DE2708110A1 - Pyrrolbenzoxaaza-alkane - Google Patents

Pyrrolbenzoxaaza-alkane

Info

Publication number
DE2708110A1
DE2708110A1 DE19772708110 DE2708110A DE2708110A1 DE 2708110 A1 DE2708110 A1 DE 2708110A1 DE 19772708110 DE19772708110 DE 19772708110 DE 2708110 A DE2708110 A DE 2708110A DE 2708110 A1 DE2708110 A1 DE 2708110A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
pyrrole
lower alkyl
benzoxazepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772708110
Other languages
English (en)
Inventor
Larry Davis
Richard C Effland
@@ Schaub Wolfgang Dr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE2708110A1 publication Critical patent/DE2708110A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

HOE 76/F 206 HOECHST Aktiengesellschaft
Datum: 23.2.1977 Dr. HA
Pyrrolbenzoxaaza-Alkane
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolbenzoxaaza-Alkane und ihre physiologisch verträglichen sauren Additionssalze, die als Analgetica geeignet sind; die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung mit pharmazeutisch wirksamen Mengen der genannten Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen als wesentlichen aktiven Wirkstoff enthalten. Außerdem sind erfindungsgemäße Verbindungen geeignet als Sedativa und Antikonvulsionsmittel.
Nach unserem besten Wissen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bisher noch nicht beschrieben oder vorgeschlagen worden. Die hiermit beschriebenen Verbindungen haben eine neuartige tricyclische Ringstruktur und stellen Analgetica, Antikonvulsionsmittel und Sedativa mit hervorragender pharmakologischer Wirksamkeit dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
I.
worin Y gleich Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, worin R gleich Wasserstoff, Halogen, ClIO1 CH(OH)(CH9) R1, ein Imino-Rest der Formel
CH=NR oder einem Mono- oder Dialkylainxnomethyl der Formel Ί
CH_N^" „ ; entspricht, worin R gleich Wasserstoff oder ^
2
R gleich Alkyl, Phenyl-nioderes Alkyl, AlkylaniinoalkyJ., Dialkylaininoalkyl oder Diphonyl-niederes Alkyl der Formel -(CH ) CH(/\-Y) und R3 gleich Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl-
V=/ £ » 2 —
709836/0737
niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl oder tine -COR -Gruppe
4
ist, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
C3_g-Cycloalkyl, C._g-Cycloalkyl-niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl oder C7_g-Phenylalkyl bedeutet m die Zahl 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und ihre sauren Additionssalze. In den obigen Definitionen bedeuten "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" Reste mit 1 bis C-Atomen, Alkyl und Cycloalkyl bedeuten Reste mit bis zu 6 C-Atomen, Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor und Phenyl umfaßt auch substituierte Phenyle, deren Substituenten der für Y gegebenen Definition entsprechen.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin m gleich 1, Y gleich Wasserstoff und R gleich
3 einem Mono- oder Dialkylaminomethyl der Formel „„ M^^-R ist.
C 2 v^ 2
* ^R
Während einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weniger aktiv als andere sind, sind auch diese brauchbare Zwischenprodukte für die aktiveren Verbindungen. Dies geht aus den nachstehend aufgeführten Herstellungsverfahren hervor.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen sauren Additionssalze geeignete Säuren umfassen anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen werden nach den nachstehend aufgeführten Herstellungsvarianten hergestellt, m und Y haben bei diesen Verfahren die vorstehend definierte Bedeutung.
Verfahren A
1. Ein Orthofluorphenylalkylamin der Formel II
NH2
(CH2)m
II
wird mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zu einem Orthofluor-
709836/0737 "
phenylaIky!pyrrol der Formel
umgesetzt.
Verbindungen der Formel II, worin m gleich 1 ist, kann man erhalten durch Dromierung eines 2-Fluortoluols zu einem 2-Fluorbenzylbromid, Reaktion des 2-Fluorbenzylbromids mit Kaliumphthalimid in einer Gabriel-Synthese zu einem entsprechenden N-Benzyl-Phthalimid und Spaltung des Phthalimids durch thermische Addition von Hydrazin zu einem 2-Fluorbenzylamin der Formel II.
Verbindungen der Formel II, worin m gleich 2 ist, kann man erhalten durch Chlorierung eines 2-Fluortoluols zu einem 2-Fluorbenzylchlorid, Reaktion des Benzylchlorids mit Natriumcyanid zu einem entsprechenden Benzylcyanid und Reduktion des Cyano-Restes mit Diboran zu einem 2-Fluorphenäthylamin der Formel II«
2. Man stellt einen Aldehyd der Formel
CHO
her aus dem Orthofluorphenylalkylpyrrol nach bekannten Verfahren. Eines dieser Verfahren ist die Vilsmeier-Haack-Reaktion, beschrieben in Chem.Ber. 60, 119 (1927).
