CH675125A5 - - Google Patents

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CH675125A5
CH675125A5 CH549/88A CH54988A CH675125A5 CH 675125 A5 CH675125 A5 CH 675125A5 CH 549/88 A CH549/88 A CH 549/88A CH 54988 A CH54988 A CH 54988A CH 675125 A5 CH675125 A5 CH 675125A5
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CH
Switzerland
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compound
formula
salts
monohydrate
administered
Prior art date
Application number
CH549/88A
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Bernhard Dr Aebischer
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Sandoz Ag
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Publication date
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Description

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Beschreibung
Aus der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 sind in 4-Stellung substituierte Piperazin-2-carbon-säuren bekannt, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
Es wurde nun gefunden, dass eine bisher nicht offenbarte Verbindung dieser Substanzklasse eine besonders starke Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzt, gut verträglich und ihre Wirkung langanhaltend ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäu-re der Formel I
/ Ci-.
OH
P*0
OH
COOK
ihre Salze, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Zu der Verbindung der Formel I und ihren Salzen kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel II
COOH
II
worin R für (Ci-4)Alkyl oder Aryl(Ci-4)alkyl steht, dealkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Dealkylierung kann beispielsweise durch Silylierung mit nachfolgender Hydrolyse des entstandenen Silylesters durchgeführt werden. Die Silylierung kann z.B. mit Bromtrimethylsilan in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlor-methan oder Chloroform bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die nachfolgende Hydrolyse kann unter milden Bedingungen erfolgen.
Wenn R für Ary!(Ci-4)alky! steht, dann bedeutet Aryl zweckmässigerweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, worin geeignete Substituenten niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy umfassen.
Die Verbindung der Formel I sowie ihre Salze kann in Form von Hydraten, insbesondere des Monohydrates, erhalten werden. Die Hydrate, insbesondere das Monohydrat, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindung der Formel II kann gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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Die Verbindung der Formel I kann kationische Salze und Säureadditionssalze bilden. Solche Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele für kationische Salze seien das Ammonium, Natrium, Kalium, Calcium, Piperidinium, Morpholinium oder Pyrrolidinium - Salz genannt. Als Beispiele für Säureadditionssalze seien Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure gebildet werden, genannt.
Die Hydrate, insbesondere das Monohydrat der Verbindung der Formel I haben besonders interessante physikalisch-chemische und andere Eigenschaften, z.B. bezüglich Löslichkeit, leichter Reinigung und Stabilität. Das Hydrat kann durch Kristallisation der Verbindung der Formel I aus einem wässerigen Medium, z.B. wie in Beispiel e) beschrieben, z.B. aus Wasser/Methanol, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässe Verbindung zeichnet sich durch pharmakologische Wirkungen aus und ist daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere hemmt die Verbindung die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des Testosterons im folgenden Test: Adulten männlichen Ratten (SIV, Kissleg, BRD, 200-300g) wird die Testsubstanz intraperitoneal verabreicht. 2 Stunden später werden die Ratten deka-pitiert und Blutproben entnommen. Das LH-Serum wird unter Verwendung eines Bioassay's bestimmt. Dieses Bioassay basiert auf der Produktion von Testosteron durch dispergierte, Collagenase-behan-delte interstitielle Leydig'sche Zellen von Ratten, die einem LH-haltigen Serum oder einem Ratten-LH-
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Standard ausgesetzt sind. Das Testosteron-Serum wird mit Hilfe eines Radioimmunoassay's (125-J-T-Cis, Medipro Teufen, Schweiz) bestimmt. [Vgl. E. del Pozo, A. Podestà, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, in: Biorhythms and Stress in the Physiopathoiogy of Reproduction, P. Pancheri and L. Zichella (Eds), He-misphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].
Die Verbindung der Formel I hemmt die LH- und Testosteron-Sekretion signifikant in einer Dosis von 3.2 mg/kg i.p. (±)-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure (im folgenden CPP-en genannt), das Racemat der Verbindung der Formel I, hat mit 3.2 mg/kg i.p. keine Wirkung auf die LH-Sekre-tion und hemmt die Testosteron-Sekretion nur schwach.
