AT392276B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydrocarbazol-derivaten - Google Patents

Description

AT 392 276 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrocarbazol-Derivaten, die in der Medizin Verwendung finden. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen, die auf bestimmte 5-Hydroxytryptamin(5HT)-Rezeptoren wirken. 5HT, welches endogen im Überfluß in den peripheren Nerven und in Blutplättchen vorkommt, verursacht beim Menschen durch eine spezifische Wirkung auf 5HT-Rezeptoren, die an den Terminalen primärer Empfindungsnerven vorhanden sind, Schmerzen. Verbindungen, welche den neuronalen Wirkungen von 5HT entgegenwirken, besitzen eine analgetische Aktivität, beispielsweise erleichtern sie den Migräneschmerz. 5HT verursacht auch eine Depolarisation eines Vagusnerven-Präparats, das von der Ratte isoliert wurde, durch den gleichen 5HT-Rezeptormechanismus und eine Inhibierung dieser Wirkung steht in Zusammenhang mit einer analgetischen Wirkung in vivo. 5HT kommt auch häufig in den neuronalen Bahnen des Zentralnervensystems vor. Es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5HT enthaltenden Bahnen Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, die psychomotorische Aktivität, den Appetit und das Gedächtnis, beeinflußt. Da "neuronale" 5HT-Rezeptoren des gleichen Typs wie solche, die an den primären Empfindungsterminalen vorhanden sind, ebenfalls im Zentralnervensystem auflrctcn, nimmt man an, daß Verbindungen, die den neuronalen Wirkungen von 5HT entgegenwirken, auch bei der Behandlung solcher Zustände, wie Schizophrenie, Angstzustände, Fettleibigkeit und Manie, nützlich sind.

Die bekannten Behandlungen dieser Zustände weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Beispielsweise bestehen bekannte Behandlungen von Migräne in der Verabreichung von Vasokonstriktoren, wie Ergotamin, welches nicht-selektiv ist und die Blutgefäße innerhalb des Körpers einengt. Ergotamin besitzt daher unerwünschte und potentiell gefährliche Nebenwirkungen. Migräne kann auch durch Verabreichung eines Analgetikums, wie Aspirin oder Paracetamol, normalerweise zusammen mit einem Antiemetikum, wie Metaclopramid, behandelt werden. Diese Behandlungen besitzen jedoch nur einen beschränkten Wert Ähnlich zeigen die bekannten Behandlungen von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, eine Anzahl ernster Nebenwirkungen, wie extrapyramidale Nebenwirkungen.

Es besteht daher ein Bedarf an einem sicheren und wirksamen Arzneimittel für die Behandlung von Zuständen, bei denen eine Störung der 5HT enthaltenden Bahnen auftritt, wie Migräne oder psychotische Störungen, z. B. Schizophrenie. Man nimmt an, daß eine Verbindung, die ein potenter und selektiver Antagonist bei "neuronalen" 5HT-Rezeptoren ist, eine solche Rolle erfüllen wird.

Es wurde nun eine Gruppe von neuen 3-Imidazolyl-methylietrahydrocarbazoIonen gefunden, welche potente und selektive Antagonisten für "neuronale" 5HT-Rezeptoren sind.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrocarbazol-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R1 Wasserstoff, Cj-CjQ-Alkyl, Cß-C-^-Cycloalkyl, Cß-Cg-Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Cj-C^-alkyl bedeutet und eine der durch R2, R·^ und R4 dargestellten Gruppen für Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2*Cg-Alkenyl oder Phenyl-C j-C^-alkyl steht und jede der anderen beiden Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C]-Cg-Alkyl darstellt; oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate.

Wenn R^ C^-Cg-Alkenyl bedeutet, kann die Doppelbindung nicht benachbart zum Stickstoffatom auftreten.

Was die allgemeine Formel (I) betrifft, können die durch R*, R2, R^ und R4 dargestellten Alkylgruppen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl, -2-

AT 392 276 B 2-Methylprop-2-yl, Pentyl, Pent-3-yl oder Hexyl.

Die Alkenylgruppe kann beispielsweise eine Propenylgruppe sein.

Die Phenyl-C j -Cg-alkyigruppe kann beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl- oder 3-Phenylpropylgruppc sein.

Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.

Das C-Atom in der 3-Stellung des Tctrahydrocarbazolon-Rings ist, wie ersichtlich, asymmetrisch, und kann in der R- oder S-Konfiguration Vorkommen. Die Erfindung umfaßt die Herstellung sowohl der individuellen, isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) als auch ihrer Gemische, einschließlich der racemischen Gemische.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise die Hydrate sein.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, ist die, worin R^ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Cg-Cg-Cycloalkyl oder C^-Cg-AIkenyl bedeutet.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestelll werden, ist die, worin eine der Gruppen, die durch R , R und R dargcstellt werden, Cj-Cj-AIkyl, C3-Cg-Cycloalkyl oder Cß-Cg-Alkenyl bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Cj-Gj-Alkyl darstellt.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestelll werden, ist die, worin Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Cg-Cg-Cycloalkyl oder C^-C^-Alkenyl bedeutet und entweder R~ Wasserstoff und R^ und/oder R4 Cj-C^-Alkyl bedeuten oder R^ Cj-CyAlkyl und beide Gruppen und R4 Wasserstoff bedeuten.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist die durch die Formel (Ia) dargestclltc r4s R3a

worin Rla Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Prop-2-yl, Prop-2-enyl oder Cyclopentyl darstellt; R^u Wasserstoff bedeutet und entweder R^a Methyl, Äthyl, Propyl oder Prop-2-yl und R4a Wasserstoff bedeuten oder R^a Wasserstoff und R4a Methyl oder Äthyl darstcllen, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).

Bevorzugte Verbindungen sind: 1.23.9- Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazoI-l-yI)-methyl]-9-(prop-2-enyl)-4H-carbazol-4-on; 9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-mcthyl]-4H-carbazoi-4-on; und 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yI)-methyl]-9(prop-2-yl)-4H-caibazol-4-on und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on, welches durch die Formel (Ib) -3-

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dargestellt werden kann, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate). Eine bevorzugte Form dieser Verbindung ist das Hydrochloriddihydrat.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten für die 5HT-induzierten Reaktionen des Vagusnerven-Präparates, das von der Ratte isoliert wurde, und wirken somit als potente und selektive Antagonisten für "neuronale" 5HT-Rezeptoren, die an primären Empfindungsnerven auftreten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind als Analgetika, z. B. bei der Beseitigung von Schmerz, der mit Migräne, Kopfschmerzen und vielen anderen Schmerzformen assoziiert ist und für den 5HT ein endogener Mediator ist, nützlich.

Tierversuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch bei der Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen nützlich sind. Wie oben angegeben, tritt 5HT vielfach in neuronalen Bahnen im zentralen Nervensystem auf, und es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5HT enthaltenden Bahnen viele andere Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, den Appetit und das Gedächtnis, ändert. Da "neuronale" 5HT-Rezeptoren des gleichen Typs wie jene, die in den primär afferenten Terminalen auftreten, ebenfalls im zentralen Nervensystem vorhanden sind, können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch bei der Behandlung von Zuständen, wie Angst, Fettleibigkeit und Manie, nützlich sein.

Insbesondere wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (Ia) in ihrer Wirkung hoch selektiv und extrem wirksam sind. Sie werden vom Gastrointestinaltrakt sehr gut absorbiert und sind besonders für die orale oder rektale Verabreichung geeignet. Die Verbindungen der Formel (Ia) verlängern die Schlafzeit bei der mit Pentobarbiton anästhesierten Maus nicht, was anzeigt, daß keine unerwünschte Zwischenwirkung mit den Enzymen für die Metabolisierung des Arzneimittels auftritt. In der Tat zeigen sie keinen Einfluß auf das normale Verhalten, sind nicht toxisch und zeigen keine unerwünschten Wirkungen bei der Maus bei Dosisanteilen bis zu 1 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Die Verbindungen der Formel (Ib) zeigen die überragenden Eigenschaften von Verbindungen der Formel (Ia) und besitzen, wenn sie an Menschen verabreicht werden, keine unerwünschten Wirkungen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zur Behandlung von Menschen oder Tieren angewendet, die an einem Zustand leiden, der durch Störung der "neuronalen" 5HT-Funktion verursacht wird, insbesondere zur Behandlung von Menschen, die an Migräneschmerz oder einer psychotischen Störung, wie Schizophrenie, leiden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die mindestens ein 3-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazolon-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) hievon enthalten und für die Verwendung als human-oder veterinärmedizinisches Arzneimittel geeignet sind und so zubereitet werden, daß sie auf üblichem Weg verabreicht werden können.

Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung zubereitet werden oder können in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeignet ist. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); -4-

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Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich wohl bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können in an sich bekannter Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Suspcndiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten, eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wässerigen Trägem (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Äthylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure). Die Zubereitungen können, je nach Bedarf, auch Puffersalze, Färb- oder Aromastoffe und Süßstoffe enthalten.

Zubereitungen für die orale Verabreichung können auf geeignete Weise zubereitet werden, so daß man eine kontrollierte Abgabe der aktiven Verbindung erhält. Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise zubereitet sind, vorliegcn.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion zubereitet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z. B. in Ampullen oder in Mchrfachdosisbehältem, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägem vorliegcn und können Formulierungsmittcl, wie Suspensionsmiltcl, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorlicgen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können weiterhin in Form rektaler Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionsenema, vorliegen, z. B. solche, die übliche Suppositoriengrundstoffc, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Zubereitungen können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch als Depot-Arzneimittel formuliert werden. Solche langwirkenden Zubereitungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. einer Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder einem Ionenaustauscherharz oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliches Salz, zubercilet werden. Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolsprayzubereitung aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Zerstäuber unter Verwendung geeigneter Treibmittel, z. B. Dichlordifluormelhan, Trichlorfluormethan, Dichlortctrafluoräthan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiscinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil verwendet, das einen abgemessenen Anteil abgibt. Kapseln und Patronen, z. B. aus Gelatine, für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder in einem Insuffiator können so formuliert werden, daß ein Pulvergemisch aus erfindungsgemäß erhaltener Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten ist.

Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Verabreichung an Menschen (ungefähr 70 kg Körpermasse) beträgt 0,05 bis 20 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg aktiver Beslandteil/Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann. Die Dosis hängt vom Verabreichungsweg und der Körpermasse des Patienten ab. Es kann erforderlich sein, die Dosis in Abhängigkeit vom Alter und der Masse des Patienten sowie dem Grad des zu behandelnden Zustandes routinemäßig zu variieren. Für die orale Verabreichung wird die Dosiseinheit vorzugsweise 0,5 bis 10 mg aktiven Bestandteil enthalten. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung enthält vorzugsweise 0,1 bis 10 mg aktiven Bestandteil.

Aerosolzubereitungen werden vorzugsweise so formuliert, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von dem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg erfindungsgemäß erhaltene Verbindung enthält, und jede Dosis, die über Kapseln oder Patronen in einem Insuffiator oder einer Inhalationsvorrichtung abgegeben wird, enthält 0,2 bis 20 mg erfindungsgemäß erhaltene Verbindung. Die gesamte Tagesdosis liegt bei Inhalation im Bereich von 0,4 bis 80 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z. B. 2- bis 8-mal, wobei man jeweils 1,2 oder 3 Dosen verabreicht.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeuüschen Mitteln, wie Antibrechmitteln, verabreicht werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man -5-

AT 392 276 B (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y einen reaktiven Substituenten bedeutet, z. B. eine Alkenylgruppc =CH2 oder eine Gruppe der Formel -CH2Z, worin Z eine leicht substituierbare Gruppe oder ein leicht substituierbares Atom ist, mit einem Imidazol der allgemeinen Formel

,(ΙΠ) oder einem Salz hievon umsetzt; oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, oder ein Salz hievon oxidiert; und nötigenfalls gegebenenfalls eine -6-

AT 392 276 B erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt; und/oder gegebenenfalls die racemische Verbindung der Formel (I) unter Herstellung eines optisch aktiven Enantiomers aufspaltet; und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in Form einer freien Base vorliegt, gegebenenfalls die freie Base in ein Salz überführt.

Wie erwähnt, ist in den Ausgangsverbindungen der Formel (II) für das Verfahren (A) Y beispielsweise eine Alkenylgruppe =0¾ oder eine Gruppe der Formel CH2Z, worin Z ein leicht substituierbares Atom oder eine leicht substituierbare Gruppe, wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet; eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy; eine Gruppe -NRJRDR'X·, worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils nied.Alkyl, z. B. Methyl, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl, bedeuten oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, z. B. einen Pyrrolidinring, bilden können, und X ein Anion, wie ein Halogenidion, z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid, bedeutet; oder eine Gruppe -NR%^, worin R-* und R^ die obige Bedeutung haben, z. B. -NKCH^, darstcllt.

Wenn Y für die Gruppe =CH2 steht, kann das Verfahren zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser; einem Ester, z, B. Äthylacctat; einem Keton, z. B. Aceton oder Methylisobutylketon; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Alkohol, z. B. Äthanol; einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder Mischungen hievon durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100 °C durchgeführt werden.

Bedeutet Y die Gruppe -C^Z, worin Z Halogen oder Acyloxy ist, kann das Verfahren zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Alkohol, z. B. Methanol oder Industriemethylspiritus; oder einem Halogenalkan, z. B. Dichlormethan, und bei einer Temperatur von -10 bis 150 °C, z. B. +20 bis +100 °C, durchgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe -CH2Z darstellt, wobei Z für die Gruppe + 4Γ Z 7 -NR R R X' steht, kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Äther, z. B. Dioxan, und bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C durchgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe -C^Z darstcllt, worin Z für die Gruppe -NR^R^ steht, kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, z. B. Methanol, oder Gemischen hievon und bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C erfolgen.

Das Oxidationsverfahren gemäß (B) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden und die Rcagentien und Reaktionsbedingungen sollten so gewählt werden, daß sie keine Oxidation der Indolgruppe bewirken. Das Oxidationsverfahren wird vorzugsweise unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels durchgeführt.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV), worin A Wasserstoff ist, oxidiert wird, sind geeignete Oxidationsmittel Chinone in Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon; Selendioxid; ein Cer(IV)-Oxidationsmiltel, wie Cer(IV)-ammoniumnitrat; oder ein Chrom(VI)-Oxidationsmittel, z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton (z. B. Jones' Reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin.

Wird eine Verbindung der Formel (IV), worin A Hydroxyl ist, oxidiert, sind geeignete Oxidationsmittel Chinone in Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon; Ketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohcxanon, in Gegenwart einer Base, z. B. Aluminium-tert.butoxid; ein Chrom(VI)-Oxidationsmittel, z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton (z. B. Jones’ Reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin; ein N-Halogensuccinimid, z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittcls, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Acylhalogenids, z. B. Oxalylchlorid oder Tosylchlorid; Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex; oder ein Dehydricrungskatalysator, wie Kupferchromit, Zinkoxid, Kupfer oder Silber.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ketone, z. B. Aceton oder Butanon; Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide, z. B. Dimethylformamid; Alkohole, z. B. Methanol; Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan; und Wasser sowie Gemische hievon.

Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -70 bis +50 °C durchgeführt. Selbstverständlich wird die Wahl des Oxidationsmittels die bevorzugte Reaktionstemperatur beeinflussen.

Schließlich kann gemäß der Erfindung eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) übergeführt werden. Solche bekannten Maßnahmen sind Alkylierung, die an einer beliebigen Stellung in einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Λ und/oderR Wasserstoff bedeuten, durchgeführt werden kann, und Hydrierung, die beispielsweise durchgeführt werden kann, um einen Alkenylsubstituenten in einen Alkylsubstituenten zu überführen. Der Ausdruck "Alkylierung" umfaßt die Einführung anderer Gruppen, wie Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, in die entsprechende Verbindung, -7-

AT 392 276 B worin R1 Cj-CjQ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Cj-Cg-Alkenyl oder Phenyl-Cj-Cj-alkyl ist, übergeführt werden.

