DE3724322A1 - Imidazolylmethylcarbazolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre medizinische Verwendung. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, die auf 5- Hydroxytryptaminrezeptoren (5-HT-Rezeptoren) des Typs wirken, der an Terminalen der primären Afferenznerven lokalisiert ist.

Verbindungen mit antagonistischer Aktivität an "Neuronal"- 5-HT-Rezeptoren des Typs, der an primären Afferenznerven lokalisiert ist, wurden bereits beschrieben.

Beispielsweise werden in der publizierten britischen Patentanmeldung 21 53 821A Tetrahydrocarbazolone der allgemeinen Formel

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃- C₇-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und eine der Gruppen, die durch R², R³ und R⁴ dargestellt werden, ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und jeder der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, beschrieben.

Es wurde jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, welche sich in der Struktur von den zuvor beschriebenen unterscheiden und potente Antagonisten der Wirkung von 5-HT- an 5-HT-"Neuronal"-Rezeptoren sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Tetrahydrocarbazolone der allgemeinen Formel I:

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄- alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₁₀-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl- C₁-C₃-alkyl, CO₂R⁶, -COR⁶, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂R⁶ bedeutet (worin R⁶ und R⁷, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine phenyl- oder Phenyl-C₁-C₄- alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, daß R⁶ kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R¹ eine Gruppe -CO₂R⁶ oder -SO₂R⁶ bedeutet), eine der durch R², R³ und R⁴ dargestellten Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₂- C₆-Alkenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁- C₆-Alkylgruppe bedeutet und R⁵ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Es ist offensichtlich, daß das Kohlenstoffatom in der 3- Stellung des Tetrahydrocarbazolonrings asymmetrisch ist und in der R- oder S-Konfiguration vorliegen kann. Alle optischen Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Gemische einschließlich ihrer racemischen Gemische und alle geometrischen Isomeren von Verbindungen der Formel I sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel I können die Alkylgruppen, welche durch R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ dargestellt werden, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2-yl, Butyl-, But-2-yl-, 2-Methylprop-2-yl-, Pentyl-, Pent-3-yl oder Hexylgruppen.

Eine C₃-C₆-Alkylengruppe kann beispielsweise eine Propenyl- oder Butenylgruppe sein. Eine C₃-C₁₀-Alkinylgruppe kann beispielsweise eine Prop-2-inyl- oder Oct-2-inylgruppe sein. Es ist offensichtlich, daß, wenn R¹ eine C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₁₀-Alkinylgruppe bedeutet, die Doppel- oder Dreifachbindung nicht benachbart dem Stickstoffatom vorhanden sein kann. Eine Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe kann beispielsweise eine Benzyl-, Phenethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe sein. Eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, entweder allein oder als Teil einer C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe, kann beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.

Entsprechend einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I Gegenstand der vorliegenden Erfindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und R², R³, R⁴ und R⁵ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, welche durch die allgemeinen Formel I dargestellt werden, ist die, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkyl- (zum Beispiel Methyl-), C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-Alkylengruppe bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist diejenige, worin eine der Gruppen, die durch R², R³ und R⁴ dargestellt werden, eine C₁-C₃-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-Alkenylgruppe bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C₁- C₃-Alkylgruppe bedeutet. Wenn R² ein Wasserstoffatom bedeutet, stehen R³ und/oder R⁴ vorzugsweise für eine C₁-C₃- Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl). Wenn R² eine C₁-C₃-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl) bedeutet, stehen R³ und R⁴ beide vorzugsweise für Wasserstoffatome.

Eine noch andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R⁵ eine C₁-C₃-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl) bedeutet.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R¹ eine Methylgruppe, R² eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom und R⁵ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 1,2,3,9-Tetrahydro-3,9-dimethyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Maleate und p- Toluolsulfonate. Die Solvate können beispielsweise Hydrate sein.