In weiblichen Ratten hemmt die Verbindung der Formel I LH-abhängige spontane Ovulation im folgenden Test [vgl. M. Marko, E. Flückiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]: Weibliche Ratten der Wistar Abstammung (SIV, Kissleg, BRD, 200-300g) mit regelmässigem 4-tägigem Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im ProÖstrus um 13.00 und 16.00 Uhr intraperitoneal appliziert. Am nächsten Morgen, wenn die Ratten im Oestrus sind, werden sie getötet, die Ovidukte mikroskopisch untersucht und die Eier ausgezählt. Die Ovulation wird nur als gehemmt bewertet, wenn keine Eier gefunden werden. Die Verbindung der Formel I (als Monohydrat getestet) hemmt die spontane Ovulation signifikant nach Verabreichung von 2 x 3.2 mg/kg i.p. (um 13.00 h 3.2 mg/kg i.p. und um 15.00 h 3.2 mg/kg i.p.). CPP-en hemmt unter denselben experimentellen Bedingungen die spontane Ovulation nach Verabreichung von 2 x 3.2 mg/kg i.p. sehr schwach.
Die Verbindung der Formel I ist daher zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der LH-Sekretion zusammenhängen oder worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion involviert ist, z.B. zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie, des Menopause-Syndroms, des Mammakarzinoms und Prostatakarzinoms, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine muskelrelaxierende Wirkung am wachen Kaninchen in Dosen von 0.01 bis 0.05 mg/kg i.v. [H.J. Teschendorf et al., Arch.Exp.Pharmacol. 266. 467-468 (1970)]. In diesem Test hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel I den Muskeltonus um 50% mit 0.02 mg/kg i.V., während CPP-en den Muskeltonus um 47% hemmt mit 0.5 mg/kg i.V.; die Verbindung der Formel I somit etwa 25mal stärker als das entsprechende Racemat ist.
Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von erhöhtem Muskeltonus, z.B. zur Behandlung von schmerzhaften Muskelspasmen bei statischen und funktionellen Störungen der Lenden- und Halswirbelsäure oder nach chirurgischen Eingriffen oder zur Behandlung von Spastizität, z.B. bei Multipler Sklerose, Rückenmarkserkrankungen, zerebrovaskulären Unfällen, Hirntrauma oder Zerebrallähmung angezeigt. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I reduziert ferner die durch Ischaemie induzierten neuronalen Schädigungen und nachfolgenden Symptomen in der middle cerebral artery (MCA) Okklusions-Modell an Ratten in Dosen von 1-30 mg/kg s.c. und insbesondere mit 3x10 mg/kg i.p. [vgl. A. Tamura et al., J.Cereb.Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981); A. Sauter, N. Rudin, Stroke 17, 1228-1234 (1986)]. Die Infarktgrösse wird unter Verwendung von MCID image analysis software (entwickelt von Imaging Research Inc.) an 5 horizontalen 20 firn dicken Schnitten von verschiedenen Schnittebenen stammend, die mit Cresylviolett gefärbt sind, bestimmt. Die Infarktgrösse wird durch Summation der 5 Gebiete von den 5 Schnitten gemessen. Die 5 Tage nach MCA-Okklusion histologisch bestimmte Infarktgrösse wird durch das Monohydrat der Verbindung der Formel I mit 3 x 10 mg/kg i.p. (1. Injektion unmittelbar nach MCA-Okklusion, 2. und 3. nach 8 bzw. 16 Stunden) um mehr als 20% reduziert.
Die Verbindung ist daher zur Prophylaxe und Behandlung von Zuständen, die mit zerebraler Ischaemie assoziert sind, z.B. Schlaganfall, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I ist ferner ein starker, selektiver und kompetitiver Antagonist von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure)-Rezeptoren. So hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel i NMDA-induzierte Depolarisationen am isolierten Amphibien-Rückenmark-Test [P.L. Herrling, Neuroscience 14, 417-426 (1985)] mit einem pA2 Wert von 6.8, CPP-en mit einem pA2 von 6.2. Die Verbindung der Formel I ist also etwa 4 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP [(±)-3-(2-Car-boxypiperazin-4-yl)propyl-1-phosphonsäure, die in der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 hervorgehobene Verbindung, hat einen pA2-Wert von 5.8.
In dem NMDA-induzierten Natrium-efflux Test an Rattenhirnschnitten [A.Luini et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 78, 3250-3254 (1981)] hat das Monohydrat der Verbindung der Formel I einen pA2 Wert von 6.5, CPP-en einen pA2 Wert von 6.2; die Verbindung der Formel I ist etwa 2 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP hat einen pA2 Wert von 6.0.
