DE3882614T2

DE3882614T2 - Indol-Derivate.

Info

Publication number: DE3882614T2
Application number: DE88307499T
Authority: DE
Inventors: Darko Butina; Martin Richard Owen; Alexander William Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-08-13
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1993-11-18
Anticipated expiration: 2008-08-13
Also published as: CZ404291A3; GB2208646B; SK404291A3; IE882477L; CA1310968C; GB8819200D0; SG65393G; PT88255A; DE19775082I2; FI883744A0; ES2058292T3; NL970035I1; AU611469B2; KR0131327B1; PT88255B; AU2069288A; PH24976A; DK455488A; FI883744A; NO174052B

Description

Diese Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Medizin. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Präparate zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne.
Es ist die Meinung ausgesprochen worden, daß die Migräneschmerzen mit einer zu starken Erweiterung der Gefäße des Gehirns in Verbindung gebracht werden können. Bekannte Behandlungsmethoden für Migräne schließen die Verabreichung von Verbindungen mit gefäßverengenden Eigenschaften, wie Ergotamin, ein. Ergotamin ist aber ein nichtselektives gefäßverengendes Mittel, das die Blutgefäße durch den ganzen Körper hindurch verengt und das unerwünschte und möglicherweise gefährliche Nebenwirkungen hat. Migräne kann auch dadurch behandelt werden, daß man ein Analgetikum, gewöhnlich in Kombination mit einem Antiemetikum, verabreicht. Solche Behandlungen haben aber nur einen begrenzten Wert.
In neuerer Zeit sind Indolderivate, die selektive 5HT&sub1;-ähnliche Rezeptoragonisten sind und die eine selektive gefäßverengende Aktivität haben, als zur Behandlung von Migräne geeignet beschrieben worden (vgl. beispielsweise A. Doenicke, J. Brand, V.L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311).
Es wurde nun eine neue Gruppe von Indolderivaten gefunden, die nicht nur eine 5HT&sub1;-artige Rezeptoragonist-Aktivität und eine selektive Gefäßverengung zeigen, sondern die auch unerwarteterweise nach der Verabreichung, insbesondere nach der nichtparenteralen Verabreichung, einen erhöhten Gesamt-Bioverfügbarkeitsindex haben.
Somit stellt gemäß einem ersten Aspekt die Erfindung ein Indol der formel (I):
worin
R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;
R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;
R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht;
R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon bereit.
Alle optischen Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische, mit Einschluß ihrer racemischen Gemische, werden von der Erfindung umfaßt.
Wie hierin verwendet, kann eine Alkylgruppe eine geradkettige Alkylgruppe (wie Methyl oder Ethyl) oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe sein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, wie zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, zum Beispiel Creatininsulfat-Addukte.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, bei der R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, steht.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen ist diejenige, bei der R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl, steht.
Zweckmäßig enthalten R&sub1; und R&sub2; miteinander 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Der Substituent R&sub4; ist zweckmäßig eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung schließen ein:
N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N,N-Dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Die selektive 5HT&sub1;-artige Rezeptoragonist-Aktivität und die selektive gefäßverengende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in vitro gezeigt worden. Weiterhin verengen die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv das arterielle Carotidbett des narkotisierten Hundes, während sie auf den Blutdruck vernachlässigbare Effekte ausüben.
Nach der parenteralen, mit Einschluß der intraduodenalen Verabreichung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tieren einen erhöhten Bioverfügbarkeitsindex.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Zuständen, die im Zusammenhang mit Schmerzen im Kopfbereich stehen, nützlich. Insbesondere sind die Verbindungen zur Behandlung von Migräne, Cluster Headache, chronischer anfallsartiger Hemikranie und Kopfschmerzen im Zusammenhang mit vaskulären Störungen und zur Erleichterung der damit verbundenen Symptome nützlich.
Die Erfindung stellt demgemäß auch ein pharmazeutisches Präparat bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat (zum Beispiel Hydrat) davon enthält und daß es zur Verabreichung auf jedem beliebigen geeigneten Weg formuliert ist. Solche Präparate liegen vorzugsweise in einer Form vor, die für die Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Humanmedizin, angepaßt ist, und sie können geeigneterweise in herkömmlicher Weise unter Verwendung von ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien formuliert werden.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin, bereitgestellt. Naturgemäß umfaßt die Verwendung in der Therapie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates davon als aktive therapeutische Wirksubstanz, ist jedoch nicht notwendigerweise darauf beschränkt.
Es wird auch gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit Schmerzen im Kopfbereich, insbesondere Migräne, Cluster Headache, chronischer anfallsartiger Hemikranie und Kopfschmerzen im Zusammenhang mit vaskulären Störungen, bereitgestellt.
Naturgemäß soll ein Hinweis auf eine Behandlung sowohl die Prophylaxe als auch die Milderung von bereits eingetretenen Symptomen einschließen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Rohchemikalie an sich verabreicht werden, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise als pharmazeutisches Präparat präsentiert.
Der Wirkstoff kann geeigneterweise in Einheitsdosisform präsentiert werden. Eine geeignete Einheitsdosisformulierung enthält die Wirkstoffverbindung in einer Menge von 0,1 mg bis 200 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel für die orale, sublinguale, bukkale, parenterale, rektale oder intranasale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, hergestellt durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Befeuchtungsmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat), einnehmen. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (zum Beispiel Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten Speisefetten); Emulgatoren (zum Beispiel Lecithin oder Gummi acacia); nichtwäßrigen Trägern (zum Beispiel Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, geeigneterweise intravenöse oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, zum Beispiel in Ampullen oder in Mehrdosenbehältern, mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden.
Die Präparate können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für Rektalpräparate, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
Tabletten für die sublinguale Verabreichung können in ähnlicher Weise wie diejenigen für die orale Verabreichung formuliert werden. Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Flüssigkeitsspray oder Pulver oder in der Form von Tropfen verwendet werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig in Form einer Aerosolspray-Präsentation aus unter Druck gesetzten Packungen oder einem Zerstäuber abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet wird. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit in der Weise festgelegt werden, indem man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorsieht. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einem Inhalationsapparat oder einem Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbase, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Die genaue verabreichte Dosis hängt naturgemäß vom Alter und Zustand des Patienten, von der jeweilig eingesetzten Verbindung und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Die Verbindung kann als Einzeldosis oder in Teildosen verabreicht werden, und sie kann einmal oder mehrfach, zum Beispiel ein- bis viermal pro Tag, verabreicht werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, sublinguale, parenterale, bukkale, rektale oder intranasale Verabreichung an den Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) zur Behandlung von Migräne ist 0,1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis. Diese kann beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung enthält eine Einheitsdosis vorzugsweise 10 bis 200 mg Wirkstoff. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung enthält vorzugsweise 0,2 bis 5 mg Wirkstoff.