Die obigen Alkylierungsreaktionen können unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmittel, wie Verbindungen der Formel RaXa, worin Ra Cj-CjQ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-Cg-Alkenyl oder Phenyl-Cj-C3-alkyl bedeutet und Xa eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenid oder eine Acyloxygruppe, wie oben für Z definiert, ist, oder ein Sulfat der Formel (R^SC^, durchgeführt werden.

Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder ein Alkalimetallalkoxid, wie Natrium- oder Kaliummcthoxid, -äthoxid oder -tert.butoxid. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -20 bis +100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt werden.

Die Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch Hydrierung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium, Raneynickel, Platin, Platinoxid oder Rhodium. Der Katalysator kann trägerhallig sein und beispielsweise Aktivkohle als Träger enthalten, oder man kann einen homogenen Katalysator, wie Tris-(triphcnylphosphin)-rhodiumchlorid, verwenden. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Äther, z. B. Dioxan; oder einem Ester, z. B. Äthylacetat, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt.

Es sei bemerkt, daß es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich oder sinnvoll sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in der Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Derartige Schutzgruppen sind vorzugsweise Gruppen, die sich zu einem geeigneten Zeitpunkt der Rcaktionssequenz, zweckmäßig in der letzten Stufe, leicht abspalten lassen. Beispielsweise kann es gegen Ende der Reaktionssequenzen erforderlich sein, die Kctogruppe beispielsweise als Ketal oder Thioketal zu schützen.

Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie beispielsweise in "Protecüve Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschrieben. So kann ein Ketal, wie eine Alkylenkctalgruppe, durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, entfernt werden. Die Thioketalgruppc kann beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, entfernt werden. Die Thioketalgruppc kann beispielsweise durch Behandlung mit einem Quecksilber(II)-salz, z. B. Quecksilber(II)-chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, abgespalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können erfindungsgemäß in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt werden. So kann beispielsweise die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit einem äquivalenten Anteil in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wässerigem Äthanol), behandelt werden.

Physiologisch annehmbare Äquivalente einer Verbindung der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Einzelne Enantiomere der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können durch Aufspaltung eines Enantiomerengemisches, z. B. eines racemischen Gemisches unter Anwendung bekannter Maßnahmen, wie einer optisch aktiven Aufspaltungssäure, hergestellt werden; siehe z. B. Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (McGraw Hill 1962) und Tables of Rcsolving Agents von S.H. Wilen.

Beispiele optisch aktiver Aufspaltungssäuren, die zur Bildung der Salze mit den racemischen Verbindungen verwendet werden können, umfassen die (R)- und (S)-Formen von organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Weinsäure, Di-p-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure und Milchsäure. Das entstehende Gemisch von isomeren Salzen kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereoisomeren getrennt werden und gegebenenfalls das gewünschte, optisch aktive Isomere in die freie Base überführt werden.

Die oben für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen beschriebenen Verfahren können als letzte Hauptstufe bei der Herstellungssequenz verwendet werden. Die gleichen allgemeinen Verfahren können für die Einführung gewünschter Gruppen bei der Herstellung von Zwischenprodukten in der stufenweisen Bildung der gewünschten Verbindung verwendet werden, und es ist selbstverständlich, daß diese allgemeinen Verfahren auf unterschiedliche Arten zu viclstufigen Verfahren kombiniert werden können. Die Sequenz der Reaktionen bei vielstufigen Verfahren sollte selbstverständlich so gewählt werden, daß die verwendeten Reaktionsbedingungen die Gruppen in dem Molekül, die im Endprodukt vorhanden sein sollen, nicht beeinflussen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin Y =CH2 ist, können aus Verbindungen der Formel (II), worin Y die Gruppe C^NR^R^R^X' bedeutet, durch Umsetzung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydroxide, z. B. Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate oder Hydrogencarbonate, z. B. Natriumhydrogencarbonat

Die quaternären Salze können aus dem entsprechenden tertiären Amin durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimcthylsulfat, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, -8-

AT 392 276 B z. B. Dimethylformamid, hergestellt werden. Das tertiäre Amin kann durch Umsetzung eines Tetrahydrocarbazolons der allgemeinen Formel

mit Formaldehyd und dem entsprechenden sekundären Amin, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können beispielsweise gemäß dem von H. Iida et al. in J. Org. Chem. (1980), Band 45, Nr. 15, Seiten 2938-2942, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin Y -C^Z ist, wobei Z Halogen oder Acyloxy bedeutet, können aus dem entsprechenden Hydroxymcthyldcrivat der allgemeinen Formel

hergestellt werden, welches durch Umsetzung des Tetrahydrocarbazolons der Formel (V) mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, erhalten wird.

Somit können die Verbindungen, worin Z Halogen bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlorid, erhalten werden.

Die Verbindungen, worin Z Acyloxy bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Anhydrid oder einem Sulfonylhalogenid, z. B. Sulfonylchlorid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (II), worin Y -C^Z ist, wobei Z Halogen bedeutet, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe =0¾ ist, mit einem geeigneten

Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther, hergestellt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel -9- ,(VII)

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A

worin und A die obigen Bedeutungen haben und l) ein leicht substituierbares Atom oder eine leicht substituierbare Gruppe, wie Halogen, Acyloxy oder die Gruppe -NRJRUR X*, wie oben für Z definiert, bedeutet, mit einem Imidazol der Formel (III) entsprechend der oben beschriebenen Verfahrensvariante (A) hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VII) können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VII), worin A Wasserstoff bedeutet, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), worin A Hydroxyl darstellt, mit einem Tosylhalogenid (z. B. Tosylchlorid) und anschließende Reduktion des entstehenden Tosylats mit Lilhiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IV) sind neue Verbindungen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofeme angegeben, werden die Lösungen über Na2S04 getrocknet und die Feststoffe über Nacht im Vakuum über P9O5 bei 50 °C getrocknet. Die Chromatographie wird entsprechend der von W. C. Still et al. (J. Org. Chem., 1978,43, 2923-2925) beschriebenen Technik auf Kieselgel 9385 durchgeführt.

Herstell unesweise 1: 2.3.4.9- Tetrahydro-N,N,N-trimeihyl-4-oxo-lH-carbazol-3-methanaminiumjodid

Eine Lösung von 0,53 g 3-[(Dimethylamino)-methyl]-l,2,3,9-tctrahydro-4H-carbazol-4-on in 15 ml Jodmethan wird 5 h am Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft, wobei 0,84 g Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 202 bis 205 °C.

Herstellungsweise 2: 2.3.4.9- Tetrahydro-N,N,N-9-tctrarnethyl-4-oxo-lH-carbazol-3-methanaminiumjodid

Eine Suspension von 3,80 g 3-[(Dimethylamino)-methyI]-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on in 100 ml Jodmethan wird 57 h unter Rückfluß gerührt. Die entstehende Suspension wird im Vakuum konzentriert, wobei 5,72 g des im Titel genannten Methanaminiumjodis als Feststoff erhalten werden, Fp. 192 bis 195 °C.

Herstellungsweise 3: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-methyIen-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 5,0 g des Produktes von Herstellungsweise 2 in 20 ml Wasser wird mit 6,55 ml 2n Natriumcarbonat behandelt und 45 min auf 35 °C erwärmt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0 °C gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,8 g Titclverbindung erhalten werden, Fp. 127 bis 129 °C.