Es ist offensichtlich, daß die Erfindung auch andere physiologisch annehmbare Äquivalente von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, d. h. physiologisch annehmbare Verbindungen, die in vivo in die Stammverbindung der Formel I überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten der 5-HT-induzierten Depolarisation der isolierten Ratten-Vagusnervenpräparation und wirken somit als potente und selektive Antagonisten der "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren des Typs, der an primären Afferenznerven lokalisiert ist. Rezeptoren dieses Typs werden jetzt als 5-HT₃-Rezeptoren bezeichnet. Solche Rezeptoren sind ebenfalls im zentralen Nervensystem vorhanden. 5-HT tritt häufig in den neuronalen Bahnen des zentralen Nervensystems auf, und es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5-HT enthaltenden Bahnen die Verhaltensweisen, wie Stimmung, psychomotorische Aktivität, Appetit und Erinnerungsvermögen, verändert.

Verbindungen der Formel I, welche die Wirkung von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoren antagonisieren, sind bei der Behandlung von Zuständen, wie psychotischer Störungen (beispeilsweise Schizophrenie und Manie), Angszustände, und Übelkeit und Erbrechen, nützlich. Die Verbindungen der Formel I sind auch bei der Behandlung von gastrischer Stase, Symptomen von gastrointestinalen Störfunktionen, die mit Dyspepsie einhergehen, peptischem Ulcer, Reflexoesophagitis, Flatulenz und irritierenden Darmsyndromen, Migräne und Schmerz nützlich.

Im Gegensatz zu vorhandenen Arzneimittelbehandlungen dieser Zustände nimmt man an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer hohen Selektivität für 5-HT₃-Rezeptoren keine unerwünschten Nebenwirkungen ergeben. Beispielsweise können neuroleptische Arzneimittel extrapyramidale Wirkungen, wie tardive Dyskinese, verursachen, und Benzodiazepine können zur Abhängigkeit führen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Menschen oder Tieren, die an psychotischen Störungen, wie Schizophrenie oder Manie, oder an Angszuständen, Übelkeit oder Erbrechen, gastrischer Stase, Symptomen von gastrointestinalen Störungen, wie Dyspepsie, Refluxoesophagitis, peptischem Ulcer, Flatulenz und irritierendem Darmsyndrom, Migräne oder Schmerz leiden, gemäß dem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate verabreicht.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, welche mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten, zum Beispiel Hydraten, enthält, die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet und so formuliert ist, daß sie auf irgendeinem zweckdienlichen Weg verabreicht werden kann.

Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.

So können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch Mund oder Nase) geeigneten Form vorliegen.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoffen, wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Schmiermitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Desintegrationsmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat) oder Netzmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat), formuliert werden. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (zum Beispiel Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten genießbaren Fetten), Emulgiermitteln (zum Beispiel Lecithin oder Acacia), nichtwäßrigen Trägern (zum Beipsiel Mandelöl, öligen Estern, Ethylkalkohol oder fraktionierten pflanzlichen Ölen) und Konservierungsstoffen (zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe je nach Bedarf enthalten.

Präparationen für die orale Verabreichung können zweckdienlich so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freigabe der aktiven Verbindung ermöglichen.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise formuliert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiereinheitsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern, mit zugesetztem Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisationsmittel und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in rektale Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die erfindugnsgemäßen Verbindungen auch als Depot-Zubereitungen formulert werden. Solche langwirkende Zubereitungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder mit Ionenaustauscherharzen oder als mäßig lösliche Derivate, beispielsweise als mäßig lösliches Salz, formuliert werden.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolsprayzubereitung aus unter Druck stehenden Packungen oder einer Zerstäubungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches eine abgemessene Menge abgibt. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflationsvorrichtung können so zubereitet werden, daß sie ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.