Aerosolzubereitungen werden vorzugsweise so ausgebildet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", die bzw. der von dem Druckaerosol abgegeben wird, 0,2 mg bis 2 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Kapseln und Patronen, die von einem Insufflator oder Inhalationsapparat abgegeben werden, enthalten 0,2 mg bis 20 mg erfindungsgemäße Verbindung. Die Gesamt-Tagesdosis durch Inhalation mit einem Aerosol liegt im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, zum Beispiel zwei- bis achtmal, erfolgen, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden.
Die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen für die rektale, sublinguale oder intranasale Verabreichung sind ähnlich wie diejenigen für die orale Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln und Mitteln gegen Nausea, verabreicht werden, und sie können in herkömmlicher Weise zur Verabreichung auf jedem beliebigen geeigneten Weg formuliert werden. Geeignete Dosen liegen für den Fachmann auf der Hand.
Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) nach den untenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden. Diese bilden einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung. Bei den folgenden Verfahren sind, wenn nichts anderes angegeben ist, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (II):
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind ihrerseits neue Verbindungen, und sie bilden einen weiteren Teil der Erfindung. Die Verbindungen der Formel (II) haben sich ebenfalls als selektive 5HT&sub1;-artige Rezeptoragonisten und als potente und selektive gefäßverengende Mittel erwiesen.
Das Reduktionsverfahren kann geeigneterweise in Gegenwart von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder Rhodium, die beispielsweise auf Holzkohle aufgebracht sein können, durchgeführt werden. Alternativ kann ein homogener Katalysator, wie Tris(triphenylphospin)rhodiumchlorid, eingesetzt werden. Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, einem Ether, zum Beispiel Dioxan, einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, oder einem Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, und geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +50ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (III):
oder ein geschütztes oder aktiviertes Derivat davon mit einem Piperidon der Formel (IV):
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon kondensiert werden.
Die Kondensationsreaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Säure oder einer Base, geeigneterweise bei einer Temperatur von 25 bis 120ºC, bewirkt werden.
Beispiele für Säuren, die bei dem obigen Verfahren eingesetzt werden können, sind organische und anorganische Säuren, wie Sulfonsäuren (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure), Carbonsäuren (zum Beispiel Essigsäure), und vorzugsweise starke anorganische Säuren, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen inerte Lösungsmittel, wie Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan), Alkohole (zum Beispiel Ethanol) und chlorierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff), ein. In einigen Fällen kann die Säure auch als Reaktions-Lösungsmittel wirken.
Basen, die bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, schließen Alkalimetallhydroxide (zum Beispiel Kaliumhydroxid), Alkalimetallalkoxide (zum Beispiel Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid), Alkalimetallhydride (zum Beispiel Natriumhydrid) und Alkalimetallamide (zum Beispiel Natriumamid) ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Alkohole (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) und Dimethylsulfoxid ein.
Zwischenprodukte der Formel (III) können durch herkömmliche Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung eines Amins der Formel R&sub1;R&sub2;NH mit den in 3-Stellung nichtsubstituierten Analogen der Verbindungen der Formel (V) (wie nachstehend beschrieben), wobei die Verfahren verwendet werden, die nachstehend für das Verfahren (B) beschrieben werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin der Formel R&sub1;R&sub2;NH mit einer Säure der Formel (V):
oder einem Acylierungsmittel, das dieser entspricht, oder einem Salz (zum Beispiel einem organischen oder anorganischen Säureadditionssalz, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Sulfat oder Creatininsulfat-Addukt) oder einem geschützten Derivat davon kondensiert.
Acylierungsmittel, die der Säure der allgemeinen Formel (V) entsprechen, die zweckmäßig bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, schließen Säurehalogenide, zum Beispiel Sulfonylchloride, ein.
Das Kondensationsverfahren unter Verwendung der Acylierungsmittel kann in einem geeigneten Reaktionsmedium und zweckmäßig bei einer Temperatur von -70 bis +150ºC durchgeführt werden. Somit kann die Kondensationsreaktion unter Verwendung eines Säurehalogenids in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Amid (beispielsweise N,N'-Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), einem Halogenalkan (beispielsweise Dichlormethan) oder Gemischen davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt werden.
Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (I), bei der R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoffatome sind, herzustellen, dann kann Ammoniak in Form von wäßrigem Ammoniak oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet werden.
Verbindungen der Formel (V) und die diesen entsprechenden Acylierungsmittel sind neu und bilden als solche ein weiteres Merkmal der Erfindung. Verbindungen der Formel (V) oder ihnen entsprechende Acylierungsmittel können nach Verfahren hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die in der GB-PS 2 150 932 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Chapter VI, herausgegeben von W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben werden. Sie können auch durch Verfahren, wie das hierin beschriebene Verfahren (A), hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI):
hergestellt werden.
Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart von Polyphosphatester in einem Reaktionsmedium, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Gemische davon, enthalten kann, durchgeführt. Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, das aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform nach der in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser und Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Methode hergestellt werden kann.
Alternativ kann die Cyclisierung in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges Medium verwendet wird, dann kann dieses ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran), sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln sein. Der saure Katalysator kann zum Beispiel eine anorganische Säure, konzentrierte Salzsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure sein (in manchen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktions-Lösungsmittel wirken). In einem wasserfreien Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Alkohole oder Ether (zum Beispiel wie oben beschrieben) oder Ester (zum Beispiel Ethylacetat) enthalten kann, ist der saure Katalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid. Die Cyclisierungsreaktion kann geeigneterweise bei Temperaturen von 20 bis 200ºC, vorzugsweise 5 bis 125ºC, durchgeführt werden.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (VIII):