Herstellungsweise 4: 2.3.4.9- Tetrahydro-9-methy l-3-[(2-methyI-1 H-imidazol-1 -yl)-methy l]-1 H-carbazol-maleat

Man gibt unter Stickstoff 90 mg Natriumborhydrid zu einer gerührten Lösung von 500 mg des Produktes von Beispiel 7 in einem Gemisch von 3 ml Methanol und 3 ml Chloroform. Das Rühren wird weitere 48 h durchgeführt [weitere 250 mg Natriumborhydrid werden nach 17 3/4 h und 42 h zugesetzt] und die Suspension dann zwischen 15 ml 2n Chlorwasserstoffsäure und dreimal je 10 ml Chloroform geteilt. Die wässerige Schicht wird mit festem Natriumcarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulcnchromatographie des verbleibenden Schaums (557 mg) unter -10-

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Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 wässerigem Ammoniak (300:10:1) ergibt 200 mg eines Feststoffes. Dieses Material wird in 3 ml absolutem Äthanol am Rückfluß gelöst und eine Lösung von 80 mg Maleinsäure in 1 ml absolutem, siedendem Äthanol zugesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, gerührt und mit 40 ml trockenem Äther verdünnt, wobei 240 mg Titelverbindung erhalten werden, Fp. 138,5 bis 140 °C.

Herstellungsweise 5: 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-meihyl]-lH-carbazol-4-ol 30,0 g des Produktes von Beispiel 7 werden unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 7,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 1 h am Rückfluß gerührt und dann in Eis abgekühlt. Die Suspension wird sorgfältig mit 100 ml wässerigem Tetrahydrofuran (15 % Wasser) und 100 ml Wasser verdünnt, im Vakuum konzentriert und der verbleibende Feststoff zweimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden im Vakuum eingeengt und 16,4 g des verbleibenden Feststoffs durch Kurzwegsäulenchromatographic an Kieselerde (Kieselgel 60; Merck 7747; 500 g) unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 wässerigem Ammoniak (150:10:1) gereinigt, wobei 13,4 g Titelvcrbindung als Schaum erhalten wurden. TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Äthanol/0,88 Ammoniak (150:10:1), Rf 0,34 und 0,36 (zwei Paare von Diastereoisomcren), Nachweis UV und Jodplaün(IV)-säure. NMR [CDC13 + CD3OD (1 Tropfen)] δ: 1,6-2,3 und 2,6-3,0 (5H, m), 2,32 und 2,40 (3H, s+s, Me in zwei verschiedenen Isomeren), 3,32 (3H, s, NMe), 3,65-4,3 (2H, m, CHCH2N), 4,75-4,85 (1H, m, CH-OH), 6,8-7,8 (CH, m, aromaüsch).

Beispiel 1: a) l,2,3,9-Tetrahydro-9-meihyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-rnethyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid Eine Lösung von 2,0 g Produkt von Hcrslcllungsweise 2 und 5,0 g 2-Methylimidazol in 30 ml trockenem Dimethylformamid wird 16 3/4 h unter Stickstoff bei 95 °C gerührt und dann Abkühlen gelassen. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 2 ml eiskaltem trockenen Dimethylformamid und zweimal mit je 10 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet. 0,60 g des erhaltenen Feststoffes werden in einem Gemisch von 30 ml absolutem Äthanol und 1 ml äthanolischem Chlorwasserstoff suspendiert und vorsichtig erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die in noch warmem Zustand filtriert wird. Das Filtrat wird dann mit trockenem Äther verdünnt, wobei sich 0,6 g Feststoff abscheiden, der aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird, man erhält 0,27 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 186 bis 187 °C.

Analyse: Berechnet für C18H]9N30.HC1.H20: C 62,3 H 6,1 N 12,1 % gefunden: C 61,9 H 6,4 Nll,8%.

Die folgenden, in Tabelle I angegebenen Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt. - 11 -

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Tabelle I (Fortsetzung)

Bemerkung 1

Die Verbindungen le und lf werden bei dem gleichen Versuch hergestellt und die Isomeren durch Kurzwegchromatographie (D. F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47, 1351) unter Elution mit Dichlormethan/-Äthanol/0,88 Ammoniak (300:10:1) getrennt. Man erhält die folgenden ’H-NMR-Werte.

d - Dublett dd = Dublett v. Dubl. s = Singulett Lösungs mittel Ή-NMR-Spektrum (erhalten bei 250 MHz) Ausgewählte chemische Protonenverschiebung (δ ppm) und die Vielfachen Carbazolon-Protonen Imidazolyl- Methylen- Protonen Imidazol- Protonen Aromatisch H-5,6,7,8 Aliphatisch CH2-1 und CH2-2 H-3 H-2* H-4' und/ oder H-5' le d6-DMSO 7,2-8,05 2,91-3,25 1,75-2,3 4,47 (dd) und 4,64 (dd) 9,20s 7,55s lf CDCI3 + DMSO 7,15-8,05 2,6-3,05 1,75-2,1 4,02 (dd) und 4,63 (dd) 8,17s 6,93s lg dg-DMSO 7,2-8,05 u. a. 2,9-3,3 1,6-2,2 4,42 (dd) und 4,73 (dd) - 7,61d und 7,70d -13-

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Beispiel 2: l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-melhyl]-4H-carbazol-4-on-maleat 300 mg l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on werden in 5 ml heißem Äthanol suspendiert und mit 116 mg Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und der weiße, kristalline Feststoff abfiltriert und getrocknet, wobei 300 mg Titelverbindung erhalten werden, Fp. 132,3 °C.

Beispiel 3: a) l,2,3,9-Tetrahydro-3-(lH-imidazol-l-yl-melhyI)-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 0,84 g des Produktes von Herstcllungsweise 1 und 0,90 g Imidazol in 25 ml Dimethylformamid wird 6 h auf 105 °C erhitzt, gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und sechsmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der an einer Kieselcrdesäulc (Merck 7734) unter Elution mit Äthylacctat/Methanol (4:1) gereinigt wird. Zweimalige Umkristallisalion aus Äthylacctat/Methanol ergibt 0,095 g Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp. 220 bis 222 °C. TLC, Siliciumdioxid, Dichlormcthan/Äthanol, 0,88 Ammoniak (100:8:1), Rf 0,33, Nachweis UV und JodpIatin(IV)-säure.

Die folgenden, in Tabelle II angeführten Verbindungen werden nach einem ähnlichen Verfahren hcrgestelll. Die Salzbildung erfolgte gemäß Beispiel 2. - 14-

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TABELLE II

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Tabellen (Fortsetzung) d, dd und s wie in Tabelle I.

Bemerkung 1

Die Verbindungen 3e und 3f werden in dem gleichen Versuch hergestellt und die Isomeren durch präparative HPLC an Zorbax-Sil unter Elution mit Hexan/Äthylacetat/Äthanol/0,88 Ammoniak (400:100:100:0,6) abgetrennt.

Beispiel 4: l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 1,0 g l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,11 g Natriumhydrid (80 %ig in Öl) in 5 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 1/2 h gibt man 0,34 ml Dimethylsulfat zu und rührt die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit je 5 ml eiskaltem, trockenem Dimethylformamid und dreimal mit je 15 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,25 g Titelverbindung als Feststoff erhalten werden, Fp. 223 bis 224 °C (Zers.). TLC, Siliciumdioxid, Chloroform/Mcthanol (93:7), Rf 0,27, Nachweis UV und Jodplatin(IV)-säure, identisch mit dem Produkt von Beispiel la.

Die folgenden, in Tabelle III angeführten Verbindungen werden nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels hergestellt.

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AT 392 276 B

Tabelle III (Fortsetzung)

Bemerkung 1

Die folgenden Ή-NMR-Daten wurden erhalten.

d = wie in dd = - Tabelle I s = Lösungs mittel ’H-NMR-Spektrum (erhallen bei 250 MHz) Ausgcwähltc chemische Proionenverschiebung (5 ppm) und die Vielfachen Carbazolon-Protonen Imidazolyl- Methylen- Protonen Imidazol- Protonen Aromatisch H-5,6,7,8 Aliphatisch CH2-1 und CH2-2 H-3 H-2' H-4' und/ oder H-5' 4g dg-DMSO 7,15-8,1 2,9-3,2 1,9-2,2 6,29 (dd) und 6,68 (dd) - 7,55d und 7,65d 4h d6-DMSO 7,2-8,1 2,9-3,3 1,8-2,2 6,26 (dd) und 6,65 (dd) - 7,42d und 7,57d

Beispiel 5: 9-Cyclopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazoM-on-malcat Eine Lösung 1,20 g l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in 9 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,14 g -18-

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Natriumhydrid (80 %ig in Öl) in 2 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und 1/4 h gerührt. 0,51 ml Bromcyclopentan werden zugesetzt und die gerührte Lösung 18 1/2 h auf 100 °C erhitzt. Die Lösung kann abkühlen und wird dann zwischen 100 ml Wasser und dreimal je 70 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml 2n Natriumcarbonatlösung, zweimal je 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, zur Trockene eingedampft und mittels Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 Ammoniak (150:10:1) gereinigt, wobei 0,27 g Öl erhalten werden. Dieses Öl wird in 7 ml siedendem absoluten Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,10 g Maleinsäure in 0,5 ml siedendem absoluten Äthanol zugesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, gerührt und mit 20 ml trockenem Äther verdünnt. Der resultierende, gelbe Gummi wird siebenmal mit je 25 ml trockenem Äther gewaschen und die vereinigten Mutterlaugen und Waschwasser werden stchengelassen. Der aus der Lösung kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 5 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,058 g Titelsalz als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 104,5 bis 106 °C.

