NO176398B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO176398B NO176398B NO903390A NO903390A NO176398B NO 176398 B NO176398 B NO 176398B NO 903390 A NO903390 A NO 903390A NO 903390 A NO903390 A NO 903390A NO 176398 B NO176398 B NO 176398B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- loweralkyl
- pyridinylamino
- indoles
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- UPQBWVOMAKRBQF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=CC=N1 UPQBWVOMAKRBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBAGZCDPLLMOKL-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=NC=C1 BBAGZCDPLLMOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- WXRMXKUVSDVYLG-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1h-indol-2-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC1N(CCC)C1=CC=NC=C1 WXRMXKUVSDVYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(=O)CC2=C1 MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VRFYXVVZYCEYGA-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylamino)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=NC=C1 VRFYXVVZYCEYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 2h-cinnolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N=NC(O)=CC2=C1 CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002003 electrode paste Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- CWXGYNGOGPQCJL-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-pyridin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1N(CCC)C1=CC=NC=C1 CWXGYNGOGPQCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
(I)
hvori R^er hydrogen eller laverealkyl, og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Norsk patent nr. 168104 beskriver analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(pyridinyl)-lH-indol-aminer. Forbindelsene er nyttige for forsterking av hukommelsen og også som smertestillende og antidepressive midler.
Norsk patent nr. 168644 beskriver en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(pyrrol-l-yl)pyridin-aminer,. Disse forbindelsene er nyttige for å forbedre hukommelsen.
Norsk patentsøknad nr. 890096 beskriver analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazol- og indazolpyridinaminer. Forbindelsene er nyttige som smertestillende- og antidepressive midler.
I definisjonen ovenfor betyr betegnelsen "lavere" fra 1 til 6 karbonatomer. Betegnelsen "alkyl" betegner en rett eller forgrenet kjedet hydrokarbon som ikke inneholder umetning, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, neopentyl, n-heksyl osv.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvori % er som definert ovenfor, reduseres.
Denne reduksjonen blir vanligvis utført i nærvær av et reduk-sjonsmiddel, f.eks. et borantetrahydrofurankompleks, litiumaluminiumhydrid osv., i nærvær av et eterholdig oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og en inert atmosfære, f.eks. nitrogen osv., ved en temperatur på 0° til 25°C for tilbakeløp i 1/4-3 timer. Forbindelse II blir fremstilt ved omsetning av forbindelse III, en 1 amino-oksindol med formelen
hvor R4er hydrogen eller laverealkyl med halopyridin-hydroklorid. Denne reaksjonen blir vanligvis utført med forbindelse III i oppløsning med et laverealkanol eller fenolisk oppløsningsmiddel, dvs. fenol, isopropanol, butanol osv. ved en temperatur på 80° C til 150° C i 1/2-24 timer. Forbindelse III blir vanligvis fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 3977-82 (1960), som beskriver dannelsen av 1-amino-oksindol ved reduksjon av 3-cinnolinol med zink og H2SO4og ved termisk cyklisering av 0-hydrazinfenyleddiksyre.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig som smertestillende midler på grunn av deres evne til å lindre smerte i pattedyr. Aktiviteten til forbindelsene er demonstrert i fenylpara-quinionvridningsanalysen i mus, en standardanalyse for analgesia [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957 )]. Presentert i tabell 1 er den analgesiske virkningen av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen uttrykt enten som subkutan dose hvor 50$ av den fenylparaquinoninduserte vridningen er hemmet i dyrene, dvs. EDgg-verdien, eller, som % reduksjon i vridning ved en gitt dose.
Lindring av smerte blir oppnådd når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir administrert til et individ som krever slik behandling ved en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket effektiv dose innenfor dette område er fra omtrent 10 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er omtrent 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det er derimot å bemerke at for et spesielt individ kan spesifikke doseringsregimer bli justert ifølge det den enkelte trenger og ifølge den profesjonelle vurderingen til personen som administrerer eller leder administrasjon av forbindelsen. Det er videre å bemerke at doseringene angitt heri er eksempler, og de begrenser ikke rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttig for behandling av forskjellige hukommelses forstyrrelser, kjennetegnet ved redusert cholinergisk funksjon som Alzheimer's sykdom.
