DE3028927A1 - Mittel, welche azoverbindungen enthalten - Google Patents
Mittel, welche azoverbindungen enthaltenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel und seine Verwendung für therapeutische Behandlungszwecke und befaßt sich
insbesondere mit einem Mittel, das als Wirkstoff eine Azoverbindung enthält, wobei dieses Mittel für die therapeutische
Behandlung von Ödemen, Hypotension, Herzinsuffizienzen und Mukosahyperämien eingesetzt wird.
Bisher wurden Diuretika eingesetzt, um durch Ausscheiden von angereicherten extrazellularen Flüssigkeiten Sekundärkrankheiten
zu verhindern, wenn ein ödem durch die Anreicherung von Wasser oder eines Elektrolyten als Ergebnis
einer Hypofunktion oder einer Festhaltung von Stoffwechselprodukten
in der Niere oder in dem Herzen verursacht wird.
Vasopressoren wurden zur Behandlung von Schwindelgefühlen verwendet, die oft bei Hypotensionen mit autonomen Ataxien
auftreten.
Ferner wurden Cardiotonica für die Behandlung von chronischen Hypofunktionen des Herzens eingesetzt, d. h. von Krankheiten,
die durch eine Herzinsuffizienz als Ursache von Ödemen und Hypotensionen verursacht werden.
Von den Arzneimitteln mit hypertensiven Wirkungen seien Mittel, wie Phenirephrin mit einer Mukosahyperämiewirkung erwähnt.
Daher besteht die Möglichkeit, daß von den Arzneimitteln mit bestätigten pharmakologischen Wirkungen gegenüber
Ödemen, Hypotension oder Herzinsuffizienzen ein Mittel zur Verfügung steht, welches ein Leiden zu beeinflussen vermag,
das mit der vorstehend erwähnten Mukosahyperämie identisch oder dieser ähnlich ist. Es besteht ein Bedarf an der Schaffung
eines derartigen therapeutischen Mittels mit kombinierter Wirkung.
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Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Mittels, das pharmazeutisch für eine Verwendung zur therapeutischen
Behandlung von Ödemen, Hypotension und Herzinsuffizienz sowie Mukosahyperämien wirksam ist.
Durch die Erfindung wird ein Mittel oder eine Verbindung für eine therapeutische Behandlung mit einer kombinierten Wirkung
gegenüber Ödemen, Hypotension und Herzinsuffizienzen sowie Mukosahyperämien geschaffen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind Azoverbindungen
der folgenden Formel
X-
N \ "OCH, ' H
worin X für Wasserstoff oder Halogen steht. Ferner kann man ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer derartigen Verbindung
für die gleichen Zwecke einsetzen.
Die Azoverbindungen können hergestellt werden, indem zuerst ein 2-Methoxyanilinderivat mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoffsäure
in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird und das erhaltene Diazoniumsalz mit Imidazol zur Umsetzung gebracht
wird. Das Reaktionsschema läßt sich wie folgt wiedergeben:
HCl
Imidazol
N = N
OCH-
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Die Azoverbindungen können in herkömmlicher Weise in die entsprechenden
pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind
anorganische Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodid, Sulfate, Nitrate, Phosphate
oder dgl., sowie organische 'Säureadditionssalze, beispielsweise Acetate,Maleate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Succinate
oder dgl.
Ein Beispiel zur Herstellung der Azoverbindung ist folgendes: zu 50 Gew.-Teilen Wasser werden 5,1 Gew.-Teile 4-Chlor-2-aminoanisol
und 7,6 Gew.-Teile einer 35 %igen Chlorwasserstoffsäure gegeben, worauf eine Mischung aus 2,2 Gew.-Teilen Natriumnitrat
und 15 Gew.-Teilen Wasser bei 0 bis 5°C zugegeben wird. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde zur Beendigung der Diazotierung
gerührt. Die erste Reaktionsmischung wird dann bei 0 bis 5°C einer Lösung von 20,4 Gew.-Teilen Imidazol, 1,7
Gew.-Teilen Natriumhydroxid und 2,5 Gew.-Teilen Natriumacetat in 150 Gew.-Teilen Wasser gegeben. Das Rühren der Mischung
während 1 Stunde bewirkt ein Kuppeln des Diazoniumsalzes mit Imidazol, wobei ein gelborange gefärbtes Produkt ausfällt.