3. Der Aldehyd wird zu einem entsprechenden Pyrrylmethanol der Formel
709836/0737
P H0CL2
nach bekannten Verfahren reduziert. Ein bevorzugtes Verfahren setzt Natriumborhydrid in Isopropyl-Alkohol bei 80 C als Reduktionsmedium ein.
h. Die Reaktion eines PyrrylaminomethanoIs mit einer anorganischen Base ergibt eine erfindungsgemäße tricyclische Verbindung der Formel
Ein bevorzugtes Verfahren verwendet als Base Natriumhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z.B. trockenes Benzol oder Dimethylformamid.
Verfahren B
Man stellt nach der in Methode A, Schritt 2, beschriebenen Variante einen Aldehyd der Formel
CHO
-OC
her aus einer nach Variante A, Schritt k, dargestellten Verbindung.
Verfahren C
1. Eine Imino-Verbindung der Formel
709836/0737
-Jt-
worin R die vorstehend definierte Bedeutung hat, wird hergestellt durch Reaktion eines nach Methode B dargestellten Aldehyds mit einem primären Amiη unter den Bedingungen der Schiff-Reaktion.
Verfahren D
Durch Reduktion einer in Verfahren C nach Methode A, Schritt hergestellten Imino-Verbindung erhält man ein see. Amin der
Formel CH2NHR2
Y<O"
2 worin R die vorstehend definierte Bedeutung hat,
Verfahren E
Durch die nach einem bekannten Verfahren erfolgte Alkylierung eines see. Amins, das in Verfahren D hergestellt wurde, erhält
man ein tert. Amin der Formel
,3
2 3
worin R die vorstehend definierte Bedeutung hat und R Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl ist.
Eines dieser Verfahren zur Herstellung eines derartigen tert. Amins sieht die Acylierung des see. Amins mit einem Carbonsäure-Halogenid der Formel jj| vor, worin R ein niederes Alkyl,
R CX
ein niederes Alkoxy, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7-9 C-Atomen ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Säurebinders zu einer N-Carbo-
709836/0737
nylverbindung, und die Reduktion dieser N-Carbonylverbindung nach einem Standardverfahren wie z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid,
Verfahren F
Ein Alkohol der Formel
worin η und R die vorstehend definierte Bedeutung haben, wird hergestellt durch die Reaktion eines in Methode B dargestellten Aldehyds mit einem metallorganischen Reagenz, vorzugsweise mit einem Grignard-Reagenz der Formel R (CH?) MgX, worin X gleich Chlor oder Brom ist, unter Standard-Bedingungen nach Grignard.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignete Analgetica aufgrund ihrer schmerzlösenden Wirkung bei Säugetieren. Diese analgetische Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wird mit dem durch Phenyl-2-Chinon hervorgerufenen Schmerzkrampf-Test bei Mäusen, einem bekannten Standardtest für Analgetica unter Beweis gestellt. So wird z.B. eine 64%-ige Schmerzkrampfunterdrückung erreicht durch eine subkutane Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht von 1 -/J*N-phenäthyl )aminomethyly7-^H, 10H-pyrrol^2 , 1-c_7 /_\ ,^/Benzoxazepin-Hydrochlorid. Die Schmerzkrampf-unterdrückende Wirkung einer subkutanen Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht anderer Verbindungen ist nachstehend in Tabelle I aufgeführt:
709836/0737
Tabelle I
Verbindung #-ige Schmerzkrampf-Unter
drückung
4-Dimethylamino-1-('4H, IOH-pyrrol/2", \-cJ-
Z^ »ii/benzoxazepin-1-yl)-1-Butanol 67
1-/5"» 4-Bis- (k-f luorphenyl)butylaminome thy\J- hH, 10H-pyrrol/2, 1-c7 /T,
,4-Bis-(^-fluorphenylJbutyliminomethyl/-1|H, 10H-pyrrol/J, 1-c7 /T, 47ßenzoxazepin-Hydrochlorid 48
I-Methylaminomethyl-^H,10H-pyrrol/2,1-cJ-
,fi/Benzoxazepin-Hydrochlorid 32 '
I-Methyliminomethyl-^H,IOH-pyrrol/2,λ-cj-
,4/Benzoxazepin. 17
Diose Ergebnisse weisen darauf* hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind zur Schmerzlinderung bei Säugetieren, wenn sie in Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht und per Tag angewendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind weiterhin geeignet als Sedativa dank ihrer beruhigenden Wirkung auf das Zentrale Nervensystem (ZNS) bei Säugetieren. Diese Wirkung wird unter Beweis gestellt im Maus-Beobachtungs-Verfahren, einem bekannten