Denne anvendelsen er demonstrert i "unngåelse av mørke"-analysen.
" Unngåelse av mørke"- analyse
I denne analysen blir mus testet for deres evne til å huske en ubehagelig stimuli i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et rom som inneholder en mørk avdeling; et sterkt hvittglødende lys driver den til den mørke avdelingen, hvoretter elektrisk sjokk blir administrert gjennom metall-plater i gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparaturen og testet påny 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sjokket.
Dersom scopolamin, et anticholinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommelsesforstyrrelser, ble administrert før et dyr opprinnelig utsettes for testrommene, går dyret på nytt inn i den mørke avdelingen kort etter at det blir plassert i testrommet 24 timer senere. Virkningen av scopolamin blir blokkert av en aktiv testforbindelse, resulterende i et større intervall før ny inntredelse i den mørke avdelingen.
Resultatene for en aktiv forbindelse er uttrykt som prosent av en dyregruppe hvori virkningen av scopolamin er lbokkert, manifestert ved et øket intervall mellom å bli plasset mellom testrommet og nyinntredelse i den mørke avdelingen. Aktiviteten til noen av forbindelsene i analysen er gitt nedenfor i tabell 2.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige som antikrampemidler på grunn av deres antikrampemiddel-aktivitet i pattedyr. Antikrampeaktiviteten blir målt i hannmus ved anvendelse av supramaksimale elektrosjokk (SES) analyse beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. 92:97-107, 1952. I denne fremgangsmåten blir grupper av hannmus anvendt. Medikamentene blir fremstilt ved anvendelse av destillert vann og, om disse er uoppløselige, blir et overflateaktivt middel tilsatt. Kontrolldyr mottar bærer. Medikamentene blir rutinemessig administrert interperitonealt (i.p.). Doserings-volumet er 10 ml/kg. En primær screening blir gitt 30 min. forbehandling. Øynene til dyrene blir plassert over effekt-terminalene til en A.C. sjokkmaskin som leverer 206 volt rms i 300 msek. Elektrodepasta belegger øynene til dyrene ved kontaktpunktet med terminalene. En forbindelse blir betraktet å gi beskyttelse dersom musen ikke utviser ekstensortonus. Beskyttelse blir uttrykt som normalisert prosent inhibering relativt til bærerkontroll.
Antikrampemiddel-aktiviteten til noen av forbindelsene er angitt nedenfor i tabell 3.
Effektive mengder kan bli administrert til et individ ved en hvilken som helst av de forskjellige fremgangsmåtene, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som er effektive i seg selv, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter for stabilitet, hensiktsmessighet eller krystallisasjon, øket oppløselighet o. 1.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre; samt organiske syrer så som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan bli innbefattet i gelatinkapsler eller komprimert til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trocheer, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummier o.l. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5$ aktiv forbindelse men kan bli variert, avhengig av den bestemte formen, og kan hensiktsmessig være mellom 4$ til omtrent 7556 av vekten til enheten. Mengden av forbindelse tilstede i en slik sammensetning er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater blir preparert slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, trochéer o.l. kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel så som mikrokrystal-linsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient så som stivelse eller laktose, et nedbrytningsmiddel så som alginsyre, Primogel, maisstivelse o.l.; et smøremiddel så som magnesiumstearat eller Sterotex®; et glidemiddel så som colloidalsilikondioksyd; og et søtningsmiddel så som sukkrose eller sakkarin eller smaksmiddel så som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak, kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av ovennevnte type, en flytende bærer så som en fettholdig olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel, som belegg. Tabletter eller piller kan bli belagt med sukker, shellac eller andre spiselige beleggsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel, og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer anvendt for preparering av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i mengdene som blir anvendt.
For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller en suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1$ av ovennevnte forbindelse, men kan bli variert mellom 0,5 og omtrent 30$ av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. En parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5-100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsninger eller suspensjoner kan også omfatte følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel så som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler så som benzylalko-hol eller metylparabener; antioksydanter så som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelateringsmidler så som etylen-diamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten så som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan bli innbefattet i ampuller, engangssprøyter eller fler-dosebeholdere fremstilt av glass eller plast.