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (wie einem Acetal, das bei spielsweise mit einem geeigneten Alkylorthoformiat gebildet worden ist) unter Anwendung geeigneter Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Bei dieser Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (VI) als Zwischenprodukt gebildet, und diese kann in situ unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Umsetzung gebracht werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte während des Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel (VII) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol), bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100ºC umgesetzt wird, isoliert werden. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird, dann ist es notwendig, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können durch eine Anzahl von herkömmlichen Stufen aus Verbindungen der Formel (IX):
hergestellt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (IX) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium- auf-Holzkohle, reduziert werden, wodurch ein Amin erhalten wird, das unter Verwendung von beispielsweise salpetriger Säure diazotiert werden kann. Das Produkt dieser Reaktion kann sodann unter Verwendung von beispielsweise Zinn(II)-chlorid reduziert werden, wodurch eine Verbindung der Formel (VII) erhalten wird.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (X):
hergestellt werden.
Die Reduktion kann unter Anwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie oben im Zusammenhang mit dem allgemeinen Verfahren (A) beschrieben, bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) sind neu, und sie bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Verbindungen der Formel (X) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XI):
(worin X für ein Austrittsatom oder eine Gruppe, wie ein Halogenatom, zum Beispiel ein Bromatom, steht) mit einem Alken R&sub1;R&sub2;NSO&sub2;CH=CH&sub2; umsetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base durchgeführt. Der Katalysator kann zum Beispiel Palladium-auf-Holzkohle oder ein Palladiumsalz sein. Palladiumsalze, die als Katalysatoren verwendet werden können, schließen Salze von organischen Säuren, wie Acetate, oder Salze von anorganischen Säuren, wie Chloride oder Bromide, ein. Die Base kann zum Beispiel eine tertiäre Stickstoffbase, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Phosphins, zum Beispiel eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, durchgeführt werden. Ein Phosphin sollte vorhanden sein, wenn das Verfahren mit einer Verbindung der Formel (XI), worin X für ein Bromatom steht, durchgeführt wird.
Das allgemeine Verfahren (D) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es kann ein wasserfreies oder ein wäßriges Reaktionsgemisch, das ein oder mehrere Lösungsmittel umfaßt, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Nitrile, zum Beispiel Acetonitril, Alkohole, zum Beispiel Methanol, Amide, zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid, und Wasser ein. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 25 bis 200ºC, vorzugsweise 75 bis 150ºC, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XI) können aus bekannten Verbindungen durch Methoden hergestellt werden, die den hierin beschriebenen analog sind.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung unter Anwendung von herkömmlichen Verfahrensweisen in eine andere Verbindung gemäß der Erfindung umgewandelt werden.
Gemäß einer Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (E) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der ein oder mehrere von R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; Wasserstoffatome sind, mit herkömmlichen Techniken alkyliert werden. Die Reaktion kann unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie eines Alkylhalogenids, Alkyltosylats oder Dialkylsulfats, durchgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion kann geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (zum Beispiel Dimethylformamid) oder einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Geeignete Basen schließen zum Beispiel Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid, ein. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur von 25 bis 100ºC durchgeführt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R&sub2; für eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung (I), bei der R&sub2; für eine C&sub3;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe steht, hergestellt werden. Das Reduktionsverfahren kann unter Anwendung der Bedingungen durchgeführt werden, die oben zur Reduktion der Gruppe CH=CH&sub2; bei Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurden. Verbindungen, die Verbindungen der Formel (I) analog sind, bei denen jedoch R&sub2; für eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe steht, können durch Verfahren hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die hierin zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (G) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung oder ein Salz davon in der Weise hergestellt werden, daß man ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft.
Somit kann es in einer früheren Stufe der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon erforderlich und/oder zweckmäßig geworden sein, ein oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
Die Schutzgruppen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) angewendet werden, können in herkömmlicher Weise eingesetzt werden. Vergleiche zum Beispiel "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausg. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973), oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R&sub4; für die Gruppe NR&sub4; steht, kann die Gruppe NR&sub4; beispielsweise durch Protonierung oder mit einer herkömmlichen Amino-Schutzgruppe geschützt werden. Solche Gruppen können zum Beispiel Aralkylgruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, und Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, einschließen. Der Indol-Stickstoff kann ebenfalls geschützt werden, beispielsweise durch eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, oder ein Trialkylsilylderivat.
Die Entfernung irgendwelcher vorhandener Amino-Schutzgruppen kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen erzielt werden. Somit kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Palladium-auf-Holzkohle) abgespalten werden. Eine Acylgruppe. wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden.
Naturgemäß kann es bei einigen der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) bis (F) erforderlich oder zweckmäßig sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül, wie eben beschrieben, zu schützen. Somit kann eine Reaktionsstufe, die eine Abspaltung der Schutzgruppe von einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz davon umfaßt, nach jedem der oben beschriebenen Verfahren (A) bis (F) durchgeführt werden.
Somit können gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung die folgenden Umsetzungen erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls in jeder beliebigen geeigneten Reihenfolge nach jedem der Verfahren (A) bis (F) durchgeführt werden:
(i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
(ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat (zum Beispiel Hydrat) davon.
Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, zum Beispiel als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies in der Weise erzielt werden, daß man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, oder mit Creatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel wäßrigem Ethanol) behandelt.
Genauso wie sie als letzte Hauptstufe der Synthesesequenz verwendet werden, können die oben angegebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der erforderlichen Verbindung angewendet werden. Es wird daher darauf hingewiesen, daß bei solchen mehrstufigen Verfahren die Reihenfolge der Reaktionen so ausgewählt werden sollte, daß die Reaktionsbedingungen keine Gruppen im Molekül, die für das Endprodukt gewünscht werden, angreifen.
Die Erfindung wird weiterhin in den folgenden Beispielen beschrieben. Alle Temperaturen sind in ºC.