Standardtest für ZNS-Beruhigungsmittel. So ist z.B. die minimale wirksame Dosis (MWD), bei welcher 1-Methyl-aminomethy1-
^H, 10H-pyrrolZ2 , 1-c7 Z1 »i*7BenzoxazeP^n"^>r<*roc*1lor^t* eine merkliche Wirkung auf das Verhalten und Reflexberuhigung im Zusammenhang mit Muskelentspannung entfaltet, eine Menge von 3 mg/kg
Körpergewicht. Ähnliche Wirkung auf das Verhalten und Reflexberuhigung wird mit einer MWD von 30 mg/kg Körpergewicht der
Verbindungen 1-Z^,^-bis-(4-Pluorphenyl)-Butylaminomethyl7-4H, lOH-pyrrol/ä, 1-c7 Z"«ii7-Ben2OxazePin· 1-(N-Me thyl-N-Phenäthyl-
709836/0737
aminomethyl)-*4Η,10H-pyrrol/2,λ-c? /1,J^Benzoxazepin-Hydrochlorid und I-Dimethylaminomethyl-^H, 10H-pyrrol/2~, 1-£7Z^ ii*7Benzoxazepin-Hydrochlorid erzielt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß erfindungsgemäße Verbindungen für Säugetiere geeignete Beruhigungsmittel sind, wenn man sie in Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht als Tagesdosis anwendet.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin geeignete Antikonvulsionsmittel für Säugetiere, wie durch die Methode nach Woodbury, L.A. and Davenport, V.D. in Arch.Int.Pharmacodynam., Vol.£2, (1952) Seiten 97 - 107 unter Beweis gestellt wird. Beispielsweise wird durch die intraperitoneale Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht von ^-Dimethylamino-1-(^H,-10H-pyrrol/2, 1-c7 /T,fi7Benzoxazepin-1-yl)-1-Butanol und 1-Dimethylaminomethyl-'»H, 10H-pyrrol/2, 1-c7 /1 ,^Tßenzoxazepin-Hydrochlorid ein 100^-iger bzw. 33#-iger Schutz gegen die Wirkung eines Supramaximal-Elektroschocke erreicht. Diese Daten beweisen, daß erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Behandlung von Konvulsionen bei Säugetieren eignen, wenn man sie in Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht als Tagesdosis anwendet.
Weitere Beispiele erfindungsgemäßor Verbindungen sind:
8-Amino-^H,10H-pyrrol/2,1-c/ /1,^7Benzoxazepin;
7-Fluor-4H, 10H-pyrrol/2 , 1-cJ7 /1 ,^j/Benzoxazepin-1-carboxaldehyd ;
1-(*iH, 10H-Pyrrol/2, 1-c7 /T.Ji/Benzoxazepin-1-yl)-1-Pentanol; 1-( 10, 1 1-Dihydro-AH-pyrrol/2, 1 -cj /T.^Benzoxazozin- 1 -yl )- 1-Xthanol;
3-Isopropylamino-1-C4H, 10H-pyrrol/2 , 1 -C^ /_\ ,Ji/Benzozapin- 1-yl)-
1-Propanol;
1_/^"2-(4-trifluoromethylphenyl)-1-propylJiminomethyl/-4H, 10H— pyrrol-/2,1~cj /Ί,4/Benzoxazepin;
1_//lT,4-Bis-phenylbutyliminomethyl7-2*H, 10H-pyrrol/2~, 1-c7 Z"»ii7-Benzoxazepin;
1-N-methyl-N-pentylaminoethyliminomethyl-7-trifluormθthyl-4H, 10H-pyrrol/2", 1-c/ /T, 4/Benzoxazepin;
i-n-Hexylaminomethyl-^H,10H-pyrrolZ2,1-C^ /1,A^Benzoxazepin; 10, 1 i-Dihydro-i-isopropylaminomethyl-^H-pyrrol^, 1-c/ /"7%^J~ Benzoxazozin 5 _ 9 _
709836/0737
-A -
1-(N-Cyclopropylmethyl-N-äthylaminoinethyl)-'4H, 10H-pyrrol-/2, 1-c7-
^T,j^Benzoxazepin;
1-(N-Benzyl-N-methylarainanethyl)-4H, IOH-pyrrol/2, 1-cJ7 β ,^-
Benzoxazepin;
10, 11-Dihydro-1-(N,NA&nenäthylamino)-methyl-4H-pyrrol-/2, 1-c_7-
/1,^/ßenzoxazepin;
i-Dimethyiaminomethyl-T-raethyl-^H, 10H-pyrrol/2, 1-c7 Z~»ii7-
Benzoxazepin;
10,1i-Dihydro-e-nitro-^H-pyrrol/^,Λ-cJ /T,V7Benzoxazozine;
*t-Äthylamino-7-äthoxy-1-(4H, 10H-pyrrol^2 , Λ-cJ /T.^Benzoxazepin-
1-yl)Butanol; und
1-/(N-Diäthylaminoäthyl)aminomethyl7-4H, 10H-pyrrol/?, 1-c7 /T'ii7-
Benzoxazepin;
1-/CN-Dimethylaminopentyl)aminomethyl7-1*H, 10H-pyrrol-/2 , Λ-cJ- .
i-^XN-Cyclopropylmethyl-N-diisopropylaminopropyl)-amino- -4H, 10H-pyrrol/2, 1-
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindingen können einem Patienten auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in bestimmten Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die als freie Basen dargestellten Endprodukte, die an sich schon wirksam sind, können aus Gründen der Stabilität, der Kristallisation, der verbesserten Löslichkeit u.a. formuliert und verabreicht werden in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze.
Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder auf einem eßbaren Trägermaterial, in Gelatin-Kapseln oder zu Tabletten verpreßt. Zur oralen therapeutischen Anwendung können die wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen mit Bindeoder Trägerstoffen verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis u.a. verabreicht werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,5$ an aktivem Wirkstoff enthalten, doch sind hier
- 10 -
709836/0737
-z5-
Variationen möglich je nach der besonderen Anwendungsform, so daß der Wirkst off gehalt zwischen kfi und ca. 70$ des Gewichts pro Einheit betragen kann. Der Anteil an aktivem Wirkstoff in solchen Zubereitungen soll eine geeignete Dosierung ergeben. Bevorzugte Verbindungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosis zwischen 1 und 300 mg an aktivem Wirkstoff enthält.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u. dgl. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie z.B. microkristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine; eine Bindeoder Trägersubstanz wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke u.a., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloides Silica-Dioxyd; und einen Süßstoff wie Sukrose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicllat oder Orangenaroma kann man ebenfalls zusetzen. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obengenannten Arten von Materialien einen flüssigen Trägerstoff enthalten wie z.B. fettes Öl. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit abwandeln können, wie z.B. Überzüge. So können z.B. Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsmitteln umhüllt sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu aktiven Verbindungen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Färb- und Färbemittel und Aromastoffe enthalten. Die Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen Verwendung finden, sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.
Für die therapeutische parenterale Anwendung können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet sein in Konzentrationen von 0,5 bis ca. 30$ ihres Gewichts. Der Mindestgehalt an aktiver Verbindung sollte 0,5$ betragen. Der Anteil an aktiver Verbindung1 in solchen Zubereitungen sollte eine geeignete Dosierung gewährleisten. Vorzugsweise werden Zubereitungen und Präparate nach der vorliegenden
709836/0737
Erfindung so hergestellt, daß die parenteralen Dosierungseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthalten.
Lösungen oder Suspensionen der aktiven Verbindungen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie z.B. Wasser für Injektionszwecke, Salzlösung, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; Balterizide wie Benzylalkohol oder Methylhydroxybenzoat; Antioxydantien wie z.B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Komplexbildner wie Äthylendiamintetraessig-Säure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Form von Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein.
Die vorliegende Erfindung wird außerdem erläutert durch die folgenden Beispiele:
- 12 -
709836/0737
Beispiel 1:
a) In einem 500 ml fassenden Dreihalskolben mit runder Grundfläche werden 8 g Dimethylformamid auf 5°C abgekühlt und 16,9 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren zugetropft, während dieser Zeit wird die Temperatur unter 20 C gehalten. Nachdem das Zutropfen beendet ist, wird die Mischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang gerührt, man bringt 25 ml Äthylendichlorid ein und kühlt die Lösung auf 5 C. Die Lösung wird unter Rühren auf dieser niedrigen Temperatur gehalten, während eine Lösung von 1715 S 1-(2-Fluorbenzyl)-Pyrrol in 25 ml Äthylendichlorid zugesetzt wird.
Die Reaktionslösung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt, und wird bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang nachgerührt, dann 5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und setzt eine Lösung von 75 g Natriumacetattrihydrat in 120 ml Wasser zu. Die Zweiphasenmischung wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang kräftig gerührt und dann 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird die Äthylendichloridschicht entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte worden zweimal mit einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung, dann getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein hellgelbes Öl, das sich beim Stehen zu einem blaßgelben Feststoff verfestigt, der aus einem Äther-Hexan-Gemisch umkristallisiert wird zu nahezu weißen Kristallen von 1-(2-Fluorbenzyl)Pyrrol-2-Carboxaldehyd (Schmelzpunkt 39 - 4i°C).
b) Eine Suspension von k,4 g Natriumborhydrid in 100 ml Iso-
propylalkohol wird gerührt und hierzu eine Lösung von 11,7 1-(2-Fluorbenzyl)Pyrrol-2-Carboxaldehyd in 100 ml Isopropylalkohol zugetropft. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei 80<>c gerührt während 20 Stunden; der Isopropylalkohol wird abgedampft, zurück bleibt ein weißer-halbfester Stoff. Dieser wird mit 500 ml Wasser
709836/0737
gerührt und dann in Äther extrahiert. Die kombinierten Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und der Äther abgedampft, zurück bleibt ein klares Öl, /i-(2-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7Methanol. Diese Struktur wird durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
c)Zu einer Suspension von 2,9 g Natriumhydrid in 100 ml Benzol wird eine Lösung von 11,7 g /i-(2-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7Methanol in 50 ml Benzol zugetropft. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Gemisch am Rückfluß eine Stunde lang gerührt, dann setzt man 20 ml Dimethylformamid zu und rührt bei 80°C 6 Stunden lang nach. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 1,5 1 Eiswasser gegossen, die zweiphasige Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und mit Äther extrahiert. Die kombinierten Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, dann wird das Lösungsmittel abgedampft; zurück bleibt ein braunes Öl, das sich beim Abkühlen verfestigt. Der Feststoff wird bei 75°C/O,05 mm Hg sublimiert zu weißen Kristallen von *m, 10H-pyrrol/2 , 1-cJ7 /1 ,}$&<3η·ζοχ.Ά7.ορ±η (Schmelzpunkt 99 - 101°C).