Ein vorgeschlagene Dosis an erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an den Menschen (mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg) beträgt 0,05 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg, an Wirkstoff pro Einheitsdosis, welche beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann. Es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen hinsichtlich der Dosis in Abhängigkeit von Alter und Zustand des Patienten vorzunehmen. Die Dosis wird weiterhin vom Verabreichungsweg abhängen.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate. Diese können nach den im folgenden erläuterten Verfahrensweisen hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung besitzen die Gruppen R¹ bis R⁵, sofern nicht anders angegeben, die Definitionen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I gegeben wurden.

Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren A kann eine Verbindung der Formel I durch Alkylierung einer Verbindung der Formel II

oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon unter Verwendung eines Alkylierungsmittels und erforderlichenfalls anschließender Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.

Alkylierungsmittel, welche bei dem obigen erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Verbindungen der Formel R⁵Z, worin Z für ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenatom (zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod), eine Acyloxygruppe (zum Beispiel Trifluoracetyloxy oder Acetoxy) oder eine Sulfonyloxygruppe (zum Beispiel Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy) oder ein Sulfat der Formel (R⁵)₂SO₄, steht.

Die Alkylierungsreaktion wird zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (zum Beispiel Dimethylformamid), einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), und in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride (zum Beispiel Natriumhydrid), Alkalimetallamide (zum Beispiel Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid) und Alkalimetallalkoxide (zum Beispiel Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid). Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +100°C, vorzugsweise -80 bis +25°C, durchgeführt werden.

Es ist offensichtlich, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, nach dem obigen Verfahren A hergestellt werden soll, es erforderlich ist, das Carbazolonstickstoffatom zu schützen, damit verhindert wird, daß es durch das Alkylierungsmittel alkyliert wird. Die Schutzgruppe kann eine an sich bekannte Schutzgruppe sein wie die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981), worauf im folgenden Bezug genommen wird, beschriebenen.

Die Verbindungen der Formel II können nach den in der britischen Patentanmeldung 21 53 821A beschriebenen und diesen analogen Verfahren hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren B kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der Formel I unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen überführt werden. Solche bekannten Verfahren sind die Hydrierung, Alkylierung und Acylierung.

So kann man beispielsweise durch Hydrierung einen Alkenyl- oder Alkinylsubstituenten in einen Alkylsubstituenten oder einen Alkinyl- in einen Alkylsubstituenten überführen.

Die Hydrierung nach dem allgemeinen Verfahren B kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (zum Beispiel Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Rhodium) durchgeführt werden. Der Katalysator kann beispielsweise einen Aktivkohleträger enthalten, oder alternativ kann ein homogener Katalysator, wie Tris- (triphenylphosphin)rhodiumchlorid, verwendet werden. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (zum Beispiel Ethanol), einem Ether (zum Beispiel Dioxan) oder einem Ether (zum Beispiel Ethylacetat), und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C durchgeführt.

Die Alkylierung nach dem allgemeinen Verfahren B kann beispielsweise mit einer Verbindung der Formel I, worin einer oder beide der Substituenten R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, durchgeführt werden.

Der Ausdruck "Alkylierung" umfaßt ebenfalls die Einführung anderer Gruppen, wie Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechende Verbindung überführt werden, worin R¹ eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₇- Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, C₃-C₁₀-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl- C₁-C₄-alkyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet.

Die obigen Alkylierungsreaktionen können unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, ausgewählt aus Verbindungen der Formel R⁸Z, worin R⁸ für eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, C₃-C₁₀-Alkinyl-, C₃-C₇- Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe steht und Z ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine Acyloxy- oder Sulfonyloxygruppe, wie vorstehend für Z definiert, oder einem Sulfat der Formel (R⁸ )₂SO₄, durchgeführt werden.

Die Alkylierungsreaktion wird zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (zum Beispiel Dimethylformamid), einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride (zum Beispiel Natriumhydrid), Alkalimetallamide (zum Beispiel Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate (zum Beispiel Natriumcarbonat) oder ein Alkalimetallalkoxid (zum Beispiel Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid). Die Reaktion kann zweckdientlich bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, durchgeführt werden.