Die Selektivität der NMDA-antagonistischen Wirkung ist dadurch angezeigt, dass die Verbindung wie auch das CPP und CPP-en im Quisqualat- und Kainat-induzierten Natrium-efflux Test bis zu einer Konzentration von 1 mM inaktiv ist.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von
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Angstzuständen, Schizophrenie, Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntington-, Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, angezeigt. Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung zur Behandlung von Tinnitus geeignet. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Ferner besitzt die Verbindung der Formel I eine antikonvulsive Wirkung in durch Elektroschock-indu-zierten Krämpfen in der Maus [vgl. E. Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed. 38, 201 (1949) und J.Pharmacol.Exptl.Therap. 106, 319 (1952)]. In diesem Test wird Gruppen zu je 6 Mäusen (18-26 g OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz i.p. verabreicht. 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanz wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Cornealelektroden, die mit Elektrolytgel bestrichen sind, angewandt. Dieser supramaximale Schock erzeugt tonische Krämpfe an allen Extremitäten. Die Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Nach Verabreichung von verschiedenen Dosen wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis nach 1 Stunde, d.i. die Dosis, die zur Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten erforderlich ist, beträgt für das Monohydrat der Verbindung der Formel I < 1 mg/kg i.p. und zwischen 3 bis 10 mg/kg. i.p. für CPP-en. Die aus der Literatur bekannte Schwellendosis von CPP beträgt 10 mg/kg i.p.
In der folgenden Tabelle ist die Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten in % für die Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat angegeben:
Dosis Hemmung der durch E-Schock induzierten mg/kg i.p. Krämpfe der Hinterextremitäten in % 1h 2h 4h
Verbindung der Formel I
1
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67*
33
(Monohydrat)
2,5
83*
83*
67*
3
100*
100*
83*
CPP-en
1
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50
25
3
33
67*
17
10
67*
80*
80*
Fisher-Test, Kontrollgruppe gegenüber der Substanzgruppe, * p < = 0,05.
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, dass die antikonvulsive Wirkung der Verbindung der Formel I im durch E-Schock induzierten Krampf-Test an der Maus stärker als die des entsprechenden Racemats ist.
Die Verbindung der Formel I hemmt ferner die durch N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18— 6 g, OF-1, Sandoz Basel) i.p. verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s.c. in den Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet. Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests (S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956) bewertet. Die Schwellendosis ist die kleinste Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome stattfindet. Die Schwellendosis für das Monohydrat der Verbindung der Formel I beträgt etwa 5 mg/kg i.p., die Schwellendosis für CPP 10 mg/kg i.p.
Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine analgetische Wirkung im isolierten Rückenmark-Schwanz der Ratte in vitro unter Verwendung von Capsaicin (0.8-1 nM) als chemische Stimulation, das depolarisierende Vorderwurzel-Reflexe auslöst [M. Yanagisawa et al., European J.Pharmacol. 106. 231-239 (1984)]. Das Monohydrat der Verbindung der Formel I reduziert die chemische Stimulation bei einer Konzentration von 10 nM um 75-80%.
Die Verbindung ist daher zur Bekämpfung von Schmerzen geeignet. Geeignete Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I als auch das entsprechende Racemat hat keine Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz an der narkotisierten Katze bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. In der Pilot-Toxizitätsstudie am Hund werden 3 mg/kg/Tag i.v. der Verbindung der Formel I gut vertragen.
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Aus den genannten Versuchen ergibt sich, dass die starke LH-sekretionshemmende Wirkung, die bedeutende Steigerung (25-fache) der muskelrelaxierenden Wirkung sowie die 2- bis 4-fache NMDA-Re-zeptor antagonistische Wirkung der Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat keineswegs von einer ähnlichen Steigerung der Nebenwirkungen, z.B. der kardiovaskulären Wirkungen, begleitet ist.
Die Verbindung der Formel I kann als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die Verbindung der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Präparat enthaltend die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindung der Formel I kann in üblicher Weise, insbesondere enterai, vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I kann als solche oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln verabreicht werden. Beispielsweise zur oralen Verabreichung z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, kann die Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzen vermischt werden, z.B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Mannit, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose; Zerfallhilfsmitteln, z.B. Stärke, Natriumcarboxymethylcellulo-se, Natriumcarboxymethyistärke, Algininsäure, Crospovidon; Bindemitteln, wie Ceiluiosederivate (Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxypropylmethyl-), Povidon, Gelatine; Schmiermittel, z.B. Siliciumdioxid, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat; hydrierte Oele, wie Rizinusöl, Glycerolester, z.B. Pal-mitostearat und/oder Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süsstoffe, Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen sein, um hierdurch Zerfall und Absorption im Gastrointestinal-trakt zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. Parenterale Präparate liegen vorzugsweise in Form von sterilen injizierbaren wässerigen Lösungen vor. Solche wässerigen Lösungen sollten, wenn erforderlich, gepuffert sein und isotonisch durch Zugabe von Salz vorliegen. Wahlweise kann auch ein Konservierungsmittel, z.B. Benzylalkohol, zugegeben werden.