Zwischenprodukt 1

N-Methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamidoxalat

Eine Lösung von N-Methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid (1,0 g) in Methanol (50 ml), enthaltend Kaliumhydroxid (5,6 g) und N-Methyl-4-piperidon (1,0 ml), wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert (1,0 g). Eine Probe des Feststoffs (0,2 g) wurde in einer heißen methanolischen Lösung von Oxalsäure (0,06 g) aufgelöst. Die Lösung wurde abgekühlt, und das Salz wurde durch Zugabe von Ethylacetat (20 ml) und trockenem Ether (50 ml) ausgefällt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (0,12 g), Fp. 87 bis 90º (schrumpft), erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 52,2; H: 5,6; N: 9,5.
theoretische Werte für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,6H&sub2;O: C: 52,5; H: 6,0; N: 9,7%.

Zwischenprodukt 2

5-Brom-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol

Ein Gemisch aus 5-Bromindol (39,2 g), N-Methyl-4-piperidon (25,0 g) und Kaliumhydroxid-Pellets (12,0 g) in Methanol (250 ml) wurde 17 Stunden lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Es wurde sodann unter Rühren auf 5º abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde nacheinander mit Methanol, Wasser, erneut Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Zwischenprodukt Tetrahydropyridin (43,3 g) als Pulver mit Fp. 256 bis 261º erhalten wurde, das ohne weitere Charakterisierung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Eine Lösung von ethanolischem Chlorwasserstoff wurde hergestellt, indem Acetylchlorid (20 ml) zu eisgekühltem gerührten Ethanol (1,3 l) gegeben wurde. Das Zwischenprodukt Tetrahydropyridin (43,2 g) wurde in einem Teil (0,95 l) dieser Lösung aufgelöst. Das Hydrochloridsalz des Zwischenprodukts kam zur Ausfällung. Zur Wiederauflösung dieses Salzes wurde die Suspension auf einem Dampfbad erhitzt, und Teile von 2N Salzsäure (10 ml), Wasser (15 ml) und konz. (11N) Salzsäure (10 ml) wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde zu einer vorhydrierten Suspension von 5% Platinoxid auf Kohle (7,0 g) in ethanolischem HCl (0,35 l der obigen Lösung) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (600 ml) suspendiert. Natriumcarbonat (2N; 350 ml) wurde unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (33,4 g) als Pulver, Fp. 160 bis 165º, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 3

