DE69016531T2 - 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. - Google Patents

2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.

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DE69016531T2
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Description

  • 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
  • in welcher R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl steht; R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen oder zusammen ein Spiro-Phenylcycloalkan bilden; X für Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Nitro steht, Y für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und m und n unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 0 oder 1 sind; ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und gegebenenfalls ihre optischen, geometrischen und Stereoisomere und racemischen Gemische.
  • Bevorzugte Ausführungen der Erfindung sind diejenigen Ausführungen von Verbindung I, bei denen R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, R&sub2; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
  • Besonders bevorzugte Ausführungen der Erfindung sind diejenigen Ausführungen von Verbindung I, bei denen R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;- Alkyl steht und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine gegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle ihrer optischen und Stereoisomere und racemischen Gemische, sofern solche Isomere und Gemische existieren.
  • In der vorstehenden Definition bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff, der keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Neopentyl, n-Hexyl; der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf einen zweiwertigen Rest der niederen verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe, von der er abgeleitet ist, mit Valenzbindungen von zwei seiner terminalen Kohlenstoffatome, z.B. Methylen (-CH&sub2;-), Ethylen (-CH&sub2;CH&sub2;-), Propylen (-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-) und Isopropylen
  • (CH&sub3; H-CH&sub2;-); der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff erhält, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy; und der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Halogenfamilie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • EP-A-0 287 982 beschreibt N-pyridinyl-1H-indol-1-amine mit Wirksamkeit zur Verbesserung der Gedächtnisleistung, mit analgetischer Wirksamkeit und/oder antidepressiver Wirksamkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Den Substituenten kommt die weiter oben angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung I wird hergestellt durch Reduktion von 1,3-Dihydro-1-(4-pyridinylamino)-2H-indol-2-on der Formel
  • Diese Reduktion erfolgt typischerweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes oder Lithiumaluininiumhydrid, in Gegenwart eines etherischen Lösemittels, z.B. Tetrahydrofuran, und in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff etc., bei einer Temperatur von 0ºC bis 25ºC bis zur Rückflußtemperatur über einen Zeitraum von 1/4 bis 3 Stunden. Verbindung II wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung III, einem 1-Aminooxindol der Formel in welcher R&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, mit Halogenpyridinhydrochlorid. Diese Reaktion erfolgt typischerweise mit Verbindung III in Lösung mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol oder einem phenolischen Lösemittel, d.h. Phenol, Isopropanol oder Butanol, bei einer Temperatur von 80ºC bis 150ºC über einen Zeitraum von 1/2 bis 24 Stunden. Verbindung III wird typischerweise unter Einsatz der bei Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 3977-82 (1960) beschriebenen Verfahren synthetisiert, wo die Bildung von 1-Aminooxindol durch Reduktion von 3-Cinnolinol mit Zink und H&sub2;SO&sub4; und durch thermische Zyklisierung von O-Hydrazinphenylessigsäure beschrieben wird.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei Säugetieren zu lindern, als analgetische Wirkstoffe. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird nachgewiesen mit dem Phenyl-para-chinon-Krümmungs-Test an Mäusen, einem Standard-Test für Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. In Tabelle 1 wird die analgetische Wirksamkeit von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt, entweder ausgedrückt als die subkutane Dosis, mit der 50% der Phenyl-para-chinon-induzierten Krümmungs-Reaktionen bei den Tieren inhibiert werden, d.h. als ED&sub5;&sub0;-Wert, oder als prozentualer Rückgang der Krümmungs-Reaktionen bei einer bestimmten Dosis. TABELLE 1 Verbindung ED&sub5;&sub0; oder % Rückgang der Krümmungs-Reaktionen (s.c.) 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)- 1H-indol-1-amin 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(4- pyridinyl)-1H-indol-1-aminoxalat Aspirin (Standard)
  • Die analgetische Schmerzlinderung wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Wirkdosis innerhalb dieses Bereich liegt bei etwa 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine besonders bevorzugte Wirkdosis ist etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der Erfindung einschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • Diese Eignung wird im Dunkelkammervermeidungstest nachgewiesen.
    • Dunkelkammervermeidungstest
  • In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, in der über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blockiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt. Die Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen in diesem Versuch ist nachstehend in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin Tacrin (Standard) Pilocarpin (Standard)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Antikonvulsiva, da sie bei Säugetieren eine krampflösende Wirkung haben. Die antikonvulsive Wirksamkeit wird bei männlichen Mäusen mit dem Supramaximalen Elektroschock (SES)-Test untersucht, der in Arch. Int. Pharmacodyn. 92:97-107, 1952 beschrieben ist. Für diesen Versuch werden Gruppen von männlichen Mäusen eingesetzt. Arzneimittelzubereitungen werden unter Verwendung von destilliertem Wasser und, bei unlöslichen Substanzen, unter Zugabe eines Tensids hergestellt. Kontrolltiere erhalten die Trägersubstanz. Die Arzneimittel werden routinemäßig intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Das Dosierungsvolumen beträgt 10 ml/kg. Die erste Prüfung erfolgt dreißig Minuten nach der Behandlung. Die Augen der Tiere werden mit den Elektroden eines Wechselstrom-Reizgerätes in Kontakt gebracht, das für 300 msec eine mittlere Spannung von 206 Volt abgibt. Elektrodenpaste bedeckt die Augen der Tiere an der Kontaktstelle mit den Elektroden. Eine Verbindung wird als schützend angesehen, wenn die Maus keinen Extensortonus aufzeigt. Der Schutz wird in Prozent als relative Hemmung im Vergleich zur Trägersubstanz-Kontrolle ausgedrückt.