Das Produkt wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend bei 600C getrocknet. Dabei werden 7,6 Gew.-Teile
der rohen Azoverbindung erhalten. Diese rohe Azoverbindung (7 Gew.-Teile) wird aus N-Propylalkohol umkristallisiert,
wobei 7,6 Gew.-Teile reines 2-/T(2-Methoxy-5-chlorphenyl) azoJ-1H-imidazol
mit einem Schmelzpunkt von 2050C (Zersetzung), gemessen gemäß der Bestimmung von Japanese Pharmacopoeia, erhalten
wird. Die Verbindung besitzt einen maximalen UV-Absorptionspeak (A ) bei 384 ΐημ, wobei die Elementaranalyse
max
folgende Werte liefert:
Berechnet Gefunden
C | 3 | H | 23 | N | 1 | Cl | 98 | |
50 | ,75 | 4 | ,83 | 24 | ,68 | 1 | 4, | 05 |
50 | ,55 | ,01 | ,10 | 5, | ||||
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Diese Verbindung (die nachfolgend als "Verbindung A" bezeichnet wird ist eine gelborange gefärbte säulenförmige kristalline
Substanz, die in Wasser und Hexan wenig und leicht in Aceton und Methanol löslich ist.
Auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel können folgende Azoverbindungen "hergestellt werden:
Verbindung B: 2-/7(-Methoxy-5 — f luorphenyl) azoJ-1H-imidazol,
gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle, F. 2040C (Zersetzung);λ. =„ = 388 ΐημ; Elemen-
IU clX
taranalyse: Berechnet (%) C 54,55; H 4,09; N 25,45; F 8,64; gefunden (%) C 54,60; H 4,12;
N 25,58; F 8,69, wenig löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol
Verbindung C: 2-/"(-Methoxy-5-bromphenyl) azoJ-1H-imidazol,
gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle,
F. 224,50C (Zersetzung); X = 387 πιμ;
max
Elementaranalyse: Berechnet (%) C 42,70; H
3,20; N 19,93; Br 28,44; gefunden (%) C 42,71; H 3,27; N 19,90; Br 28,39; kaum löslich in
Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol
Verbindung D: 2-f(2-Methoxy-5-jodphenyl) azoJ-1H-imidazol;
gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle; F. 217,5°C (Zersetzung); λ __ = 385 ma; EIe-
IUa. X
mentaranalyse: Berechnet (%) C 36,59; H 2,74; N 17,07; J 38,69; gefunden (%) C 36,61; E 2,70;
N 17,09; J 38,61; kaum löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol.
Verbindung E: 2-£(2-Methoxyphenyl)azoj -IH-imidazol; gelbgefärbte säulenförmige Kristalle, F. 152 bis
1530C, kaum löslich in Wasser und Hexan und
leicht löslich in Aceton und Methanol.
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Die Mittel für eine therapeutische Behandlung gemäß vorliegender Erfindung können die Azoverbindung als Wirkstoff
allein oder in Mischung mit einer oder mehreren anderen Verbindungen sowie<
einem für pharmazeutische Zwecke verträglichen und/oder für pharmakologische Zwecke verträglichen
inerten Verdünnungsmittel, Träger, einer Base, einem Hilfsstoff, einem Füllstoff, einem Verstreckungsmittel,
einem Färbemittel, geschmacksgebenden Mittel und/ oder Korrigens enthalten. Diese Additive können solche
sein, die in herkömmlicher Weise zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die Mittel können
ferner in Form von oral verabreichbaren Zubereitungen eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen,
Kapseln, Tabletten oder Pulvern, ferner in Form
von Injektionslösungen für intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung, oder in Form von oberflächlich
aufzubringenden Zubereitungen, wie Augentropfen, Nasentropfen oder Suppositorien. Die Mittel, die insbesondere
für Injektionszwecke eingesetzt werden, können in gefriergetrockneter Form gelagert und in sterilisiertem destilliertem
Wasser für Injektionszwecke unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden. Diese Mittel können die Azoverbindung
als Wirkstoff in einer Dosismenge enthalten, die im allgemeinen zwischen 0,01 und 1000 mg schwankt, und zwar
je nach dem Geschlecht, dem Alter oder dem Krankheitssymptom des Patienten oder der gewählten Verabreichungsart. Beispielsweise
kann eine Dosierung pro Tag im Falle eines erwachsenen Patienten gewöhnlich zwischen ungefähr 1 und
1000 mg im Falle der Verbindungen C, D und E und zwischen 0,5 und 500 mg im Falle der Verbindungen A und B schwanken.