Analyse:
Berechnet für C12H1 NO» 77,81#C, 5,99#H, 7,56#N Gefunden: 77,7^C, 6,02#H, 7 · 57#N
Beispiel 2:
Zu 11 g kalten Dirnethylformamide tropft man unter Kühlen 23 g Phosphoroxychlorid. Dieses Reagens wird bei Zimmertemperatur Minuten lang gerührt, in 30 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und die Mischung abgekühlt. Zu der abgekühlten Mischung tropft man g 'HI, lOH-pyrrol/JJ, 1 - cj /T, V7BenzoxaZGPin in 1^0 ml 1. 2-Dichloräthan. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch am Rückfluß 3 Stunden lang gerührt, dann läßt man abkühlen. Dem Reaktionsgemisch setzt man eine Lösung von 117 g Natriumacetat-Trihydrat Ln 200 ml Wasser zu und rührt die zweiphasige Mischung bei 85 C 30 Minuten lang. Nachdem man das Gemisch abkühlen ließ, wird es mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte werden nacheinander mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung
709836/0737
und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel verdampft; zurlick bleibt ein brauner Feststoff. Dieser
wird zweimal aus Xther umkristallisiert zu dem Produkt ^H,10H-Pyrrol/2 , 1-c7 Z^ »ii7 Benzoxazepin- 1-Carboxaldehyd.
Analyse:
Berechnet für C13H11NO3: 73,23#C, 5,2O#H, 6,57#N Gefunden 73t32#C, 5t28#H, 6,
Beispiel 3:
Man stellt ein Grignard-Reagens her durch Zusatz einer Lösung von 12,2 g Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml Äther zu 2,k g Magnesiumspänen. Man setzt dem Grignard-Reagens-Medium eine Lösung von 7,0 g **H, 10H-Pyrrol/J2, 1-cj /T, hj Benzoxazepin- 1-carboxaldehyd
It. Beispiel 2 zu und kocht das Reaktionsgemisch h Stunden lang am Rückfluß. Man läßt die Mischung abkühlen und gießt sie in 1 Liter eiskalte Ammoniumchlorid-Lösung. Die zweiphasige Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel entfernt; zurück bleibt ein gelbes Öl, das beim Anreiben mit Petroleumäther fest wird. Der Feststoff wird abfiltriert und die überstehende Flüssigkeit zur Trockne verdampft; zurück bleibt ein fast weißer Feststoff. Der Feststoff wird aus einer Äther-Methanol-Mischung umkristallisiert zum Produkt 4-Dimethylamino- 1-(^»H, 1011-Pyrrol-/2, λ-cj /_\ ,^/ßenzoxazepin-1-yl)-1-Butanol.
Analyse:
Berechnet für C18H2^N2O2: 71,97#C, 8fO5#H, 9,33#N Gefunden 71,88$Ct 8,18$H, 9,21#N
Beispiel k ·.
Man setzt einer Lösung von 7,0 g 4ll, 1OH-Py rro 1/2 , 1-c/ /1 ,'±/-Benzoxazepin-1-carboxaldehyd It. Beispiel 2 und 8,6 g kfh-hxs-('l-Fluorphenyl )-Butylamin in 50 ml Benzol 5OO ml Cyclohexan und 25 g 3 A Molekularsiebe zu und rührt das Reaktionsgemisch am
- 15 -
709836/0737
Rückfluß k Tage lang. Man läßt die Mischung abkühlen, filtriert und dampft das Lösungsmittel ab; zurück bleibt ein gelbes öl. Das Öl wird in Xther gelöst und zu einem Hydrochlorid umgesetzt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird zu dem Produkt 1-bis(4-Fluorphenyl)-Butyliminomethyl7'*H, 10H-Pyrrol/2, 1-c7 Z Benzoxazepin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 120 C, Zers.). Analyse:
Berechnet für C29H26F2N2CHCl t 7O,65#C, 5,52#H, 5.68#N Gefunden 70,9^C, kt 78#H, 5.89#N
Beispiele 5 - 7i
Indem man das k,^-bis-(4-Fluorphenyl)-Butylamin bei der Behandlung von 'lH, 10H-Pyrrol/2 , 1-£/ /_\ , U/Benzoxazepin- 1-Carboxalde· hyd (lt. Beispiel 2) durch die primären Amine (wie in Tabelle II untenstehend aufgeführt) nach dem Verfahren It. Beispiel ^ ersetzt, erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen Imino-Verbindungen:
N,N-Diäthylaminoäthyl-(Beispiel 5), Phenäthyl-(Beispiel 6) und Methyl-(Beispiel 7) Imino.