  • Die antikonvulsive Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 3 Verbindung % Hemmung 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-aminoxalat Phenobarbital (Standard)
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit oder Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise in einem inerten Lösemittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen, Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffs enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Verbindung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Lösemittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • 2,3-Dihydro-N-(3-nitro-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-3-methyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;
  • N-Ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-methyl-4-pyridinyl)-1H- indol-1-amin;
  • N-Butyl-N-(3-fluoro-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-5-methyl-3- phenylinethyl-1H-indol-1-amin;
  • N-(3-Amino-4-pyridinyl)-3,3-diethyl-2,3-dihydro-1H-indol-1- amin;
  • 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(3-propyl-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-6-methyl-N-(3-nitro-4-pyridinyl)-N-(2-propenyl)- 1H-indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-N-methyl-N-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-phenylmethyl- 1H-indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-N-(2-propynyl)-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;
  • N-(3-Amino-4-pyridinyl)-3,3-diethyl-2,3-dihydro-N-propyl-1H- indol-1-amin;
  • N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-methyl-1H-indol-1-amin;
  • N-(3-Amino-4-pyridinyl)-N-butyl-2,3-dihydro-3-phenylethyl-1H- indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-N-(4-nitro-3-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;
  • N-(4-Fluor-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-methyl-1H-indol-1-amin;
  • 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(3-pyridinyl)-IH-indol-1-amin;
  • 1,2',3,3'-Tetrahydro-N-(4-pyridinyl)-spiro[2H-inden-2,3'- (3H)indol]-1'-amin.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius (ºC) angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.
    • BEISPIEL 1 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,3-Dihydro-1-(4-pyridinylamino)-2H-indol-2-on (5,00 g) und THF (500 ml) wurde Boran- THF-Komplex (66,7 ml, 1M Konzentration) zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Rückflußkondensator und einer Stickstoffzuleitung versehen. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt und konzentriert. Zu dem resultierenden Schaum wurden langsam 5%ige wässrige Salzsäure (500 ml) und Methanol (500 ml) zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Nach Abschluß der Gasentwicklung wurde die wässrige Schicht viermal mit Ethylacetat und einmal mit Ether extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Schichten wurden mit Wasser und mit Salzlake gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Nach Filtration und Konzentration erhielt man das rohe Produkt.
  • Die Reinigung mittels präparativer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) ergab eine Ausbeute von 2,20 g (47%) 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin als Feststoff, Schmp. 125-126,5ºC.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;: 73,91% C 6,20% H 19,89% N
  • Gefunden: 73,60% C 6,23% H 20,01% N
    • BEISPIEL 2 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-aminoxalat
  • Zu einer unter Stickstoff auf 0ºC gekühlten Lösung aus 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin (2,20 g) und DMF (95 ml) wurde Natriumhydrid (0,27 g) zugegeben. Nach 50-minütigem Nachrühren bei 0ºC wurde Brompropan (1,05 ml) zugetropft. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Ethylacetat gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat und einmal mit Ether extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Nach Filtration und Konzentration erhielt man das rohe Produkt.
  • Die Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie ergab 1,80 g (68%) 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1- amin als Schaum. Das Oxalat wurde mit 0,97 Äquiv. Oxalsäuren, wasserfreiem Ethanol und Ether hergestellt. Der resultierende Feststoff wurde mit Ether gewaschen, Schmp. 165,5-166,5 ºC.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;: 62,96% C 6,16% H 12,24% N
  • Gefunden: 62,92% C 6,10% H 12,21% N

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I
in welcher R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl steht, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen oder zusammen ein Spiro- (benzocycloalkan) bilden; x für Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Nitro steht, und Y für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, m und n unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 0 oder 1 sind; ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und gegebenenfalls ihre optischen, geometrischen und Stereoisomere und racemischen Gemische.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, R&sub2; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl steht und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um 2,3-Dihydro-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um 2,3-Dihydro-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit analgetischer Wirksamkeit, krampflösender Wirksamkeit und/oder Wirksamkeit zur Förderung der Gedächtnisleistung.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das das Reduzieren einer Verbindung der Formel II
umfaßt, in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, Y, m und n die in Anspruch 1 zugewiesene Bedeutung zukommt.
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