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturerer er angitt i grader celsius (°C) hvis ikke annet er angitt.
EKSEMPEL 1
2. 3- dihvdro- N-( 4- pyridinvl)- lH- indol- l- amin
Til en omrørt oppløsning bestående av 1,3-dihydro-l-(4-pyridinylamino )-2H-indol-2-on (5,00 g) og THF (500 ml) ble boran-THF-kompleks (66,7 ml, IM konsentrasjon) tilsatt. Flasken ble utstyrt med tilbakeløpskondensator og nitrogen-innførsel. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp 45 minutter etterfulgt av avkjøling til romtemperatur og konsentrert. Til det resulterende skummet ble 5$6 vandig saltsyre (500 ml) og metanol (500 ml) sakte tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat. Etter at gassutviklingen hadde stoppet, ble det vandige laget ekstrahert fire ganger med etylacetat og én gang med eter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, saltvann og tørket (K2CO3). filtrering og konsentrering ga råproduktet.
Rensning via preparativ høy-ytelsevæskekromatografi (EPLC), tilveiebragte 2,20 g (47$) 2,3-dihydro-N-(4-pyridinyl )-lH-indol-l-amin, et faststoff, sm.p. 125-126,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 2
2 . 3- dihydro- N- propyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminoksalat
Til en oppløsning bestående av 2,3-dihydro-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (2,20 g) og DMF (95 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen, ble natriumhydrid (0,27 g) tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 50 minutter, hvorpå brompropan (1,05 ml) dråpevis ble tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt inn i vann og etylacetat. Lagene ble separert, og det vandige laget ekstrahert to ganger med etylacetat og én gang med eter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket (K2CO3). Filtrering og konsentrering ga råproduktet.
Rensning via flashkolonnekromatografi ga 1,80 g (68$)
2,3-dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin som et skum. Oksalatet ble fremstilt med 0,97 ekv. oksalsyrer i absolutt etanol og eter. Det resulterende faste stoffet ble vasket med eter, sm.p. 165,5-166 ,5 °C.
Analyse:
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvori R-l er hydrogen eller laverealkyl, og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en forbindelse med formel II
hvori R^er som definert ovenfor, reduseres.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,3-dihydro-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,3-dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-amin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kar-
akterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38841589A | 1989-08-02 | 1989-08-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903390D0 NO903390D0 (no) | 1990-08-01 |
| NO903390L NO903390L (no) | 1991-02-04 |
| NO176398B true NO176398B (no) | 1994-12-19 |
| NO176398C NO176398C (no) | 1995-03-29 |
Family
ID=23534038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903390A NO176398C (no) | 1989-08-02 | 1990-08-01 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0415103B1 (no) |
| JP (1) | JPH0674266B2 (no) |
| KR (1) | KR0164595B1 (no) |
| AT (1) | ATE118002T1 (no) |
| AU (1) | AU628201B2 (no) |
| CA (1) | CA2022488C (no) |
| DE (1) | DE69016531T2 (no) |
| DK (1) | DK0415103T3 (no) |
| ES (1) | ES2068294T3 (no) |
| FI (1) | FI95466C (no) |
| GR (1) | GR3015228T3 (no) |
| IE (1) | IE66601B1 (no) |
| IL (1) | IL95251A (no) |
| NO (1) | NO176398C (no) |
| NZ (1) | NZ234726A (no) |
| PT (1) | PT94880B (no) |
| ZA (1) | ZA906048B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US5214038A (en) * | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US5202319A (en) * | 1991-09-23 | 1993-04-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines |
| US5459274A (en) * | 1994-05-13 | 1995-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines |
| US6100276A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
| AU720466B2 (en) * | 1996-12-27 | 2000-06-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds |
| GB0119435D0 (en) | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| KR20230062160A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 공조 시스템 및 상기 극지용 선박의 외기 흡입구조 |
| KR20230062158A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
| KR20230062159A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0287982B1 (en) * | 1987-04-24 | 1994-12-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