Analyse: Berechnet für ¢22^25^3^-¾¾¾^ f^O: C 65,8 H 6,4 N 8,9 % gefunden: C 65,95 H 6,4 N 8,6 %

Beispiel 6: 1.2.3.9- Tetrahydro-3 - [(2-mcthy 1-1 H-im idazol-1 -yl)-mcthy 1] -9-(2-propcnyl)4H -carbazol-4-on -maleat

Eine Lösung von 1,0 g l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on in 6 ml trockenem Dimethylformamid wird zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,12 g Natriumhydrid (80 %ig in Öl) in 2 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 1/4 h gibt man Allylbromid zu, rührt die Lösung 1/4 h bei 0 °C und 20 h bei Zimmertemperatur, bevor man sie zwischen 75 ml Wasser und dreimal je 50 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und mittels Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Äthanol und 0,88 wässerigem Ammoniak (200:10:1) gereinigt, wobei man 0,43 g Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird in 2 ml siedendem absoluten Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,18 g Maleinsäure in 1 ml siedendem absoluten Äthanol versetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, mit 4 ml trockenem Äther verdünnt, der kristallisierte Feststoff abfiltriert, dreimal mit je 5 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,48 g Titclverbindung als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 150,5 bis 151 °C.

Analyse: Berechnet für ^20¾ 1^3^-¾ ^4^4' C 66,2 H 5,8 N 9,65 % gefunden: C 66,3 H 5,75 N 9,6 %

Beispiel 7: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 1,7 g 3-[(Dimcthylamino)-methyl]-l,2,3,9-tetrahydro-9-meihyl4H-carbazol-4-on-hydrochlorid in 17 ml Wasser wird mit 1,4 g 2-MethyIimidazol behandelt und dann 20 h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wird filtriert und der Rückstand dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, wobei man 1,7 g Rohprodukt, Fp. 221 bis 221,5 °C, erhält. Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 1,4 g Titclverbindung, Fp. 231 bis 232 °C, welche gemäß TLC mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch ist.

Beispiel 8: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyI-3-[(2-methyI-lH-imidazol-l-yl)-mcthyl]4H-carbazol4-on

Eine Suspension von 0,5 g des Produktes von Hcrstellungsweise 3 und 0,4 g 2-Meihylimidazol in 5 ml Wasser wird 20 h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert, der Rückstand dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus 18 ml Methanol umkristallisicrt, wobei 0,3 g Titclverbindung erhalten werden, Fp. 232 bis 234 °C (Zers.), weiche gemäß TLC mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch ist.

Beispiel 9: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-(l-methyläthyl)-3-[(2-mcthyI-lH-imidazol-l-yl)-meüiyl]4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Man gibt 0,208 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl) zu einer gerührten Lösung von 1,93 g 1,2,3,9-

Tetrahydro-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol4-on bei 0 °C in 35 ml DMF und rührt die entstehende Suspension 1/4 h bei 0 °C. Man gibt 0,78 ml 2-Brompropan zu und rührt bei Zimmertemperatur über Nacht und dann 4 h bei 40 °C.

Das Reaktionsgemisch wird zwischen 200 ml 2n Natriumcarbonat und zweimal je 150 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird mittels Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan-Äthanol-Ammoniak (100:8:1) gereinigt, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 3 ml Äthanol gelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit trockenem Äther verdünnt, wobei sich 0,13 g Titclverbindung als weißer Feststoff abscheiden, Fp. 230 bis 232 °C. -19-

AT 392 276 B H 6,9 NI 1,45% H 6,6 N 11,1 %

Analyse: Berechnet für 020^23^30.110.0,5 H2O: C 65,4 gefunden: C 65,3

Beispiel 10: l)2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-melhyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on-hydrochlorid-dihydrat Man behandelt 18,3 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on in einem heißen Gemisch von 90 ml Isopropanol und 18,3 ml Wasser mit 6,25 ml konz. Salzsäure. Das heiße Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 90 ml Isopropanol verdünnt, 17 h bei Zimmertemperatur gerührt, auf 2 °C gekühlt und der Feststoff abfiltriert (21,6 g). Eine 6 g-Probc wird aus einem Gemisch von 6 ml Wasser und 10 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 6 g Titel Verbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 178,5 bis 179,5 °C. H 6,6 N 11,5 % H 6,45 NI 1,5%

Analyse: Berechnet für Cj2Hj9N3O.HCl.2H2O: C 59,1 gefunden: C 59,45

Wasser-Untersuchung:

Berechnet für CjgHjgN3O.HCl.2H2O: 9,85 % gefunden: 10,23 %.

Beispiel 11: 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-l H-imidazol-1 -yl)-melhyl]-9-phenyl4H-carbazol4-on-maleat (i) 3-[(Dimethylamino)-methyI]-1,2,3,9-tetrahydro-9-phenyI-4H-carbazol4-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,90 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-phenyl4H-carbazoI4-on, 1,50 g Dimethylamin-hydrochlorid und 0,60 g p-Formaidehyd in Eisessig wird unter Stickstoff 42 h am Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der verbleibende, braune Gummi wird 1/4 h mit 50 ml Wasser, 50 ml Äthylacetat und 20 ml Salzlösung verrührt und der erhaltene Feststoff ab filtriert, viermal mit je 30 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet, wobei 4,2 g Titel Verbindung erhallen werden. Ein Teil dieses Feststoffs (1,0 g) wird zweimal aus 10 ml absolutem Äthanol umkristallisicrt und ergibt 0,39 g Titel Verbindung als rehbraunes Pulver, Fp. 193 bis 194 °C (Zers.). (ii) l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-melhyl]-9-phcnyl4H-carbazol4-on-maleat 1,4 g 2-Methyl-lH-imidazol werden unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 2,0 g 3-[(DimethyIamino)-methyl]-l,2,3,9-tetrahydro-9-phenyl4H-carbazol4-on-hydrochIorid in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 43 h auf 90 °C erhitzt und das Lösungsmittel von dem rehfarbenen Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird mit Chloroform versetzt, die Suspension durch Hyfio filtriert, das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des verbleibenden rehfarbenen Schaums (2,04 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Äthanol und 0,88 wässerigem Ammoniak (200:10:1) liefert 1,1 g eines weißen Schaums. Eine Lösung dieses Schaums in 3 ml Äthanol wird mit 0,4 g Maleinsäure in 1 ml Äthanol und anschließend mit 40 ml trockenem Äther behandelt. Der erhaltene Gummi wird zweimal mit je 40 ml trockenem Äther verrieben, wobei 1,37 g Titclverbindung als cremiger Feststoff erhallen werden, Fp. 165 bis 166 °C (Zers.).

Analyse: Berechnet für C23H2jN30.C4H404: C 68,8 H 5,3 N 8,9 % gefunden: C 68,65 H 5,5 N 8,7 %

Beispiel 12: l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on-phosphat(l:l) 0,61 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on löst man in einem heißen Gemisch von 0,13 ml 90 %iger Phosphorsäure und 10 ml Wasser, filtriert durch Hyfio und läßt kristallisieren, wobei 0,5 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 225 °C.