5-Brom-3-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinyl]-1H-indol

Frisch destilliertes 1-Benzyl-4-piperidon (11,7 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Bromindol (11,0 g) in 2M Kaliumhydroxid in Methanol (81 ml) gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluß 8 Stunden lang gerührt und sodann im Verlauf von 8 Stunden auf 25º abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einem Gemisch aus Methanol/Wasser (2:1; 2 x 15 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50º 18 Stunden lang getrocknet, wodurch die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (18,6 g), Fp. 173 bis 175º (Zers.), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 4

5-Brom-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-indol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 3 (4,00 g) in ethanolischem Chlorwasserstoff [330 ml; hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid (1,65 g) zu Ethanol (250 ml) unter Rühren] wurde auf 5% Platin-auf-Kohle (3,0 g) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur vollständigen Hydrierung hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde mit Ethanol (15 ml) gewaschen, und das kombinierte Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde zwischen 2M wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (75 ml) und Ethylacetat (175 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) wiederextrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden sodann mit Wasser (50 ml) gewaschen, mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch die Titelverbindung als Öl (3,3 g) erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/0,88 NH&sub3;; 100:8:1), Rf 0,44.

Beispiel 1

N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Das Zwischenprodukt 1 (als freie Base) (0,36 g; 0,001 mol) in absolutem Alkohol (70 ml) und wasserfreies Dimethylformamid (5 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Aktivkohle (0,36 g) bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 20 Stunden hörte die Wasserstoffabsorption (25 cm³, theoretisch 24 cm³) auf. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein opaker Gummi erhalten wurde, der sich als weicher farbloser Feststoff (0,3 g) verfestigte. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Sorbsil C60-Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/0,88 Ammoniak; 50:80:1) lieferte ein farbloses Öl (0,21 g), das mit Ether verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung (0,17 g), Fp. 156 bis 158º, erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/0,88 Ammoniak; 50:8:1), Rf 0,4; Detektion, UV, IPA.
Wasseranalyse gefunden: 0,12% Gew./Gew. = 0,02 mol Äquiv.
Analyse gefunden: C: 60,5; H: 7,3; N: 12,1
theoretische Werte für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S 0,02H&sub2;O: C: 60,8; H: 7,5; N: 12,5%.

Beispiel 2

N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

(i) (E)-N-Methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-yl]ethensulfonamid

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 2 (1,00 g), N-Methylethensulfonamid (530 mg), Tri-o-tolylphosphin (300 mg), Palladiumacetat (50 mg) und Triethylamin (730 mg) in trockenem Acetonitril (das in einer Menge zugegeben worden war, daß ein Gesamtvolumen von 10 ml erhalten wurde) wurde in einem abgeschlossenen Gefäß bei 120º 1,25 Stunden und sodann bei 80º 16 Stunden gerührt und erhitzt. Die Reaktion wurde in der gleichen Weise 10mal wiederholt. In jedem Fall wurde das abgeschlossene Gefäß 3,5 Stunden lang auf 100 bis 110º erhitzt. Die abgeschlossenen Gefäße wurden abgekühlt, und ihr Inhalt wurde kombiniert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure (450 g) unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (am Anfang 80:8:1, allmähliche Erhöhung der Polarität auf 65:8:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde. Das Material wurde kurz in einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (1:1; 100 ml) verrührt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der filtriert und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (6,85 g) als Pulver, Fp. 190 bis 192º, erhalten.

(ii) N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung des Produkts der Stufe (i) (5,78 g) in einem Gemisch aus ethanolischem Chlorwasserstoff [hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid (1,71 g; 21,8 mmol) zu IMS-Ethanol (400 ml) unter Rühren] und Dimethylformamid (300 ml; zu dem Obigen zugegeben, um das Ausgangsmaterial aufzulösen) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle (5,00 g; 50% Gew./Gew. mit Wasser) als Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde zwischen 2N Natriumcarbonat (60 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt, und das Gemisch wurde bis zur Auflösung des Feststoffs erhitzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Der Gummi wurde aus Ethylacetat (60 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (4,30 g) in Form von Kristallen mit einem Fp. von 170 bis 171º erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 60,9; H: 7,6; N: 12,4
theoretische Werte für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S: C: 60,9; H: 7,5; N: 12,5%.