Für Oberflächenbehandlungen kö'nnen die Verbindungen C, D und E in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 1 mg und die Verbindungen
A und B in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 0,5 mg verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Mittel,
ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1; Kapseln
Bestandteile Mengen (q) Verbindung E 125
Lactose 860
Magnesiumstearat 15
Die Bestandteile werden homogen vermischt und in harte .Gelatinekapseln (Nr. 3) in einem Fassungsvermögen von
jeweils 200 mg eingefüllt.
Beispiel 2; Tabletten
Bestandteile Mengen (g) Verbindung B 50
Lactose 675
Kartoffelstärke 260 Magnesiumstearat 15
Eine homogene Mischung aus der Verbindung B, Lactose und 240 g Kartoffelstärke wird zu einer 10 %igen Kartoffelstärke
zugegeben,· die zuvor unter Einsatz des Restes (20 g) der Kartoffelstärke und heißem Wasser hergestellt worden
ist. Die erhaltene Mischung wird in herkömmlicher Weise nach einem Naßgranulierverfahren zur Gewinnung von Körnern
granuliert, die dann mit Magnesiumstearat vermischt und mittels einer Tablettierungsmaschine zur Gewinnung von
7,5 mm Tabletten, die 200 mg wiegen, tablettiert wird.
Beispiel 3; 5 %ige Pulverzubereitung
Bestandteile Mengen (g) Verbindung C 50
Lactose 940
Magnesiumstearat 10
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Die Bestandteile werden homogen zur Gewinnung einer 5%igen Pulverzubereitung vermischt.
Beispiel 4; Injizierbare Lösungen
1 g der Verbindung A (liydrochlorid) wird in 2000 ml sterilisiertem
destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und aseptisch mit einem Membranfilter filtriert
und anschließend in Glasphiolen, die jeweils 4 ml enthalten, eingefüllt. Die Phiolen werden dann gefriergetrocknet
und verschlossen. Auf diese Weise werden gefriergetrocknete pulverartige Zubereitungen erhalten.
Beispiel 5; Suppositorien
Bestandteile Mengen (g) Verbindung D 50
Polyäthylenglykol 1500 200
Polyäthylenglykol 4000 750
Die Verbindung D wird in einem Mörser zur Gewinnung eines feinteiligen Pulvers vermählen, das dann zur Gewinnung von
Suppositorien geschmolzen wird.
Beispiel 6; Augentropfen
Beständteile Mengen (g) Verbindung A (Hydrochlorid)
0,2
Natriumchlorid 5 Chlorbutanol 5
Destilliertes Wasser zur Einstellung eines Volumens von 1000 ml.
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- ίο -
Die vorstehend genannten ersten drei Bestandteile werden auf 800C erhitzt und dann in 950 ml destilliertem Wasser
für Injektionszwecke aufgelöst. Nach einem Abkühlenlassen wird die Mischung auf insgesamt 1000 ml aufgefüllt und
dann aseptisch mittels eines Membranfilters zur Gewinnung einer 0,02 %igen Augentropfenzubereitung filtriert.