Analyse: Berechnet für ^8Η19Ν30.Η3Ρ04: C 55,2 H 5,7 N 10,7 % gefunden: C 55,1 H 5,6 N 10,55 %

Beispiel 13: l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyI-3-[(2-meihyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol4-on-citrat (2:1) 0,89 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]4H-carbazol-4-on werden in einer heißen Lösung von 0,58 g Citronensäure in 20 ml Äthanol gelöst und kristallisieren gelassen. Der erhaltene, kristalline Feststoff wird durch Lösen in Aceton/Wasser (2:1,2 ml) und Verdünnen mit 20 ml Aceton umkristallisiert, wobei 0,6 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 162 °C. -20-

AT 392 276 B

Beispiel 14: 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol4-on-hydrochlorid

Man gibt 0,75 ml Jodmethan zu einer gerührten Lösung von 2,9 g 3-[(Dimethylamino)-melhyl]-l,2,3,9-tetrahydro4H-carbazol-4-on in 30 ml trockenem DMF und rührt die Lösung 30 min bei Zimmertemperatur. Eine Lösung von 2 g 2-Propyl-lH-imidazol in 5 ml DMF wird zugesetzt und die Lösung 2 Tage bei 100 °C gerührt, dann abgekühlt und zwischen 150 ml 2n Natriumcarbonat und zweimal je 100 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan-Äthanol-Ammoniak (400:30:3) gereinigt, wobei man 1,2 g freie Base als Feststoff erhält. Eine 0,2 g-Probe wird in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit etwa 200 ml trockenem Äther verdünnt, wobei ein Öl erhalten wird. Beim Kratzen kristallisiert das Öl und ergibt 0,15 g eines Feststoffs. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropylacetat kristallisiert, wobei 0,08 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 206 bis 208 °C.

Analyse: Berechnet für Cj^H^^O.HCl.O^ H20: C 65,7 H 6,5 N 12,1 % gefunden: C 65,6 H 6,8 N 12,0 % NMR (CD3SOCD3) δ: 0,94 (3H, t, CH3), 1,77 (2H, sexl, CH2CH2CH3), 1,9-2,15 und 2,95-3,2 (7H, m), 4,32 und 4,71 (2H, ABX, CHCH2N), 7,1-8,0 (6H, aromatisch)."

Beispiel 15 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-propyl-1 H-imidazol-1-yI)-methyI]-4H-carbazol-4-on-hydrochIorid

Eine Lösung von 0,03 g des Produktes von Beispiel 3g in 15 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur und -druck über 0,03 g 10 % Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50 %ige wässerige Paste) 4 h hydriert (H2-Aufnahme 5 ml). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Verreiben mit Äther ergibt 0,03 g Titelvcrbindung als weißen Feststoff, Fp. 199 bis 203 °C. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt von Beispiel 14 identisch.

Beispiel 16 1.2.3.9- Tctrahydro-9-propyl-3-[(2-propyI-lH-imidazol-l-yl)-mcthyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Man gibt unter Stickstoff Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl) zu einer gerührten Lösung von 1,0 g des Produktes von Beispiel 14 in 20 ml trockenem DMF und rührt die Suspension 30 min bei Zimmertemperatur. Man setzt 0,35 ml 1-Brompropan zu und rührt die Lösung 20 h bei 40 °C. Die Lösung wird zwischen 150 ml 2n Natriumcarbonat und zweimal je 100 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan-Äthanol-Ammoniak (100:8:1) gereinigt, wobei die freie reine Base als Öl erhalten wird. Das Öl wird in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit 200 ml trockenem Äther verdünnt. Der Äther wird vom resultierenden Öl abdekantiert und durch weitere 200 ml trockenen Äther ersetzt. Beim Lagern über Nacht bei 0 °C kristallisiert das Öl, wobei 0,53 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 144 bis 147 °C. NMR (CD3SOCD3) δ: 0,90 und 0,93 (6H, t + t, 2xMe), 1,65-2,2 und 2,9-3,25 (10H, m), 4,19 (2H, t, CH2CH2N), 4,32 und 4,71 (2H, ABX, CHCH2N), 7,15-8,1 (6H, m, aromatisch).

Analyse: Berechnet für C22H27N3O.HC1.0,7 H20: C 66,3 H 7,4 N 10,5 % gefunden: C 66,6 H 7,7 N 10,0 %

Beispiel 17: 1,23,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-l H-imidazol-1 -yl)-methyl]-9-propyl-4H-carbazoI-4-on-maleat Eine Lösung von 0,86 g des Produktes von Beispiel 6 in einem Gemisch von 20 ml absolutem Äthanol und 5 ml trockenem Dimethylformamid wird 1 h bei Zimmertemperatur und -druck über 0,1 g 5 % Platin-auf-Kohle (vorreduziert in 10 ml absolutem Äthanol) hydriert (H2-Aufnahme 70 ml). Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum auf etwa 15 ml eingeengt. Die verbleibende Lösung wird gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,73 g eines Pulvers erhalten werden. Dieses wird in 7 ml siedendem absoluten Äthanol gelöst, filtriert und mit einer Lösung von 0,25 g Maleinsäure in 1 ml siedendem absoluten Äthanol versetzt. Die gerührte Lösung wird mit 50 ml trockenem Äther verdünnt, wobei 0,84 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 150 bis 151 °C. -21 -

AT 392 276 B C 65,9 H 6,2 N 9,6 % C 65,8 H 6,1 N 9,3 %

Analyse: Berechnet für ¢201¾1¾^¾¾¾ gefunden:

Beispiel 18: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl)-4H-carbazoI-4-on (i) 3-(Chlormethyl)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-mcthyl4H-carbazol-4-on

Man gibt 3,0 ml ätherischen Chlorwasserstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 1,90 g des Produktes von Herstellungsweise 3 in 15 ml Chloroform, rührt die erhaltene Suspension 16 1/2 h bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Behälter und konzentriert im Vakuum. Der verbleibende Feststoff (2,27 g) wird durch Säulcnchromalographic unter Elution mit Chloroform gereinigt, wobei 1,75 g Titel Verbindung erhalten werden, Fp. 109 bis 110,5 °C. Ein Versuch, einen Teil dieses Materials aus Äthylacetal zu kristallisieren, führte zu teilweiser Zersetzung. (ii) 12,3,9-Tetrahydro-9-methyI-3-[(2-mclhyl-1 H-imidazol-1 -yI)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 0,50 g 3-(Chlormcthyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on und 1,60 g 2-Methyl-l H-imidazol in trockenem DMF wird 3 3/4 h unter Stickstoff bei 90 °C gerührt und dann auf 25 ml Wasser gegossen. Die Suspension wird 1 h gerührt, der Feststoff abfiltriert, dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Säulcnchromatographic dieses Feststoffs (0,53 g) unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 wässerigem Ammoniak (150:10:1) ergibt 0,45 g Titelverbindung, Fp. 228 bis 229 °C. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 19: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-mcthyl-3-[(2-mclhyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 170 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 1,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 100 mg des Produktes von Hcrstcllungsweise 4 in einem Gemisch von 3,5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml Wasser gegeben. Die erhaltene blaue Lösung wird 1 1/2 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Säulcnchromatographie des verbleibenden Feststoffs unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 Ammoniak (150:10:1) ergibt 45 mg Titclvcrbindung, Fp. 227 bis 228,5 °C. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR identisch mit dem Produkt von Beispiel 7.