Beispiel 3

N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung von 4-Hydrazino-N-methyl-benzolethansulfonamid (0,5 g) und 1-Methyl-4-piperidinacetaldehyd (0,35 g) in einem Gemisch aus Wasser (10 ml) und 2N Salzsäure (1,0 ml; 2,00 mmol) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge des Aldehyds (0,35 g) wurde zugegeben, und es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde sodann mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht und mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wodurch das rohe Hydrazon als Öl (1,0 g) erhalten wurde. Eine Lösung des Hydrazons (1,0 g) in Chloroform (20 ml), das Polyphosphatester (10 g) enthielt, wurde 8 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Eis (200 g) gegossen 2 Stunden lang gerührt und mit 2M Natriumcarbonat-Lösung (20 ml) behandelt und schließlich mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselsäure 9385; 100 g) unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (75:8:1) gereinigt, wodurch ein unreines Material als gelbes Öl erhalten wurde. Die weitere Flashchromatographie (Kieselsäure 9385; 100 g) unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (100:8:1) lieferte das Produkt als Öl (0,05 g). Dieses wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff mit einem Fp. von 156 bis 157º erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 50:8:1), Rf 0,6.

Beispiel 4

N-N-Dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Natriumhydrid (60% Gew./Gew. mit Paraffin; 124 mg) wurde vors ichtig zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 1 in trockenem Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,25 Stunden lang gerührt, und sodann wurde eine Lösung von Methyliodid (440 mg) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) in einem Strom zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (3 ml) abgeschreckt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselsäure (150 g) unter Elution mit Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (80:10:1) chromatograpiert, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Der Gummi wurde kurz in Diethylether gerührt, und die Titelverbindung kristallisierte als Pulver (238 mg), Fp. 170 bis 172º, aus.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 50:8:1), Rf 0,57.

Beispiel 5

(E)-N-N-Dimethyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-yl]ethensulfonamid

Ein Gemisch aus 5-Brom-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (2,0 g), N,N-Dimethylethensulfonamid (1,184 g), Tri-o-tolylphosphin (0,6 g), Palladiumacetat (0,1 g), Triethylamin (1,0 ml) und wasserfreiem Acetonitril (12 ml) wurde in zwei verschlossenen 10-ml-Gefäßen unter Rühren bei 107º (Ölbadtemperatur) 2,25 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsgemische wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt. Der zurückgebliebene Schaum wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (100:8:1) gereinigt. Die Rotationsverdampfung der geeigneten Fraktionen lieferte das Produkt als Schaum (1,92 g).
TLC SiO&sub2; (Isopropanol/Ethanol/Wasser/0,88 Ammoniak; 20:20:8:1), Rf 0,5 (hauptsächlich) + 0,55 (geringfügiger) + 0,4 (Spuren).

(ii) N-N-Dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung des Produkts der Stufe (i) (1,5 g) in Ethanol (200 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von 5% Palladium-auf-Aktivkohle (1,5 g) in Ethanol (100 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 65 psi bei Raumtemperatur 17 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff (1,0 g) zurückblieb, der mit Isopropanol (3 x 20 ml) gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff (0,8 g), Fp. 215 bis 225º, erhalten.
Die Kristallisation aus heißem Ethanol (60 ml) lieferte die Titelverbindung in Form von Mikronadeln (0,29 g), Fp. 228 bis 232º.
TLC SiO&sub2; (Isopropanol/Ether/Wasser/0,88 Ammoniak; 20:20:8:1), Rf 0,5.

Beispiel 6

3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

(i) (E)-2-[3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-yl]ethensulfonamid

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 2 (2,0 g), Vinylsulfonamid (0,88 g), Palladiumacetat (100 mg), Tri(o-tolyl)phosphin (0,6 g), Triethylamin (1,0 ml) und Acetonitril (14 ml) wurde in zwei gleiche Portionen aufgetrennt und in zwei verschlossene Gefäße (10 ml) eingebracht. Es wurde 4 Stunden lang auf 100º erhitzt. Eine weitere Menge des Vinylsulfonamids (0,22 g) wurde zu jedem der abgeschlossenen Gefäße gegeben, und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden lang auf 100º erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselsäure 9385; 400 g) unter Elution mit CHCl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (100:8:1 bis 75:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (0,8 g), Fp. 208 bis 209º, erhalten wurde.

(ii) 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Ein Gemisch aus dem Produkt der Stufe (i) (0,8 g) in ethanolischem Chlorwasserstoff (80 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladium-auf- Kohle (50%ige Paste mit Wasser; 0,8 g) hydriert, bis die Aufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit heißem Ethanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein rohes Material (0,15 g) erhalten wurde. Die Katalysatorreste wurden sodann mit 2N Salzsäure (200 ml) erwärmt (70º), filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft (mit Toluol azeotropisiert). Der Rückstand wurde mit dem auf die obige Weise erhaltenen Rohprodukt kombiniert und durch Flashchromatographie (Kieselsäure 9385; 100 g) unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (50:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (0,2 g), Fp. > 95º (Schäume), erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 25:8:1), Rf 0,5.