Eine Einheitsdosis kann zwischen etwa 0.25 bis etwa 400 mg der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung von Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit Lactose vermischt werden und mit Wasser, 0.5% Natriumalginat oder 5% Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert werden. Das getrocknete Granulat wird in Gegenwart von etwa 20% Maisstärke und 1% Magnesiumstearat zu Tabletten verpresst. Auf diese Weise erhält man z.B. Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten:
Bestandteile
Tablette
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I Monohydrat
50
Lactose
97
Maisstärke
40
Hydroxypropylmethylcellulose
10
Magnesiumstearat
2
Siliciumdioxid
1
200
Die Tabletten, die mit einer Bruchlinie versehen sind, können oral in einer Dosis von einer halben oder einer ganzen Tablette 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Kapsein können den aktiven Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Excipienzen, wie z.B. oben genannt, enthalten.
Kapseln, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt und in einer Dosis von 1 Kapsel 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Bestandteile
Kapsei
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I - Monohydrat
50
festes inertes Exzipienz
250
(Maisstärke, Lactose, Aerosil, Magnesiumstearat)
6
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Aehnlich können Tabletten und Kapseln, die 25 mg und 100 mg der Verbindung der Formel I enthalten, hergestellt werden.
Die folgende injizierbare Lösung wird mit der angegebenen Menge an Wirkstoff nach üblichen Verfahren formuliert. Die injizierbare Lösung kann einmal täglich verabreicht werden.
Bestandteile Sterile injizierbare Lösung Gewicht (mg/ml)
Verbindung der Formel I - Monohydrat 25
Natriumchlorid 7.0
Kaliumdihydrogenphosphat 3.63
Dinatriumhydrogenphosphat 5.68
Benzylalkohol 9.0
Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml
Die Lösungen können durch ein 0.2 um steriles Filter filtriert und aseptisch in Ampullen abgefüllt werden. Die Ampullen können mit Kohlendioxid begast werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der LH-Sekretion zusammenhängen; erhöhtem Muskeltonus, zerebraler Ischaemie, Angstzuständen, Schizophrenie, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten, Tinnitus, Epilepsie oder zur Bekämpfung von Schmerzen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorri-giert. Die [a]D20- Werte sind ebenfalls unkorrigiert.
Beispiel: rR-(EVl-4-(3-Phosphono-2-propenvh-piperazin-2-carbon- säure a) (RÌ-1.4-Bis(phenvlmethvli-piperazin-2-carbonsäure (1 R.2S.5RÌ-5-methvl-2-d -methvIethvDcvclohexvlester
Zu einer Lösung von 761 g 1,4-Dibenzyl-piperazin-2-carbonsäureethylester [hergestellt gemäss E. Jucker und E. Rissi, Helv.Chim. Acta 45, 2383 (1962)] und 458 g (-)-Menthol werden bei 45° 15g NaH (55-60% Dispersion) und 1 I Toluol gegeben. Sodann werden etwa 700 ml des Lösungsmittels langsam durch Destillation entfernt und kontinuierlich durch neue Toluolportionen ersetzt (die Reaktion wird durch TLC, Ethylacetat/Hexan 1:3 verfolgt). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1.25 I 2N HCl und 6 I Diethylether versetzt und während 1 Stunde energisch gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether und 0.1 N HCl gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/0.2 N HCl umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid-Hydrat der Titelverbindung, [oc]^° = +18.5° (c = 1.2 in CHCI3) erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
b) (RVPioerazin-2-carbonsäure i 1 R.2S.5Ri-5-methvl-2-( 1 -methvIethvO-cvclohexvlester
210 g der nach Stufe a) hergestellten Verbindung, 2 I Ethanol und 10.5 g Pd/C (10%) werden bei Raumtemperatur und Normaldruck 7 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit ethanolischer HCl behandelt, der Niederschlag filtriert und mit Etha-nol/Diethylether (1:1) gewaschen. Das Produkt wird aus Wasser/Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid der Titelverbindung, Smp. 225-226°, [a]^0 = -52.0° (c = 1.34 in Wasser)
erhält. Das Dihydrochlorid wird mit Diethylether/aq.Ammoniak behandelt, die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung, Smp. 50-52°, [a]*0 = -56.7° (c = 1.05 in CHCI3) erhält.