Beispiel 20: 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-rneihyl-lH-imidazoI-l-yl)-mcthyl]-4H-carbazol-4-on

Man gibt unter Stickstoff eine Lösung von 80 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 1,5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 100 mg des Produktes von Herstellungsweise 5 in einem Gemisch von 3,5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml Wasser. Die erhaltene blaue Lösung wird 1 1/2 h gerührt und anschließend die rote Suspension im Vakuum konzentriert. Säulcnchromatographie des verbleibenden Feststoffs unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Äthanol und 0,88 Ammoniak (150:10:1) ergibt 0,47 mg Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 227,5 bis 229 °C. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 21: 3S-l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-imidazol-l-yl)-methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on*maleat

Eine Lösung von 0,5 g des Produktes von Beispiel 7 wird in 30 ml heißem Methanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,7 g (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-monohydrat in 10 ml Methanol behandelt. Die entstehende Lösung wird über Nacht kristallisieren gelassen und ergibt 0,68 g des gewünschten Salzes. Dieses Salz wird in 20 ml heißem DMF gelöst, mit 10 ml heißem Wasser verdünnt und über Nacht kristallisieren gelassen. Das Produkt wird abfillricrt und im Vakuum getrocknet, wobei 0,23 g (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz mit einer enantiomeren Reinheit von ca. 90 % (gemäß NMR) erhalten werden, Fp. 231 bis 233 °C. Eine 0,15 g-Probe dieses Salzes wird zwischen 25 ml 8 %iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal je 25 ml Chloroform verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,07 g reine freie Base erhalten werden. Die Base wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,03 g Maleinsäure angesäuert. Das Salz lallt bei Zugabe von 80 ml überschüssigem trockenen Äther aus, wobei 0,062 g Titelverbindung erhalten werden, Fp. 142 bis 145 °C. TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Äthanol/0,88 Ammoniak (100:8:1), Rf 0,3, Nachweis UV und

Jodplatin(IV)-säure; identisch mit dem Produkt von Beispiel 7. Das Enantiomeren-Verhältnis, bestimmt mittels Ή-NMR, beträgt 93:7 (S:R). Eine Probe des MaleaLsalz.es zeigt keine signifikante optische Drehung in Methanol. Die freie Base, regeneriert aus dem Malcatsalz, liefert [ot]^j) -14° (c = 0,19 MeOH). -22-

AT 392 276 B

Beispiel 22: 3R-l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 0,5 g des Produktes von Beispiel 7 wird in 30 ml heißem Methanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,7 g (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-monohydrat in 10 ml Methanol behandelt. Die erhaltene Lösung wird über Nacht kristallisieren gelassen und ergibt 0,8 g des gewünschten Salzes. Dieses Salz wird in 20 ml heißem DMF gelöst, mit 10 ml heißem Wasser verdünnt und 3 Tage kristallisieren gelassen. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergibt 0,26 g (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz mit einer enantiomeren Reinheit von ca. 95 % (gemäß NMR), Fp. 170 bis 172 °C. Eine 0,2 g-Probe des Salzes wird zwischen 25 ml 8 %iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal je 25 ml Chloroform verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,12 g reine freie Base erhalten werden. Die Base wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,045 g Maleinsäure angesäuert. Das Salz fällt bei Zugabe von 80 ml überschüssigem trockenen Äther aus und ergibt 0,08 g Titelvcrbindung, Fp. 142 bis 145 °C. TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Äthanol/0,88 Ammoniak (100:8:1), Rf 0,3, Nachweis UV und

Jodplatin(IV)-säure; identisch mit dem Produkt von Beispiel 7. Das Enantiomeren-Verhältnis, bestimmt mittels Ή-NMR, beträgt > 95:5. Eine Probe des Maleatsalzes zeigt keine signifikante optische Drehung in

Methanol. Die freie Base, regeneriert aus dem Malcatsalz, liefert [α]^ρ = +16° (c = 0,34, MeOHj.

Im folgenden werden pharmazeutische Zubereitungen erläutert, die l,2,3,9-Tetrahydro-9-melhyl-3-[(2-mcthyI-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat als Wirkstoff enthalten (1,25 g des Hydrochlorid-dihydrats enthalten 1,00 g der freien Base). Andere erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen können auf ähnliche Weise zubereitet werden.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können nach üblichen Verfahren, wie durch direkte Kompression oder durch Naßgranulierung, hergcstelll werden.

Die Tabletten können mit einem Film aus geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung geeigneter Standard verfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Direkte Kompression

Tablette mg/Tahlette aktiver Bestandteil 4,688 28,125 Calciumhydrogenphosphat BP1 Natriumcarboxymethyicellulose 83,06 87,75 (croscarmellose sodium NF) 1,8 1,8 Magnesiumstearat BP 0,45 0,45 Kompressionsmasse 90,0 118,0 -23- 1 eine für die direkte Kompression geeignete Qualität.

Der aktive Bestandteil wird durch ein Sieb (60 Mesh; entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,25 mm) gesiebt, mit Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymelhylcellulose und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettiermaschine, die mit 5,5 mm flachen, abgeglätteten Kantenformen ausgerüstet ist, zu Tabletten verpreßt.

Sublinguale Tabletten mg/Tablette aküver Bestandteil 2,5 verpreßbarer Zucker NF 62,5

Magnesiumstearat BP 0,5

Kompressionsmasse 65,5

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt. Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Exzipienten oder die Kompressionsmasse und die verwendeten Stanzformen entsprechend ändert

AT 392 276 B

Naßgranulienmg Übliche Tablette mg/Tablette aktiver Bestandteil 2,5 Lactose BP 151,5 Stärke BP 30,0 vorgelatinicne Maisstärke BP 15,0 Magnesiumstcarat BP 1,5 Kompressionsmasse 200,5

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgclatinierlcr Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem Magnesiumstcarat vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwendung von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm zu Tabletten verpreßL

Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Lactose oder der Kompressionsmasse und unter Verwendung geeigneter Slanzformen hergestellt werden.

Sublinguale Tablette mg/Tahletie aktiver Bestandteil 2,5

Mannit BP 56,5

Hydroxypropylmethylcellulose 5,0

Magnesiumstcarat BP 1,5

Kompressionsmasse 65,5

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit dem Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugcscizi und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und unter Verwendung geeigneter Slanzformen zu Tabletten verpreßt.

Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Mannit oder der Kompressionsmasse und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden.

Kanseln me/Kapsel aktiver Bestandteil 2,5 Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpreßbarcn Stärke) 97,0 Magnesiumstcarat BP 1,0 Füllmasse 100,5

Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipienten vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Vorrichtungen in Nr. 2 Hartgelatinekapseln eingcfüllt. Andere Dosen können durch Änderung der Füllmasse und gegebenenfalls durch Änderung der Kapselgröße hcrgestcllt werden.

Sirup

Dieser kann entweder eine Saccharose enthaltende oder von Saccharose freie Zubereitung sein. A. Saccharose-Sirup mg/5 ml Dosis aktiver Bestandteil 2,5

Saccharose BP 2750,0

Glycerin BP 500,0

Puffer )

Geschmacksstoff ) nach

Farbstoff ) Bedarf

Konservierungsmittel ) gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml -24-

AT 392 276 B

Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Glycerin wird zugesetzt. Das restliche Wasser wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt. B. Saccharose-frei mg/5 ml Dosis aktiver Bestandteil 2,5

Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskosilätstyp 4000) 22,5

Puffer, Geschmacksstoffe, Farbstoff, nach

Konservierungsmittel, Süßmittel Bedarf gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wässerigen Lösung vermischt, die den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die entstehende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und gemischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt.

Injektion

Die Injektion kann auf intravenösem oder subkutanem Weg verabreicht werden.

Injektion μ^/ml aktiver Bestandteil 50 800 verdünnte Chlorwasscrstoffsäure BP auf pH 3,5 auf pH 3,5

Natriumchlorid-Injektion BP auf 1 ml auf 1 ml

Der aktive Bestandteil wird in einem geeigneten Volumen Natriumchlorid-Injeküon BP gelöst, der pH der entstehenden Lösung mit verdünnter Salzsäure BP auf 3,5 eingestellt, dann wird die Lösung mit Natriumchlorid-Injektion BP auf das geeignete Volumen eingestellt und gründlich vermischt. Die Lösung wird in Type 1 Klarglas-5ml-Ampullen abgefüllt, welche dann unter einem Kopfraum von Luft durch Schmelzen des Glases abgesiegelt werden und in einem Autoklaven bei 120 °C während nicht weniger als 15 min sterilisiert werden.