Beispiel 7

N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid

(i) (E)-N-Methyl-2-[3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-indol-5-yl]ethensulfonamid

In jedem von drei verschlossenen Gefäßen wurde ein Gemisch aus Zwischenprodukt 4 (1,10 g), N-Methylethensulfonamid (422 mg), Triethylamin (843 ul), Tri-o-tolylphosphin (242 mg) und Palladiumacetat (39 mg) in trockenem Acetonitril (das Volumen wurde auf 10 ml eingestellt) bei 100º 4 Stunden lang gerührt und erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25º wurden die Inhalte der Gefäße kombiniert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40º abgedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Merck 7229; 300 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (300:8:1 bis 200:8:1 bis 100:8:1) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als Schaum (2,14 g) erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/0,88 NH&sub3;; 200:8:1), Rf 0,41.

(ii) N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid

Eine Lösung des Produkts der Stufe (i) (2,14 g) in ethanolischem Chlorwasserstoff [350 ml; hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid (860 mg) zu Ethanol (350 ml) unter Rühren] wurde auf vorreduziertem 10% Palladium-auf-Holzkohle (6,4 g) bei 25º und einem Druck von 1 Atmosphäre 18 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoff gespült, und es wurde eine Lösung von Ammoniumformiat (8,2 g) in Methanol (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 10 Minuten lang unter Stickstoff auf Rückfluß gebracht. Es wurde auf 25º abgekühlt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Abdampfen des Filtrats im Vakuum lieferte einen festen Rückstand (8,5 g), der in Wasser (75 ml) wiederaufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit eiskaltem Wasser (1,5 ml) und Ether (10 ml) gewaschen und 18 Stunden lang im Vakuum bei 45º getrocknet, wodurch die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (640 mg), Fp. 253 bis 255º, erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/0,88 NH&sub3;; 25:8:1), Rf 0,14.

Beispiel 8

N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

(i) (E)-N-Ethyl-2-[3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-indol-5-yl]ethensulfonamid

In jedes von zwei verschlossenen 10-ml-Gefäße wurde Palladiumacetat (50 mg), Tri-o-tolylphosphin (300 mg), Triethylamin (650 mg), N-Ethylethensulfonamid (275 mg) und Zwischenprodukt 4 (710 mg) eingegeben. Jedes Gemisch wurde mit trockenem Acetonitril auf 10 ml eingestellt. Die Gefäße wurden 16 Stunden lang auf 100º erhitzt und sodann 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Inhalte der verschlossenen Gefäße wurden kombiniert, und das Lösungsmittel und das Triethylamin wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure (205 mg; Merck 9385) unter Elution mit Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (100:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch ein Schaum (759 mg) erhalten wurde. Der Schaum wurde aus einem heißen Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (582 mg) in Form von Mikrokristallen, Fp. 178 bis 180º, erhalten wurde.

(ii) N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung des Produkts der Stufe (i) (370 mg) in ethanolischem Chlorwasserstoff [hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid (105 mg; 1,34 mmol) zu IMS-Ethanol (50 ml) unter Rühren] wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid-auf-Kohle (50% Gew./Gew. mit H&sub2;O; 1,13 g) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Schaum (280 mg) erhalten wurde, der in Methanol (4 ml) aufgelöst wurde. Natriumcarbonat (2N; 2 ml) wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Gummi (235 mg) erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Ether (10 ml; hauptsächlich Ethylacetat) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (104 mg) als Pulver, Fp. 95 bis 100º, erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (25:1:1), Rf 0,3.

Beispiel 9

N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 1 (50 mg) in heißem Ethanol (0,5 ml) wurde zu ethanolischem Chlorwasserstoff [hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid (33 mg; 0,420 mmol) zu Ethanol (1 ml) bei Raumtemperatur] in einem Strom unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Aus der anfänglich klaren Lösung kristallisierte sich ein Feststoff aus. Die Suspension wurde gerührt und im Verlauf von 15 Minuten auf 5º abgekühlt und sodann unter Absaugen filtriert. Der Rückstand wurde mit wenig Ethanol gewaschen und sodann bei 60º im Vakuum 1 Stunde lang getrocknet, wodurch die Titelverbindung (44 mg) in Form von Mikrokristallen, Fp. 237 bis 239º, erhalten wurde.
TLC SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 50:8:1), Rf 0,45.
Die folgenden Beispiele zeigen pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung, die N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid als Wirkstoff enthalten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können in ähnlicher Weise formuliert werden.