Beispiel 7; 0,01 %ige Nasentropfen
Verbindung B (Hydrochlorid) 0,1
Natriumchlorid 5 Chlorbutanol 5
destilliertes Wasser zur Auffüllung
auf ein Volumen von 1000 ml
auf ein Volumen von 1000 ml
Die zuerst genannten drei Bestandteile werden auf 800C erhitzt
und dann in 950 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlenlassen wird die Mischung auf 1000 ml verdünnt,
wobei eine 0,01 %ige Nasentropfenzubereitung erhalten wird.
Die Azoverbindungen werden auf ihre pharmakologisehen Wirkungen,
Toxizität, Dosierungen-und Dosen getestet.
Versuch 1: Diuretische Wirkung in Ratten '
Eine Gruppe von 5 männlichen Ratten (Wistar-Stamm) mit jeweils
einem Körpergewicht, das zwischen 180 und 200 g schwankt, wird für jede Testverbindung verwendet. Die Ratten
werden über Nacht hungern gelassen, worauf man ihnen 2 Stunden vor Verabreichung der Testverbindung Wasser entzieht.
Die Testverbindung wird hergestellt durch Suspendieren der Verbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum/
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Kochsalzlösung. Die Verabreichung erfolgt oral an die Ratten in einer Menge von 25 ml/kg Körpergewicht.
Der Urin wird während 5 Stunden nach der Verabreichung gesammelt und sein Volumen gemessen. Die diuretischen Wirkungen
der Testverbindungen werden als Urinvolumen in Bezug auf das Volumen der Vergleichsgruppe, - an die keine Testverbindung·
verabreicht worden ist, berechnet, wobei das Urinvolumen der Testgruppe zu 100 % angesetzt wird. Die
Testergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I | diuretische · | |
Aktivität, % | ||
Testverbindung | Dosis, mg/kg | 100 |
Vergleich | - | 133 |
Verbindung A | 0.5 | 183 |
-do- | 1.0 | 329 |
-do- | 2.0 | 154 |
Verbindung B | 1.0 | 275 |
-do- | 2.0 | 171 |
Verbindung C | 5.0 | 283 |
-do- | 10.0 | ' 138 |
Verbindung D | 5.0 | 183 |
-do- | 10.0 | 175 |
Verbindung E | 10.0 | 206 |
-do- | 20.0 | 113 |
Furosemid | 5.0 | 188 |
-do- | 10.0 | 292 |
-do- | 20.0 | 192 |
Triamteren | 10.0 | 242 |
-do- | 20.0 | |
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Aus der Tabelle I geht hervor, daß jede der erfindungsgemäßen
Verbindungen eine wirksame diuretische Aktivität besitzt und bezüglich der diuretischen Aktivität im Handel
erhältlichen Diuretika überlegen ist.
Versuch 2: Hypertensive Wirkung in Ratten
Einer Suspension der Testverbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum-Lösung
wird oral an Ratten verabreicht, die mehr als 24 Stunden zuvor nach der Methode von Mizokami et
al (Nihon Taishitsugaku Tasshi, 32, Seiten 59 bis 63 (1969) katheterisiert worden sind. Die Blutdrucke der Testratten
werden ohne Anästhesie und Eintauchen gemessen und gehen aus der Tabelle II hervor.
Dosis, | Tabelle II | Blutdrucke | |
mg/kg | Veränderungen der | Dauer | |
Testverbindung | 1 | Prozentsatz der | (Minuten) |
2 | Zunahme | 55 | |
Verbindung A | 5 | 49 | 65 |
Verbindung B | 5 | 42 | 70 |
Verbindung C | 10 | 40 | 50 |
Verbindung D | 35 | 85 | |
Verbindung E | 52 | ||
Man stellt fest, daß jede der Testverbindungen zur Erhöhung des Blutdruckes der Testratten wirkt.
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Versuch 3:
Cardiotrope Wirkung in isolierten Meerschweinchenatrien
Isolierten Atrien von männlichen Meerschweinchen mit einem
Gewicht von ungefähr 350 g werden in ein Organbad gehängt, das'mit einer Krebs-Henselite-Lösung gefüllt und mit einem
gemischten Gas (5 % CO2' und 95 % 0~) bei 30°C durchperlt
wird. Eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid wird dem Bad zugegeben. Die Kontraktionskraft und die
Schläge werden gemessen und auf eine Prozentzunahme der Kontraktionskraft und auf eine Prozentabnahme der Schläge
umgerechnet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.
Testverbindung
Konzentration, Prozentsatz Prozentsatz . , Zunahme der Abnahme der
p'g/ Kontraktions- Schläge, %
kraft, %
Verbindung A | 1 |
Verbindung B | 1 |
Verbindung C | 3 |
Verbindung D | 3 |
Verbindung E | 10 |
15,4
11,5
7,4
6,9
5,7
5,4 2,3 4,2 3,6 2,2
Aus der Tabelle III geht hervor, daß die Testverbindungen eine zunehmende Kontraktionskraft und abnehmende Schläge
der Atrien bedingen, woraus die cardiotrope Wirkung ersichtlich wird.
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Versuch 4; Therapeutische Wirkung auf die Hyperämie
von Kaninchenaugenmukosa
100 μΐ einer 0,03 η Natriumhydroxidlösung werden jeweils
in ein Auge von männlichen japanischen Albino-Kaninchen, die ungefähr 3 kg wiegen, eingeträufelt, um einer Hyperämie
zu bewirken. Eine Gruppe von 3 Kaninchen wird für jeden Test verwendet. Sie werden in der Weise behandelt, daß
eine Erythembewertung von 1 auf ihrer Bindehaut entsprechend den Standards von Fukui und Ikemoto (Gendai-no-Rhinshao,
4, Seiten 277 (1970)) erzeugt wird. Die Testverbindung wird in einer 10 %igen NIKKOL HCO-60 (Warenzeichen:
Nikko Chemical Co., Ltd.) aufgelöst und den Testkaninchen in einer Menge von 50 μΐ eingeträufelt. Die
therapeutische Wirkung wird ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle IV hervor.
Testverbindung Konzentration, vor der Behänd- nach der Behänd-
- £ . lung . lung
Lösungsmittel allein - 1 1
Verbindung A 0,05 1 0,33
Verbindung B 0,05 1 · 0,33
Verbindung C 0,2 1 0,33
Verbindung D 0,2 1 0,5
Verbindung E 0,1 1 0,5
Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, besitzt jede der Testverbindungen
eine therapeutische Wirkung auf die Mukosahyperämie.
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- 15 Versuch 5; Akute Toxizität
Eine Gruppe von 10 männlichen Mäusen (ddY Stamm) mit einem Gewicht von ungefähr 25 g wird oral oder intraperitoneal
mit einer Suspension der Testverbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum-Lösung in einer Menge
von 10 ml/kg Körpergewicht behandelt. Die LD5Q-Werte
werden nach der Wilcoxon Litchfield-Methode anhand der
Anzahl der Mäuse berechnet, die 7 Tage nach der Verabreichung tot sind. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle
V hervor.
Tabelle V Testverbindung LD5Q-Werte (mg/kg)
Verbindung A Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E
oral | ivp- |
1280 | 795 |
462 | 322 |
>1500 | >1000 |
>1500 | >1000 |
1010 | 630 |
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Azoverbindungen eine diuretische, hypertensive
und cardiotrope Wirkung besitzen und ferner eine Wirkung auf die Mukosahyperämie ausüben. Die Azoverbindungen
besitzen eine extrem geringe Toxizität. Daher sind diese Azoverbindunaen wirksam zur Behandluna von Ödemen.
Hypotension, Herzinsuffizienzen sowie Hyperämien in Säugetieren.
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Claims (5)
1. Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
X.
worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
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• MÜNCHEN K. SIEBERTSTR. 4 ■ POB 160720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (089) 474005 ■ TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
zur Behandlung von Ödemen, Hypotension, Herzinsuffizienzen oder Hyperämien geeignet ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X in der Verbindung für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor
oder Jod besteht.
4. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch das Mittel gemäß Anspruch 1.
5. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß es eine Verbindung enthält, in welcher X für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Jod besteht.
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