Die Acylierung gemäß dem allgemeinen Verfahren B kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ für -CO₂R⁶, -COR⁶, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂R⁶ steht, aus einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, verwendet werden. Die Acylierungsreaktionen können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Acylierungsmittel durchgeführt werden.

Bei den obigen Umwandlungen kann es erforderlich oder wünschenswert sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich sein, die Ketongruppe zu schützen, zum Beispiel als Ketal oder Thioketal. Es kann ebenfalls erforderlich sein, das Carbazolonstickstoffatom, beispielsweise mit einer Arylmethylgruppe (zum Beispiel Benzyl- oder Tritylgruppe) zu schützen.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren C kann eine Verbindung der Formel I durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen aus einer geschützten Form einer Verbindung der Formel I hergestellt werden. Die Schutzgruppenabspaltung kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden, wie der in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) beschriebenen.

Beispielsweise kann eine Ketal- wie eine Alkylenketalgruppe durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, entfernt werden. Eine Thioketalgruppe kann durch Behandlung mit einem Quecksilber(II)salz (zum Beispiel Quecksilber(II)chlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, entfernt werden. Eine Arylmethyl-N- Schutzgruppe kann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (zum Beispiel Palladium-auf-Aktivkohle) entfernt werden, und einen Tritylgruppe kann ebenfalls durch Säurehydrolyse (zum Beispiel unter Verwendung verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure) entfernt werden.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, beispielsweise als physiologisch annehmbares Salz, isoliert werden soll, kann dies durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel I mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise in einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (zum Beispiel Ethanol oder Methanol), einem Ester (zum Beispiel Ethylacetat) oder einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran), erreicht werden.

Physiologisch annehmbare Äquivalente einer Verbindung der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Individuelle Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Aufspaltung eines Gemisches von Enantiomeren (zum Beispiel eines racemischen Gemisches) unter Anwendung an sich bekannter Maßnahmen, wie einer optisch aktiven Aufspaltungssäure, hergestellt werden, vgl. beispielsweise "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen.

Die oben angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können als letzte Hauptstufe bei der Herstellungssequenz angewendet werden. Die gleichen allgemeinen Verfahren können zur Einführung der gewünschten Gruppen bei Zwischenstufen in der stufenweisen Bildung der gewünschten Verbindung angewendet werden, und es ist offensichtlich, daß diese allgemeinen Verfahren bei solchen mehrstufigen Verfahren auf verschiedene Weise kombiniert werden können. Die Sequenz der Reaktionen bei mehrstufigen Verfahren sollte selbstverständlich so gewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen die Gruppen im Molekül, welche in dem Endprodukt vorhanden sein sollen, nicht beeinflussen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1 1,2,3,9-Tetrahydro-3,9-dimethyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-4-methylbenzolsulfonat

n-Butyllithium (1,37 ml einer 1,53M-Lösung in Hexan) wird unter Rühren bei -78°C unter Stickstoff zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,30 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben, und die Lösung wird bei -5 bis 0°C während 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und unter Rühren bei -78°C unter Stickstoff über eine Kanüle 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) gegeben. Nach 5,5 Stunden bei -78°C wird Jodmethan (0,13 ml) zugegeben, und man rührt weitere 2 Stunden bei -78°C, dann 13 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (30 ml) behandelt, mit Chloroform (5×30 ml) extrahiert, und die vereinigten getrockneten (Na₂SO₄) Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird mit den Rückständen kombiniert, die man von drei anderen identischen Reaktionen erhält, und dann wird aus Ethylacetat kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und verworfen, und die Mutterlaugen werden eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird durch HPLC (unter Verwendung einer 170-x-8-mm-Säule aus 5 µm Spherisorb-Silicagel und einer Gilson-Autoprep-Vorrichtung) gereinigt, durch Eluierung mit Hexan-Chloroform-Ethanol-0,880-Ammoniak (476 : 476 : 481 : 1) erhält man die freie Base der Titelverbindung (172 mg). Eine heiße Lösung von 4-Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat (104 mg, 0,55 mmol) in Ethanol (2 ml) wird zugegeben, und beim Kühlen kristallisiert die Titelverbindung in Form feiner weißer Nadeln (180 mg). Fp. 115-120°C, aus.
Analyse
C₁₉H₂₁N₃O · C₇H₈O₃S · 0,84 C₂H₆O · 0,18 H₂O

