ml) aufgeteilt. Das Z-Isoroere der in der Überschrift
genannten Verbindung kristallisierte aus und wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch
Nadeln erhalten wurden, Fp 193 bis 195°C (Zers.) (0,44 g).
7T(CDCl5) -3,7 (1H, br. NH), 2,6 bis 3,0 (6H, m9 aromatisxoh,
Imidazol), 4,02 (1H, t =C^), 6,8 (2H, d, CH2N), 7,35 (4H,
XH2-CH2 " CH2-CH2
m, N — I ), 7,68 (3H, s, -CH3), 8,15 (4H, m, Nn^ | ).
CH2-CH2 CH2-CH2
Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
(10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Die
Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen klebrigen hellgelben Feststoff (1,34 g), der aus Dichlormethan (10 ml)
auf 7 Platten (20 χ 20 cm, Merck-Aluminiumoxid 150, F254)
absorbiert wurde. Die Elution mit Dichlormethan/Äthanol
(30 : 1) lieferte die (E)- und (Z)-Isomeren der in der Überschrift genannten Verbindung. Diese wurden aus der
stationären Phase mit Äthylacetat extrahiert.
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Eine zweite Ausbeute des Z-Isomeren hatte einen Fp von 191
bis 194°C (Zers.) (0,31 g). Das Ε-Isomere kristallisierte aus Isopropylacetat mit Fp 151 bis 152°C (Zers.) (0,24 g).
), 1,0 (1H, br, NH), 2,72, 2,85 (AH, m, aromatisch),
3,02 (2H, s, Imidazol), 3,25 (1H, t, =C ), 6,88 (2H, d,
CH2N ), 7,5 (4H, m, N<^ I ), 7,62 (3H, s, -CH3), 8,3
CH2CH2
CH2CH2
(AH, m, N^ j ).
(AH, m, N^ j ).
CH2CH2
(A) 1 - ( TTDldazol-2-yl) -1 - (A-me thy !phenyl) -3- (1 -pyrrolidyl)-propan
Eine Lösung von (Z)-1-(Imidazol-2-yl)-1-[(4-methyl)-phenylJ-3-(i-pyrrolidyl)-prop-1-en
(0,31 g) in absolutem Äthanol (40 ml) wurde auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,03 g)
hydriert. Die Absorption des Wasserstoffs war nach 3 h vollständig. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
Filtrat wurde zu einem farblosen Öl konzentriert, das sich verfestigte. Die Umkristallisation aus Isopropylacetat
lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als hellrosa Kristalle, Fp 125 bis 1270C (0,21 g). t (CDCl3)
2,92 (AH, s, aromatisch), 3,09 (2H, s, Imidazol), 5,78 (1H,
XH2CH2
t, -CH-), 7,5 (8H, m, CH2CH2N <^ | ), 7,68 (3H, s, -CH3),
8,2 (AH, m. N^ I ").
CH2CH2
CH2CH2
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(4) (a) 1-(lmidazol-2-yl)-1-phenyl-3-(i-pyrrolidyl)-propan
(1,71 g), Fp 131,5 bis 132,50C (aus Äthylacetat), Vmax (CHBr3) 3450 (NH), 1540
(C=N), 2800/2600 (CH£NO wurde in ähnlicher
Weise aus einem Gemisch von (Z)- und (E)-1-(Imidazol-2-yl)-1-phenyl-3-(1-pyrrolidyl)-prop-1-en
(2,0 g) hergestellt.
Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von a-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-benzolacetonitril
(18,8 g) und trockenem Methanol (6,3 ml) in trockenem Dichlormethan (200 ml) 8 h
lang bei 5 bis 15°C eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das in
trockenem Methanol (150 ml) aufgenommen und mit 2M-Natriummethoxidlösung (65 ml) behandelt wurde. Aminoacetaldehyddimethylacetal
(10,6 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Methanol
wurde sodann entfernt und der Rückstand wurde in 2N-SaIzsäure (200 ml) aufgelöst und 30 min auf 8O0C erhitzt.
Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x
ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, konzentriert und im Vakuum getrocknet,
wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde, Fp 135 bis 1360C (16,3 g).
N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanaminhydrοchlorid
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N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin (2,3 g)
wurde mit Aceton (20 ml) und Propan-2-ol (2 ml) gerührt
und tropfenweise mit Salzsäure (konzentriert, 1£>
ml) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Produkt filtriert, mit Aceton (25 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet,
wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Monohydrat erhalten wurde, Fp 102 bis 104°C (2,2 g)
Vmax (Nujol) 3500 Ms 2200 (-NÄ), 3500 cm"1 (H2O).
Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 4-Dimethylamino-2-phenylbutyronitril
(1,88 g, 0,01 Mol) und trockenem Methanol (0,7 ml) in Dichlormethan (20 ml) 7,5 h
lang einperlen gelassen wobei die Temperatur nahe 00C
gehalten wurde. Die Lösung wurde sodann mit Äther verdünnt, wodurch das Iminoätherdihydrochlorid als opaker
Gummi (1,95 g) zur Ausfällung kanu Das Produkt wurde mit trockenem Äther gewaschen und sodann in trockenem Methanol
(5 ml) aufgenommen und in einen 25-ml-Stahlautoklaven
überführt. Glycolaldehyd (0,5 g) und anschließend flüssiges Ammoniak (ca. 15 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch
wurde 4,5 h bei 70 bis 900C und 15 bis 20 at erhitzt. Der
Ammoniak wurde abdampfen gelassen und die zurückgebliebene Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Äthylacetat
(50, 4 χ 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO^).
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi (0,58 g), der aus Äthylacetat (5 ml) und Cyclohexan (5 ml)
auf Aluminiumoxid (Merck 90, 30 g) absorbiert wurde. In
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Cyclohexan/Äthylacetat (4 : 1, 100 ml) und (1 : 1, 50 ml)
eluierte Fraktionen lieferten die in der Überschrift genannte Verbindung, die aus ^thylacetat (5 ml) und Cyclohexan
(10 ml) in Form von feinen farblosen Nadeln kristallisierte, Fp 132 bis 134°C (0,16 g). Die Mutterlaugen lieferten
eine zweite Ausbeute, Fp 130 bis 1330C (0,036 g).
(E) -1 - (Imidazol-2-yl) -1 -phenyl-3- (1 -pyrrolidyl) -prop-1 -en
Eine Lösung von n_Butyllithium in Hexan (1 ,-6 M, 6,5 ml)
wurde tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einem Gemisch aus 2-(1-Pyrrolidyl)-äthyltriphenylphosphoniumbromid
(4,4 g) in trockenem THF (25 ml) gegeben, wodurch eine hellorange Lösung des Ylids erhalten wurde.
Nach 30 min wurde tropfenweise eine Lösung von (1-Äthoxymethylimidazol-2-yl)-phenylmethanon
(2,3 g) in trockenem THF (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann 22 h
lang am Rückfluß gekocht. Das dunkelbraune Gemisch wurde abgekühlt, mit 2N-Salzsäure (12 ml) und Wasser (150 ml)
verdünnt und mit Äthylacetat (50, 3 x 25 ml) extrahiert. Sodann wurde es mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und
erneut mit Äthylacetat (5 x 50 ml) extrahiert. Die zweiten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO^) und die Entfernung
des Lösungsmittels lieferte ein Gemisch der Äthoxymethylderivate der isomeren Pyrrolidinpropene als viskoses Öl
(2,38 g). Dieses wurde in konzentrierter Salzsäure (80 ml) und wäßrigem Äthanol (1 : 1, 100 ml) aufgenommen und die
Lösung wurde 22 h lang am Rückfluß gekocht. Danacn wurde sie abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Äther
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(100 ml) extrahiert. Die Lösung wurde sodann mit Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (2 χ 100 ml, 4 χ 50 ml) extrahiert» Der Extrakt wurde getrocknet
(Na2SO.) und die Entfernung des Lösungsmittels lieferte
einen Gummi, der sich langsam verfestigte (1,84 g). Dieser wurde aus Methylenchlorid (10 ml) auf 6 PLC-Platten
(20 χ 20 cm, Merck-AlpO,, F254) absorbieren gelassen und
mit Cyclohexan/Äthylacetat (9 % 1 x1, 1: 1 x2) eluiert. Die von der Schutzgruppe befreiten isomeren Propene trennten
sich in zwei Bänder auf, die aus der stationären Phase durch Soxhlet-Extraktion mit Äthylacetat isoliert wurden.
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Z-Isomere als Öl (0,4 g) und das E-Isomere (1,1 g) der in der Überschrift
genannten Verbindung als Öl, das beim Verrühren mit Isopropylacetat zu einem Feststoff kristallisierte,
Fp 172 bis 1740C (0,25 g). Die Umkristallisation aus Isopropylacetat
lieferte feine Nadeln, Fp 173 bis 174,5°C. V max (CBBr ) 3400 (NH), 2800
(a) Tabletten
Wirkstoff
mikrokristalline Cellulose B.P.C.
Magnesiumstearat B.P.
Kompressionsgewicht 200,00
mg/Tablette | 00 |
50, | 00 |
149, | 00 |
1. |
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Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung
eines Stempels mit 8,5 mm komprimiert. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem
man den Kompressionsdruck erhöht und entsprechend angepaßte Stempel verwendet.
Die Tabletten können mit geeigneten Filmbildnern, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, nach
Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
(b) Kapseln
mg/Kapsel
Wirkstoff . 50,00
*STA-RX 1500 49,50
Magnesiumstearat B.P. 0,50
* Eine Form von direkt komprimierbarer Stärke.
Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und mit anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wurde
in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können
hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend anpaßt.