- 16 -
709836/0737
Tabelle II
Beisp. Primäres Umkristallisierung Schmelzpunkt Summenformel
οΛ Analyse Berechnet Gefunden
Ami η
Lösungsmittel
O CD CO CO
Ν,Ν-diäthyl- Athylacetat
amino-äthyl- MeOH
arain
Phenäthyl- Petroleum-
amin Xther
Methyl Petroleum-
amin Äther
110, Zers. C -H9-N-O.KCl. 59.44 7.88 10.95 59.97 7.62 11.20
76-79
114-117 79.72 6.37 8.85 79.69 6.24 8.99
74.31 6.24 12.38 74.35 6.36 12.69
ro
O 00
Beispiel 8;
Ein Gemisch von 8,0 g 1-/ΙΓ, U-bis- C*-Fluorphenyl)-Butyliminomethyl7-^H, 10H-Pyrrol/2f 1-c7 /T,fi7Benzoxazepin It. Beispiel h und 1,52 g Natriumborhydrid in 250 ml Isopropyl-Alkohol wird 20 Stunden lang am Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel entfernt; zurück bleibt ein weißer Peststoff. Diesel· wird mit 5°0 ml Wasser gerührt und in Äther aufgenommen. Die kombinierten Äther-Extrakte werden gewaschen, getrocknet und filtriert und der Äther entfernt; zurück bleibt ein gelbes Öl, das zu einem Hydrochlorid umgesetzt wird. Das Salz wird zweimal aus Äthyl-Acetat umkristallisiert zu dem Produkt 1-/7, ^-bis-Cl-Fluorphenyl) Butylaminomethyiy-^H,10H-pyrrol/2,1-c7 /T,^Benzoxazepin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 130°C, Zers.).
Analyse:
Berechnet für C29H28F3N2O.HCl : 7O,36#C, 5,91#H, 5,66#N Gefunden 7O,2O#C, 6,2>*#H, 5,7
Beispiel 9 und 10
Durch analoge Reduktion der Imino-Verbindungen It. Beispiel 6 und 7 und Behandlung entsprechend der Beschreibung in Beispiel 8 bilden sich die entsprechenden erfindungsgemäßen 1-Phenäthylaminomethyl-(Beispiel 9) und 1-Methyl-aminoniothyl- (Beispiel 10) -^H, 10H-Pyrrol-/2^, 1-c/ Z~«ii7 Bonzoxazepin-Hydrochlorido , wie sie in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt werden.
- 18 -
709836/0737
Tabelle III
Beisp. Ausgangs- Umkristalli-Material sierung Lösungsmittel
Schmelzpunkt Summenformel C Analyse
Berechnet Gefunden
i-Pr-OH Äther
140, Zers.
Äthyl-Acetat- 1^5, Zers. CHNO HCl
MeOH 71.07 6.53 7.90 70.71 6.76 7.84
63.51 6.47 IO.58 63.66 6.9O 10.73
OO
Beispiel 11»
Zu einer gekühlten Lösung von 5,0 g i-Methylaminomethyl-'tH, 1OH-Pyrrol/2, 1-c7 /T.fl/Benzoxazepin, der freien Base von Beispiel 10, und 4,1 ml Triäthylarain in 50 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 3t1 g Cyclopropylcarbonyl-Chlorid in 25 ml Chloroform. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Chloroform entfernt} zurück bleibt ein gelbes Öl. Dieses öl wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und einer am Rückfluß kochenden Lösung yon 1,90 g Lithium-Aluminium-Ilydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird bei 650C 20 Stunden lang gerührt, man läßt abkühlen, zersetzt mit 60 ml saturierter Ammoniumchlorid-Lösung und filtriert. Die organische Phase des Gemisches wird aufgefangen, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel entfernt; zurück bleibt ein dunkles Öl. Dieses Öl wird zu einem Hydrochiοrid umgesetzt, das aus einem Äthylacetat-Methanol-Gemisch umkristallisiert wird zum Produkt 1-/jN-Cyclopropylmethyl-N-Methyl)Aminomethyl7-ijH, 10H-Pyrrol^2, 1-c7 /1 , !»/-Benzoxazepin-Hydrochlorid. Analyse:
Berechnet für C 18 H22N2°·HC1 * 67,8O£c, 7,2TjUi, 8,79#N Gefunden 67,j6fic, 7,79#H, 8,66#N
Beispiel 12;
Zu einer kalten Lösung von 8,0 g 1-^(N-Phenäthyl)Aminomethyl/-'»H,IOH-pyrrol/2,1-c/ /1 ,^Bonzoxazepin, der freien Base It. Beispiel 9, und 3,0 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 3.3 g Äthylchloroforraat in 25 ml Chloroform. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Chloroform entfernt; zurück bleibt ein gelbes Öl. Dieses Öl wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann einer am Rückfluß kochenden Mischung von 1,9 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Es wird weitere 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktions-
709836/0737
mischung wird dann gekühlt, mit 60 ml einer saturierten Ammonium· chlorid-Lösung abgeschreckt, mit 200 ml Äther gelöst und filtriert. Die organische Phase des Gemisches wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel entfernt; zurück bleibt ein klares Öl. Das Öl wird zu einem Hydrochlorid umgesetzt« das aus einem Isopropylalkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert wird zum Produkt 1-(N-Methyl-N- Phenäthylaminomethyl)-4H,1OH-Pyrro1/2,Λ-cJ /7, ^/-Benzoxazepin-Hydrochlorid, (Schmelzpunkt 130°C, Zers.). Analyse:
Berechnet für C22H2^N2CHCl t 71.62 ^C, 6,83#H, 7,60#N Gefunden 72,00 #C, 7,33#H, 7,71#N
Beispiel 13;
Durch eine Behandlung von 1-Methylarainomethyl-^H,10H-pyrrol/2,Λ· c/ l_\ , 47-Benzoxazepin, der freien Base von Beispiel 10, analog zu dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren, erhält man ein Hydrochlorid, das zweimal aus einem Aceton-Methanol-Gemisch umkristallisiert wird zum Produkt 1-Dirnethylaminomethyl-^H,10H-Pyrrol/2 , 1-c/ /1,jf/ßenzoxazepin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 153°C, Zers.).