Gefunden:C 63,8, H 6,7, N 8,0 Berechnet:C 63,75, H 6,65, N 8,1%. Wasser-Assay, gef.: 0,62% Gew./Gew. ≡ 0,18 mol H₂O.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil" wird hierin zur Bezeichnung einer Verbindung der Formel I verwendet.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können durch normale Verfahren, wie durch direkte Komprimierung oder Naßgranulation, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Direkte Verpressung

Tablettemg/Tablette Aktiver Bestandteil5,00 Calciumhydrogenphosphat BP*)82,75 Croscarmellose-Natrium NF1,8 Magnesiumstearat BP0,45 Kompressionsgewicht90,0

*) für direkte Verpressung geeignete Qualität

Der aktive Bestandteil wird durch ein 60-Mesh-Sieb (lichte Maschenweite: 0,25 mm) gesiebt, mit dem Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung einer Manestry-F3-Tablettierungsmaschine, die mit 5,5-mm-, flache Formen mit abgeschrägten Kanten versehen ist, zu Tabeletten verpreßt.

Tabletten mit anderen Festigkeiten können durch Änderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmitteln oder des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter Formen hergestellt werden.

Injektion für die intravenöse Verabreichung mg/ml Aktiver Bestandteil0,5 Natriumchlorid BPwie erforderlich Wasser zur Injektion BP auf1,0 ml

Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugegeben werden, und der pH-Wert kann durch Verwendung von Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß die optimale Stabilität erhalten und/oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ können geeignete Puffersalze zugegeben werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt und durch Schmelzen des Glases abgedichtet. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der annehmbaren Cyclen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter Inertatmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgefüllt werden.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃- C₇-Cycloalkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, C₃-C₁₀-Alkinyl-, Phenyl-, Phenyl-C₁-C₃-alkyl-, -CO₂R⁶-, -COR⁶-, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂R⁶-Gruppe bedeutet (worin R⁶ und R⁷, die gleiche oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C₁-C₄- alkylgruppe, worin die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßnahme, daß R⁶ kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R¹ für eine Gruppe -CO₂R⁶ oder -SO₂R⁶ steht), eine der Gruppen, die durch R², R³ und R⁴ dargestellt werden, ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C₁- C₆-Alkylgruppe bedeuten und R⁵ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-Alkenylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I eine der Gruppen, die durch R², R³ und R⁴ dargestellt werden, eine C₁-C₃-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-Alkenylgruppe bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R² eine C₁-C₃-Alkylgruppe und R³ und R⁴ beide Wasserstoffatome bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R⁵ eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R¹ eine Methylgruppe, R² eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom und R⁵ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten.

7. 1,2,3,9-Tetrahydro-3,9-dimethyl-3[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Verbindugnen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten, zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthält.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II: (worin R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon alkyliert oder
• (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon einer an sich bekannten Interumwandlungsreaktion unter Bildung einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon unterwirft oder
• (C) ein geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die aus Stufe A, B oder C erhaltene Verbindung einer oder mehrerer Reaktionen unterwirft, nämlich
  • (1) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder irgendwelcher Schutzgruppen,
  • (2) Umwandlung der entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel I eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und,
  • (3) wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I als Gemisch von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls Aufspaltung des Gemisches, um das gewünschte Enantiomere zu erhalten.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C₁-C₃-alkylgruppe bedeutet und R², R³, R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen besitzen.