c) rR-(Eïl-4-(3-Diethoxvphosphinvl-2-propenvh-piperazin-2-carbon-sâure-(1R.2S.5RV5-methvl-2-11 -methvlethvhcvclohexvlester
11.3 g der nach Stufe b) hergestellten freien Base und 5.9 ml Triethylamin in 90 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -30° innerhalb 30 Minuten mit 10.7 g 3-Brompropen-2-yl-phosphonsäurediethyl-ester [hergestellt gemäss K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto und T. Kamiya, Chem.Pharm.Bull 30. 111 (1982)] in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weiter bei -25° während 20 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Syrup wird an Kieselgel mit Dichlormethan und Zugabe von einer steigenden Konzentration eines
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Gemisches von konz. Ammoniak/Ethanol (1:19), das nach 2 Stunden 10% erreicht, chromatographiert. Die mit Dichlormethan/konz. Ammoniak/Ethanol 200:1:19 (rf = 0.35) eluierte Fraktion wird isoliert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung als Oel, [a]p° = -56.0° (c = 1.3 in 2N HCl) erhält.
Durch Behandlung mit ethanolischem HCI/Ether erhält man das Dihydrochlorid, Smp. 157-163°, [a]2D° = -48.2° (c = 1.4 in 2N HCl).
d) fR-fE)1-4-f3-Diethoxvphosphinvl-2-propenvfl-piperazin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 5.79 g der nach Stufe c) hergestellten Verbindung in 58 ml abs. CH2CI2 werden unter Rühren bei -30° innerhalb von 30 Minuten 22.8 ml einer Lösung von- Bortrichlorid in 1, 2-Dichloret-han (etwa 2.2 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -25° und 3h Stunden bei 0° gerührt. Sodann werden bei 0° 50 ml Wasser dazugegeben, das Gemisch durch Zugabe von 2N NaOH neutralisiert und zwischen Wasser und CH2CI2 verteilt. Die wässrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in CHCI3 aufgenommen, filtriert, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Eine analytische Probe wird mit Hilfe von HPLC (Nucleosil RP-8, H2O/CH3OH 3:2) gereinigt, wobei man einen Schaum [a]^° = -18.0° (c = 1.1 in 0.5N HCl) erhält.
360 MHz 1H-NMR (DNS0, 150°C): 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (1H, dxdxd, J = 11.3 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd, J = 11.3 x 8.6 Hz), 2.52-2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J = 12.1 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J = 11.3 x 3.3 x 1.7 Hz), 2.99 (1 H, dxt, J =, 12.1 x 3.9 Hz), 3.10 -3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd, J = 8.6 x 3.3 Hz), 3.97 (4H, dxq, J = 8.6 x 7.0 Hz), 5.50 (2H, broad), 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 Hz), 6.52 (1H, dxdxt, J = 22.0 x 17.1 x 5.6 Hz).
e) fR-(E)1-4-(3-Phosphono-2-propenvl)-piperazin-2-cabonsäure
3.9 g des nach Stufe d) erhaltenen Rohproduktes werden in 300 ml abs. CH2CI2 gelöst, bei Raumtemperatur mit 9.6 ml Bromtrimethylsilan versetzt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 1 Stunde gerührt und filtriert. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Dowex 1 x 4 (OH-Form) auf 6 gebracht und das Gemisch auf eine Säule mit Do-wex 1x4 (Acetat-Form) aufgeschichtet. Durch Eluierung mit einem Gradienten von wässeriger Essigsäure (0.05 bis 0.25 N) und Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen Schaum. Der Schaum wird aus H2O/CH3OH kristallisiert und aus H2O/C2H5OH umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Monohydrat, Smp. 206° (Zers.), [et]20 = -21.6° (c = 1.1 in 2N HCl) erhält. Die absolute Konfiguration ist durch eine chemische Korrelation mit D-Asparagin abgeleitet und durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt.

Claims (6)

Patentansprüche
1. [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure der Formel I
und seine Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form ihres Monohydrats und seiner Salze.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 als Arzneimittel.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
OH P=0
I
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II
worin R für (Ci-4)Alkyl oder Aryl(Ci-4)aIkyI steht, deaikyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
5. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäss Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz derselben, und einem pharmazeutischen Trägeroder Verdünnungsmittel.
6. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Erkrankungen, die mit LH-Sekretion zusammenhängen, erhöhtem Muskeltonus, zerebraler Ischaemie, Angstzuständen, Schizophrenie, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten; Tinnitus, Epilepsie oder Bekämpfung von Schmerzen.
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