(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe
mg/Tablette
Wirkstoff 200,00
+ Cutina HR 50,00
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Lactose B.P. 247,50
Magnesiumstearat B.P. 2,50
+ Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem hydriertem Rizinusöl.
Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und
mit dem Cutina HR und der Lactose vermengt. Das gemischte Pulver wurde mit technischem methylierten Sprit 74 O.P.
befeuchtet und granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt„ Das geschmierte
Granulat wurde unter Verwendung von Stempeln mit 10,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte
von nicht weniger als 10 Kp (Schleuniger-Härtetester) erhalten wurden.
(d) Sirup
mg/5-ml-Dosis
Wirkstoff 50,00
Saccharose B.P. 2750,00
Glycerin B.P. 500,00 Puffer
Aromatisierungsmittel
wie erforderlich
Färbemittel Konservierungsmittel
destilliertes Wasser auf ■ 5,0 ml
Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das
Färbemittel und das Konservierungsmittel wurden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wurde zugegeben.
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Der Rest des Wassers wurde auf 800C erhitzt und die Saccharose
wurde darin aufgelöst und abgekühlt. Die zwei Lösungen wurden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und
vermischt. Der erhaltene Sirup wurde durch Filtration geklärt.
(e) Zubereitung für die intravenöse Injektion
% Gewicht/Volumen
Wirkstoff 0,50
Wasser zur Injektion B.P. auf 100,00
Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann mit verdünnter Säure
oder mit Alkali auf die maximale Stabilität eingestellt werden.
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Claims (1)
- KRAUS & WEiSERTPATENTANWÄLTEDR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKATE WEISERT DlPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX O5-212156 kpatdTELEGRAMM KRAUSPATENT2710 WK/rmGLAXO GROUP LIMITED London / EnglandHeterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelPatentansprüche1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:NR2R3(I)130017/0642in der ^X-Y- entweder für 3^CH-CH2 oder "^C=CH- steht, R für Wasserstoff, Halogen, C1 ^-Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, R4CH(OH)-, Cyano oder R5CONH- steht, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-gruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten oder wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten kann, bilden, R für Wasserstoff oder Alkyl steht und B? für Wasserstoff, Alkyl oder C1-Z1-AIkOXy steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Biovorläufer davon.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ^X-Y- die Bedeutung1^CH-CH2 hat, R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxymethyl- oder2 31-Hydroxyäthylgruppe steht und R und R beide Methylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .3^=X-Y- die Bedeutung _^C=CH- hat, R für ein Wasserstoffatom oder eine Me-2 "3thylgruppe steht und R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden.4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form der E-Iso meren vorliegen.330017/0642037313Verbindungen nach Anspruch 2, dadurchg e -kennzeichnetdaß R für Wasserstoff, Me-thoxy, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyäthyl steht und beide2 ^
Gruppen R und R"^ Methylgruppen sind.6. N,N-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin sov/ie die physiologisch annehmbaren Salze davon.7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihres Hydro chloridsalzes vorliegen.8. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß mana) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen t^X-Y- die Bedeutung ^CH-CHp hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel:HCH2CH(OR0J2H2NR2R3(II)in der R12 R unddie im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Cj-C^-Alkylgruppe steht oder die beiden R -Gruppen miteinan-130017/0642der unter Bildung eines cyclischen Acetals verknüpft sein können, mit einer verdünnten Mineralsäure behandelt,b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z^X-Y-die Bedeutung ^CH-CHp- hat, ein Amidin der allgemeinen Formel:NHNH,(VII)CH,CH,ί ο ·: NRR"1 2 ^
in der R , R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Glycolaldehyd umsetzt,c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen ^X-die Bedeutung ^-C=CH- hat, ein 2-Benzoylimidazol der allgemeinen Formel:(VIII)130017/0642in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, mit einem Triphenylphosphoniumbromid:223 Br (IX)2 ^wobei R und R^ die im Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt und erforderlichenfalls hierauf die SchutzgruppeR entfernt,d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denendie Bedeutung ^CH-CH2- hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Z^X-Y- die Bedeutung ^C=CH- hat, wobei die Verbindung gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, zu der entsprechenden Verbindung, bei der ^=X-Y- die Bedeutung ^CH-CH2-hat, reduziert,e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei R eine Gruppe bedeutet, die durch Reduktion in eine Hydroxyalkylgruppe umwandelbar ist, reduziert,f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine R CH(OH)-Gruppe bedeutet, die entsprechende Alkanoylverbindung gegebenenfalls unter Reduktion der Gruppe [^C=CH- zu ^CH=CH2 reduziert, oderg) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R eine R^CONH-Gruppe ist, die entsprechende Verbin-30011/0S42I)-Idung der Formel I, bei der Λ für -NHp steht, acyliert,und wenn die Verbindung der Formel I in Form der freien Base erhalten wird, die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, enthält.10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt und 4 bis 200 mg der Verbindung nach Anspruch 1 enthält.130017/0842
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