-
1990
- 1990-07-31 IL IL9525190A patent/IL95251A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 EP EP90114661A patent/EP0415103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 ES ES90114661T patent/ES2068294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 NZ NZ234726A patent/NZ234726A/en unknown
- 1990-07-31 DK DK90114661.3T patent/DK0415103T3/da active
- 1990-07-31 FI FI903820A patent/FI95466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 DE DE69016531T patent/DE69016531T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 AT AT90114661T patent/ATE118002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 JP JP2202619A patent/JPH0674266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 ZA ZA906048A patent/ZA906048B/xx unknown
- 1990-08-01 CA CA002022488A patent/CA2022488C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 AU AU60003/90A patent/AU628201B2/en not_active Ceased
- 1990-08-01 NO NO903390A patent/NO176398C/no unknown
- 1990-08-01 KR KR1019900011817A patent/KR0164595B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 IE IE278890A patent/IE66601B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 PT PT94880A patent/PT94880B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400433T patent/GR3015228T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT94880B (pt) | 1997-12-31 |
| EP0415103A1 (en) | 1991-03-06 |
| PT94880A (pt) | 1991-04-18 |
| CA2022488A1 (en) | 1991-02-03 |
| FI95466B (fi) | 1995-10-31 |
| DK0415103T3 (da) | 1995-06-19 |
| DE69016531D1 (de) | 1995-03-16 |
| FI903820A0 (fi) | 1990-07-31 |
| ES2068294T3 (es) | 1995-04-16 |
| IL95251A0 (en) | 1991-06-10 |
| IL95251A (en) | 1996-08-04 |
| ATE118002T1 (de) | 1995-02-15 |
| IE902788A1 (en) | 1991-02-27 |
| IE66601B1 (en) | 1996-01-24 |
| NO903390D0 (no) | 1990-08-01 |
| EP0415103B1 (en) | 1995-02-01 |
| NZ234726A (en) | 1992-01-29 |
| JPH03118378A (ja) | 1991-05-20 |
| NO903390L (no) | 1991-02-04 |
| AU628201B2 (en) | 1992-09-10 |
| AU6000390A (en) | 1991-02-07 |
| DE69016531T2 (de) | 1995-07-06 |
| GR3015228T3 (en) | 1995-05-31 |
| KR910004598A (ko) | 1991-03-29 |
| CA2022488C (en) | 2000-11-07 |
| JPH0674266B2 (ja) | 1994-09-21 |
| FI95466C (fi) | 1996-02-12 |
| KR0164595B1 (ko) | 1999-01-15 |
| ZA906048B (en) | 1991-05-29 |
| NO176398C (no) | 1995-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3882614T2 (de) | Indol-Derivate. | |
| TWI736566B (zh) | Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途 | |
| DE60219295T2 (de) | Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten | |
| DE69229460T2 (de) | Aminierte polyzyklische Verbindung und ihre Enantiomere, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| RU2556216C2 (ru) | Производное индола и его фармацевтическое применение | |
| RU2351588C2 (ru) | Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии | |
| JP2941309B2 (ja) | 化合物 | |
| CN106414457B (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物 | |
| EP0415102B1 (en) | 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US20100130583A1 (en) | Prolinamide derivatives as modulators of voltage-gated sodium channels | |
| JP7483678B2 (ja) | Ｐａｄ４阻害剤としての置換ベンズイミダゾール | |
| JP7434281B2 (ja) | Ｐａｄ酵素のベンズイミダゾール阻害剤 | |
| NO176398B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler | |
| CN115413279A (zh) | P2x3调节剂 | |
| OA10189A (en) | Use of indole derivatives as 5htl agonists | |
| TW202330513A (zh) | )抑制劑及其使用方法 | |
| EP0413191B1 (en) | 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0376155A1 (en) | N-Pyridinyl-9H-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5179099A (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles | |
| NO179519B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinaminer og derivater derav | |
| NO323263B1 (no) | Heterosyklisk derivat, fremgangsmater for dets fremstilling, farmasoytiske sammensetninger som inneholder dette, anvendelse av dette for fremstilling av et preparat for medisinsk bruk samt nevnte derivat til bruk som medikament | |
| US5296488A (en) | Method of using 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles as anticonvulsants and for the enhancement of memory | |
| CA2213241C (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| WO2024046223A1 (zh) | 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
| US5945118A (en) | Indole derivative for the treatment of migraine |