TABLETTEN FÜR DIE ORALE VERABREICHUNG

A. Direktverpressung

Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der wasserfreien Lactose und dem Magnesiumstearat vermengt. Das resultierende Gemisch wird unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettierungsvorrichtung, die mit konkaven 8,0-mm- Stempeln ausgestattet ist, zu Tabletten verpreßt. mg/Tablette Wirkstoff Magnesiumstearat BP mikrokristalline Cellulose NF
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat vermengt. Das resultierende Gemisch wird unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettierungsvorrichtung, die mit konkaven 8,0-mm-Stempeln ausgestattet ist, zu Tabletten verpreßt. B. Naßgranulierung mg/Tablette Wirkstoff Lactose BP Stärke BP vorgelatinierte Maisstärke BP Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Maisstärke vermengt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Das Granulat wird sodann unter Verwendung von Stempeln mit geeignetem Durchmesser zu Tabletten komprimiert.
Tabletten mit anderen Stärken können in der Weise hergestellt werden, daß man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Kompressionsgewicht verändert und daß man angepaßte Stempel verwendet.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden, oder sie können einen Darmüberzug erhalten. KAPSELN mg/Kapsel Wirkstoff * Stärke 1500 Magnesiumstearat BP Füllgewicht * eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke.
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Exzipientien vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend anpaßt. SIRUP Saccharosefreie Zubereitung mg/5-ml-Dosis Wirkstoff Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositäts-Typ 4000) Puffer Aromatisierungsmittel Färbemittel Konservierungsmittel Süßstoff) gereinigtes Wasser BP nach Bedarf
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und sodann mit einer wäßrigen Lösung, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält, vermischt. Die resultierende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und gut vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. SUSPENSION mg/5-ml -Dosis Wirkstoff Aluminiummonostearat Süßstoff Aromatisierungsmittel Färbemittel fraktioniertes Kokosnußöl nach Bedarf
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die resultierende Suspension wird unter Rühren auf 115ºC erhitzt und sodann abgekühlt. Der Süßstoff, das Aromatisierungsmittel und das Färbemittel werden zugesetzt, und der Wirkstoff wird in geeigneter Weise dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen eingestellt und vermischt. SUBLINGUALE TABLETTE mg/Tablette Wirkstoff verpreßbarer Zucker NF Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermengt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln komprimiert. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von Wirkstoff zu Exzipientien oder das Kompressionsgewicht verändert und angepaßte Stempel einsetzt. SUPPOSITORIEN FÜR DIE REKTALE VERABREICHUNG Wirkstoff * Witepsol H15 * Handelssorte von Adeps Solidus Ph. Eur.
Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und in einer geeigneten Maschine in Suppositorienformen einer Größe von 1 g eingefüllt. INJIZIERBARE ZUBEREITUNG FÜR DIE INTRAVENÖSE VERABREICHUNG Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion, BP, 0,9% Gew./Vol. Ansatzgröße
Der Wirkstoff wird in einem Teil der Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion aufgelöst, und dei Lösung wird auf das Volumen mit der Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion eingestellt. Die Lösung wird gründlich durchgemischt. Die Lösung wird in klare 10-ml-Glasampullen Typ 1 eingefüllt und unter einer Stickstoffatmosphäre durch Zuschmelzen des Glases verschlossen. Die Ampullen werden durch Autoklavbehandlung bei 121ºC über nicht weniger als 15 Minuten sterilisiert.

ZUR INHALATION

Inhalationspatronen

Der Wirkstoff wird in einer Fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit Lactose der normalen Tablettierungssorte in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Das Pulvergemisch wird in Haltgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Gehalt der Patrone wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung, wie Glaxo Rotahaler, verabreicht. Druckaerosol mit abgemessener Dosis Suspensionsaerosol mg/abgemessene Dosis pro Dose Wirkstoff (mikronisiert) Ölsäure BP Trichlorfluormethan BP Dichlordifluormethan BP
Der Wirkstoff wird in einer Fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15ºC vermischt, und der mikroniserte Wirkstoff wird in die Lösung mit einem Hochschermischer eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosoldosen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird durch die Ventile unter Druck in die Dosen eingefüllt. Nasenspray Wirkstoff Konservierungsmittel Natriumchlorid BP gereinigtes Wasser BP Schußgewicht wie erforderlich (äquivalent zu 70 mg Wirkstoff)
Der Wirkstoff, das Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Die Lösung wird mit dem Wasser auf das Volumen eingestellt, und die Lösung wird gut durchgemischt.
Der pH-Wert kann mit Säure oder Alkali zu demjenigen der optimalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.

Claims

1. Verbindung der Formel (1):

worin

R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;

R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;

R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht;

R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; für eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- gruppe steht.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; für eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- gruppe steht.

6. N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

7. N,N-Dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5- ethansulfonamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

8. N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

9. N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

10. 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit Schmerzen im Kopfbereich.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne, Cluster Headache, chronischer anfallsartiger Hemikranie oder Kopfschmerzen im Zusammenhang mit vaskulären Störungen und zur Linderung der damit verbundenen Symptome.

14. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.

15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es für die orale, parenterale oder intranasale Verabreichung angepaßt ist.

16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosisform mit 0,1 mg bis 100 mg Wirkstoff formuliert ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel (II):

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; oder

(B) ein Amin der Formel R&sub1;R&sub2;NH (worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel

(worin R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind) oder einem Acylierungsmittel, das dieser entspricht, oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon kondensiert; oder

(C) eine Verbindung der Formel (VI):

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, cyclisiert; oder

(D) eine Verbindung der Formel (X):

(worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind) reduziert;

(E) eine andere Verbindung der Formel (I) einer Interkonversionsreaktion unterwirft; oder

(F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R&sub2; für eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, die entsprechende Verbindung, bei der R&sub2; für eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe steht, reduziert; oder

(G) ein geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen unterwirft; und erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls die von einer der Stufen (A) bis (F) resultierende Verbindung einer oder zwei weiteren Reaktionen, umfassend:

(i) die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen,

(ii) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, unterwirft.