Analyse:
Berechnet für C H]gN20.HCl : 6k,6z$>C, 6,87^H, 10,05#N Gefunden 65,2O#C, 7,48^H, 9,p
Beispiel
a) Die Behandlung von 1-(^-Chlor -2-Fluorbenzyl)-Pyrrol entsprechend dem in Beispiel 1a beschriebenen Verfahren ergibt 1-(4-Chlor -2-Fluorbenzyl)Pyrrol-2-Carboxaldehyd.
b) Durch die Reduktion und Behandlung von 1-(4-Chlor-2-Fluorbenzyl)-Pyrrol-2-Carboxaldehyd nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren erhält man /_\- (4-Chlor-2-Fluorbenzyl )-2-Pyrry l/Methanol.
- 21 -
709836/0737
c) Durch Kondensieren und Behandlung von ^7-(^-Chlor-2-Fluorbenzyl)-2-Pyrryl7Methanol nach dem in Beispiel Ic beschriebenen Verfahren erhält man 7-Chlor-*»H, IOH-Pyrrol/2, \-cJ /T, Benzoxazepin.
Beispiel
a) Durch die Behandlung von (2-Fluorphenäthyl)-Pyrrol nach dem in Beispiel 1a beschriebenen Verfahren erhält man 1-(2-Fluorphenäthyl)-Pyrrol-2-Carboxaldehyd.
b) Durch Reduktion und Behandlung von 1-(2-Fluorphenäthyl)-Pyrrol-2-Carboxaldehyd nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren erhält man /i-(2-Fluorphenäthyl)-2-Pyrryl/Methanol.
c) Durch Kondensieren und Behandlung von ^-(2-Fluorphenäthyl)-2-Pyrry Iy Methanol nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren erhält man 10, 11-Dihydro-*tH-Pyrrol/2 , \-cJ ß,}£J-Benzoxazocin.
709836/0737

Claims (1)

  1. ANSPRÜCHE
    (D
    in welcher Y gleich Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro odor Amino ist und R gleich Wasserstoff, CHO, CH(OH)(CH ) R1, CH=NR2 oder
    Z'n
    .1
    R-
    ist, worin R gleich Wasserstoff oder N;
    \ 2 ' XR
    R gleich Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Diphenyl-niedores Alkyl der Formel -(CH2)nCH( <^~V-Y)2 und R3 gleich Wasserstoff, Alkyl, Cycio-
    alkyl-niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl oder eine -COR -Gruppe ist, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, C^g-Cycloalkyl, C4_Q-Cycloalkylniederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl oder C7_g-Phenylalkyl bedeutet, m die Zc.hl 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eines der physiologisch verträglichen sauren Additionssalze hiervon.
    2. Die Ve l-bindung 'HI, 10H-Pyrrol/2 , λ-cj /1 , jj/Benzoxazepin .
    '}. Die Verbindung /|H , 1011-Pyrro ί/Ί, 1 -cj /1 ,hJ Benzoxazcpiii- 1 CarJ)oxrildc;hyd.
    1I · Die Verbindung 1 -/(*N-Phenäthy.l - )Ami nome thyl/-'lH , TOII-Pyrrol· Ζ2· 1-£/ /_\ ,h/ Bcnzoxazepin.
    709836/0737
    ORIGINAL INSPECTED
    HOE 76/F 206
    5. Die Verbindung 1~/k,4-bis-(4-Fluorphenyl)-Butylaminomethyl/-'»H, 10H-Pyrrol/2\ 1 -c/ /T.^Benzoxazepin.
    6. Die Verbindung I-Methyl-Aminomethyl-^H,lOH-Pyrrol/J, 1-c/~
    , 4/Benzoxazepin.