Abgemessene Dosis für ein unter Druck stehendes Aerosol

Suspensions-Aerosol mg/abgemessene Dosis pro Behälter aktiver Bestandteil (mikronisiert) 0,250 66 mg Ölsäure BP 0,020 5,28 mg

Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g

Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluid-Energiemühle bis zu einem Teilchengrößenbereich feiner Größe mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15 °C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel mittels einer Mischvorrichtung, die mit hoher Schergeschwindigkeit arbeitet, eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aeorosolbchälter abdosiert und geeignete Meßvenlilc, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf den Behälter aufgeschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck durch die Ventile in den Behälter eingefüllt. Lösungsaerosol mg/abgemessene Dosis pro Behälter aktiver Bestandteil 0,25 30,0 mg Äthanol BP 7,500 1,80 g

Trichlorfluormethan BP 18,875 4,35 g

Dichlordifluormethan BP 48,525 11,65 g Ölsäure BP, auf einem geeigneten oberflächenaktiven Mittel, z. B. Span 85 (Sorbitantrioleat), kann ebenfalls zugesetzt werden. Der aktive Bestandteil wird im Äthanol zusammen mit der Ölsäure oder dem oberflächenaktiven Mittel, sofem verwendet, gelöst. Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter abdosiert und dann wird das Trichlorfluormethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt und Dichlordifluormethan wird unter Druck durch die Ventile in diese eingefüllt. -25-

Claims (11)

1. AT392 276 B Inhalationspatronen mg/Patrone aktiver Bestandteil (mikronisiert) 0,5 Lactose BP auf 25,0 Der aktive Bestandteil wird in einer Fluid-Energiemühlc bis auf einen kleinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Er wird dann mit Lactose üblicher Qualität für die Tablettenhcrstellung in einer Hochenergie-Mischvorrichtung vermischt. Die Pulvermischung wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten KapselherstellungsVorrichtung eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung verabreicht. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tctrahydrocarbazol-Dcrivatcn der allgemeinen Formel R4 R3

   worin Wasserstoff, Cj-CjQ-Alkyl, Cß-Cy-Cycloalkyl, CyCg-Alkcnyl, Phenyl oder Phcnyl-Cj-Cß-alkvl bedeutet und eine der durch R^, R3 und R4 dargestellten Gruppen für Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-Cg-Alkenyl oder Phenyl-C j-C^-alkyl steht und jede der anderen beiden Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Cj -Cg-Alkyl darstcllt; oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel O

   -26- AT 392 276 B worin Y einen reaktiven Substituenten bedeutet, z. B. eine Alkenylgruppe =0¾ oder eine Gruppe der Formel -CH2Z, worin Z eine leicht substituierbare Gruppe oder ein leicht substiluicrbaies Atom ist, mit einem Imidazol der allgemeinen Formel

   , (III) oder einem Salz hievon umsetzt; oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ,(IV) worin A Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, oder ein Salz hievon oxidiert und nötigenfalls gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt; und/oder gegebenenfalls die racemische Verbindung der Formel (I) unter Herstellung eines optisch aktiven Enantiomers aufspaltet; und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in Form einer freien Base vorliegt, gegebenenfalls die freie Base in ein Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen der Formel (II) oder (IV) eingesetzt werden, worin Rj Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder Alkenyl bedeutet.
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen der Formel (III) oder (IV) eingesetzt werden, worin eine der Gruppen R^, R^ und R1 Cj-Cj-Alkyl, Cß-Cg-Cycloalkyl oder C^-Cg-Alkenyl bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Cj-Cy Alkyl darstellt. -27- 1 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen der Formel (II), (III) oder (IV) eingesetzt werden, worin R^ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder C^-C^-Alkenyl AT 392 276 B bedeutet und entweder R2 für Wasserstoff steht und R2 und/oder R4 Cj-C^-Alkyl sind oder R2 Cj-C--Alkyl bedeutet und beide Substituenten R2 und R4 Wasserstoff darstellen.
4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen der Formel (II), (III) oder (IV) eingesetzt werden, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Prop-2-yl, Prop-2-cnyl oder Cyclopentyl bedeutet; R2 Wasserstoff und entweder R2 für Methyl, Äthyl, Propyl oder Prop-2-yl steht und R4 Wasserstoff bedeutet oder R2 für Wasserstoff steht und R4 Methyl oder Äthyl ist.
5. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l,2,3,9-Tcirahydro-9-mcthyl-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-ylj-methyl]-4H-carbazol-4-on oder physiologisch annehmbaren Salzen oder Solvatcn hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 o t A) eine Verbindung der Formel (II), worin R Methyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 011). worin R" 3 Λ Methyl ist und R und R jeweils Wasserstoff bedeuten, oder einem Salz hievon umsetzt, (B) eine Verbindung der Formel (IV), worin R1 und R_ jeweils Methyl bedeuten und R- und R jeweils Wasserstoff sind, oder ein Salz hievon oxidiert, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel d), wurm R1 η 7 A Wasserstoff bedeutet, R“ Methyl ist und R und R jeweils Wasserstoff darslcllcn, methyliert und/oder wenn die Verbindung als eine Mischung von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls diese Mischung zum Erzielen des gewünschten Enantiomere trennt und/oder wenn die Verbindung als freie Base erhalten wird, gegebenenfalls diese freie Base in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in (A) die Reaktion in Wasser bei Rückflußtemperaiur durchgeführt wird.
7. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l,2,3,9-Tcirahydro-9-mcthyl-3-[(2-methyl-lH-imida/ol-l-yli-methyll-4H-carbazoI-4-on in Form eines Hydrochloridsalzcs, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3,1'-Teirahydro-9-melhyl-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-yl-mcthyl]-4H-carbazo!-4-on in einem Lösungsmittel um konzentrierter Salzsäure umgesetzt wird.
8. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des l,2,3,9-Tetrahydro-9-mcthyl-3-[(2-meihyl-lH-irnidazol-l-\l>-mcihyl]-4H-carbazoI-4-on-hydrochlorid-dihydrats, dadurch gekennzeichnet, daß l,2,3,9-Tetrahydro-9-meth\l-3-[(2-mcthyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in einem wässerigen Lösungsmittclmedium im: konzentrierter Salzsäure umgesetzt wird.
9. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l,2,3,9-Tcuahydro-9-mcihyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yli-niethyll-4H-carbazol-4-on oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvatcs hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) 2,3,4,9-Tctrahydro-N,N,N,9-tetramcthyl-4-oxo-lH-carbazol-3-methanaminiumjodid mit 2-Mcthylimida/ol umsetzt; (b) 3-(ChlormethyI)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-:l-on mit2-Methylimidazol umsetzt; (c) 3-[(Dimethylamino)mcthyl]-l,2,3,9-tctrahydro-9-mclhyL4H-carbazol-4-on mil2-McthylimidazoI umsetzt; (d) l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-mcthylen-4H-carbazol-4-on mit2-Mclhylimidazol umsetzt; (c) 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-mcthyl-l H-imidazol-l-yI)mclhyl]-4H-carbazol-4-on mit Methyljodid umsetzt; (0 2,3,4,9-Tctrahydro-9-mcthyl-3-[(2-mcihyl-l H-imidazol-l-yl)methyl]-lH-carbazol oxidiert oder (g) 2,3,4,9-Tctrahydro-9-methyl-3-[(2-meihyl-lH-imidazoI-l-yl)meihyl]-lH-carbazol-4-oI oxidiert; wenn die Verbindung als eine Mischung von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls diese Mischung zum Erzielen des gewünschten Enantiomere trennt und/oder wenn die Verbindung als freie Base erhalten wird, gegebenenfalls diese freie Base in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
10. 11. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 Cj-Cjo-Alkyl, C^-C-y-Cycloalkyl, Cß-Cg-Alkenyl oderPhcnyl-Cj-Cj-alkyl bedeutet, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvates hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R^ Wasserstoff ist, alkyliert. -28- AT 392 276 B
11. 12. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin 'J C^-Cg-Alkyl ist und/oder R“ C2-Cg-AIkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R1 C^-Cg-Alkenyl ist und/odcr R~ C^-Cg-Alkenyl bedeutet, hydriert. -29-