    7. Die Verbindung /4-Dimethyl-Amino- 1- (^H, 10il-Pyrrol/2", T-c/·· 1_λ ,jjt/Benzoxazepin- 1-yl )- 1 -Butanol.
    8. Die Verbindung I-Dimethyl-Aminomethyl-^H,10H-Pyrrol/2 ,Λ-cj /_\ ,^»/Benzoxazepin.
    9. Eine Verbindung der Formel
    in welcher Y und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Vorbindung der Formel I
    Y-
    <chj ^n
    2 πι ■
    =J (D
    worin Y, R und tn der Definition in Anspruch 1 entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Verbindung der Formel
    709836/0737
    HOE 76/F 206
    ein Ring geschlossen wird zu einer Verbindung der Formel I, worin R gleich Wasserstoff ist, und gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden eine Carbonylgruppe einführt zu einer Verbindung der Formel I, worin R gleich CHO ist, und gegebenenfalls diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung zu einer Verbindung der Formel 1 umsetzt, worin R gleich CH(OH)(CH2) R ist, oder gegebenenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R gleich CHO ist, mit einem primären Amin der Formel
    2
    H„NR zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R gleich
    CH=NR ist, und gegebenenfalls durch Reduzieren diese Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R
    2
    gleich CHpNHR ist, und gegebenenfalls durch Acylieren diese Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R gleich XOR
    und R niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl mit 3-6
    C-Atomen, Cycloalkyl-niederes Alkyl mit U - 6 C-Atomen, Phenyl oder Phenyl-nioderes Alkyl ist, und gegebenenfalls durch Reduzieren diese Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R gleich „
    /R
    CH2N\ 2
    * ^R
    ist.
    11. Vorfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
    12. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    709836/0737
    HOE 76/F 206
    13. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I als Arzneimittel oder in Arzneimitteln.
    ng nach
    709836/0737
DE19772708110 1976-02-26 1977-02-25 Pyrrolbenzoxaaza-alkane Pending DE2708110A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/661,533 US4045448A (en) 1976-02-26 1976-02-26 Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2708110A1 true DE2708110A1 (de) 1977-09-08

Family

ID=24654003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772708110 Pending DE2708110A1 (de) 1976-02-26 1977-02-25 Pyrrolbenzoxaaza-alkane

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4045448A (de)
JP (1) JPS52105196A (de)
BE (1) BE851919A (de)
DE (1) DE2708110A1 (de)
DK (1) DK83677A (de)
FR (1) FR2342291A1 (de)
IT (1) IT1075299B (de)
LU (1) LU76835A1 (de)
NL (1) NL7701833A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0458331A1 (de) * 1990-05-25 1991-11-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepine und verwandte Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4608374A (en) * 1983-11-07 1986-08-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4681879A (en) * 1983-11-07 1987-07-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4758559A (en) * 1986-01-21 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
US4794110A (en) * 1987-07-20 1988-12-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents
US4865764A (en) * 1987-07-20 1989-09-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-][1,4]benzoxazepines as hypotensive agents
US4812450A (en) * 1987-07-30 1989-03-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines)
DE60035591D1 (de) * 1999-05-12 2007-08-30 Us Health Thiazepin-hemmer von hiv-1 integrase
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0458331A1 (de) * 1990-05-25 1991-11-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepine und verwandte Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
BE851919A (fr) 1977-08-29
FR2342291A1 (fr) 1977-09-23
JPS52105196A (en) 1977-09-03
LU76835A1 (de) 1977-09-12
IT1075299B (it) 1985-04-22
NL7701833A (nl) 1977-08-30
US4045448A (en) 1977-08-30
DK83677A (da) 1977-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2500110A1 (de) 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2558501C2 (de)
DE1964516A1 (de) 1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3853863T2 (de) 4-Aminopyridinderivate.
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
DD150457A5 (de) Verfahren zur herstellung der(r,r)optisch isomeren verbindungen von labetalol
DE2818672A1 (de) Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien
DE2708110A1 (de) Pyrrolbenzoxaaza-alkane
DE69116237T2 (de) Derivate von Hexahydroazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69016531T2 (de) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE2708111A1 (de) Aminoalkylpyrrolbenzoxaazaalkane
DE3851643T2 (de) 9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE2156499A1 (de) N-substituierte 2-Carboxy-l-azacyclische Verbindungen
CH675125A5 (de)
DE3889043T2 (de) N-(substituiertes Alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
DE2017256A1 (de) l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2558502A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-r-3- pyrrolidinyl-alpha-phenyl-alpha-(2-pyridyl)-acetamiden, -acetonitrilen und -methanen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2717001A1 (de) Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung
DE1670622A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-pyrrol-2-yl-ketonen
DE1643198A1 (de) Diarylcyclopropanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT345781B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3- aminomethyl-2-phenylbicyclo (2,2,2) octanen und -octenen sowie deren saeureadditionssalzen
AT395852B (de) Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate
DE2051961A1 (de) 6 substituierte Indol eckige Klammer auf 1,2 c eckige Klammer zu chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung
DE69201424T2 (de) Substituierte 3-Amino-2,3,4,5-Tetrahydro-1-Aryloxy-3-Benzazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Modulatoren der Neurotransmitterfunktion.
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal