DE3028927A1 - Mittel, welche azoverbindungen enthalten - Google Patents

Mittel, welche azoverbindungen enthalten

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DE3028927A1 DE19803028927 DE3028927A DE3028927A1 DE 3028927 A1 DE3028927 A1 DE 3028927A1 DE 19803028927 DE19803028927 DE 19803028927 DE 3028927 A DE3028927 A DE 3028927A DE 3028927 A1 DE3028927 A1 DE 3028927A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Mittel und seine Verwendung für therapeutische Behandlungszwecke und befaßt sich insbesondere mit einem Mittel, das als Wirkstoff eine Azoverbindung enthält, wobei dieses Mittel für die therapeutische Behandlung von Ödemen, Hypotension, Herzinsuffizienzen und Mukosahyperämien eingesetzt wird.
Bisher wurden Diuretika eingesetzt, um durch Ausscheiden von angereicherten extrazellularen Flüssigkeiten Sekundärkrankheiten zu verhindern, wenn ein ödem durch die Anreicherung von Wasser oder eines Elektrolyten als Ergebnis einer Hypofunktion oder einer Festhaltung von Stoffwechselprodukten in der Niere oder in dem Herzen verursacht wird.
Vasopressoren wurden zur Behandlung von Schwindelgefühlen verwendet, die oft bei Hypotensionen mit autonomen Ataxien auftreten.
Ferner wurden Cardiotonica für die Behandlung von chronischen Hypofunktionen des Herzens eingesetzt, d. h. von Krankheiten, die durch eine Herzinsuffizienz als Ursache von Ödemen und Hypotensionen verursacht werden.
Von den Arzneimitteln mit hypertensiven Wirkungen seien Mittel, wie Phenirephrin mit einer Mukosahyperämiewirkung erwähnt. Daher besteht die Möglichkeit, daß von den Arzneimitteln mit bestätigten pharmakologischen Wirkungen gegenüber Ödemen, Hypotension oder Herzinsuffizienzen ein Mittel zur Verfügung steht, welches ein Leiden zu beeinflussen vermag, das mit der vorstehend erwähnten Mukosahyperämie identisch oder dieser ähnlich ist. Es besteht ein Bedarf an der Schaffung eines derartigen therapeutischen Mittels mit kombinierter Wirkung.
130009/0763
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Mittels, das pharmazeutisch für eine Verwendung zur therapeutischen Behandlung von Ödemen, Hypotension und Herzinsuffizienz sowie Mukosahyperämien wirksam ist.
Durch die Erfindung wird ein Mittel oder eine Verbindung für eine therapeutische Behandlung mit einer kombinierten Wirkung gegenüber Ödemen, Hypotension und Herzinsuffizienzen sowie Mukosahyperämien geschaffen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind Azoverbindungen der folgenden Formel
X-
N \ "OCH, ' H
worin X für Wasserstoff oder Halogen steht. Ferner kann man ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer derartigen Verbindung für die gleichen Zwecke einsetzen.
Die Azoverbindungen können hergestellt werden, indem zuerst ein 2-Methoxyanilinderivat mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird und das erhaltene Diazoniumsalz mit Imidazol zur Umsetzung gebracht wird. Das Reaktionsschema läßt sich wie folgt wiedergeben:
HCl
Imidazol
N = N
OCH-
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Die Azoverbindungen können in herkömmlicher Weise in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind anorganische Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodid, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder dgl., sowie organische 'Säureadditionssalze, beispielsweise Acetate,Maleate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Succinate oder dgl.
Ein Beispiel zur Herstellung der Azoverbindung ist folgendes: zu 50 Gew.-Teilen Wasser werden 5,1 Gew.-Teile 4-Chlor-2-aminoanisol und 7,6 Gew.-Teile einer 35 %igen Chlorwasserstoffsäure gegeben, worauf eine Mischung aus 2,2 Gew.-Teilen Natriumnitrat und 15 Gew.-Teilen Wasser bei 0 bis 5°C zugegeben wird. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde zur Beendigung der Diazotierung gerührt. Die erste Reaktionsmischung wird dann bei 0 bis 5°C einer Lösung von 20,4 Gew.-Teilen Imidazol, 1,7 Gew.-Teilen Natriumhydroxid und 2,5 Gew.-Teilen Natriumacetat in 150 Gew.-Teilen Wasser gegeben. Das Rühren der Mischung während 1 Stunde bewirkt ein Kuppeln des Diazoniumsalzes mit Imidazol, wobei ein gelborange gefärbtes Produkt ausfällt. Das Produkt wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend bei 600C getrocknet. Dabei werden 7,6 Gew.-Teile der rohen Azoverbindung erhalten. Diese rohe Azoverbindung (7 Gew.-Teile) wird aus N-Propylalkohol umkristallisiert, wobei 7,6 Gew.-Teile reines 2-/T(2-Methoxy-5-chlorphenyl) azoJ-1H-imidazol mit einem Schmelzpunkt von 2050C (Zersetzung), gemessen gemäß der Bestimmung von Japanese Pharmacopoeia, erhalten wird. Die Verbindung besitzt einen maximalen UV-Absorptionspeak (A ) bei 384 ΐημ, wobei die Elementaranalyse
max
folgende Werte liefert:
Berechnet Gefunden
C 3 H 23 N 1 Cl 98
50 ,75 4 ,83 24 ,68 1 4, 05
50 ,55 ,01 ,10 5,
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Diese Verbindung (die nachfolgend als "Verbindung A" bezeichnet wird ist eine gelborange gefärbte säulenförmige kristalline Substanz, die in Wasser und Hexan wenig und leicht in Aceton und Methanol löslich ist.
Auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel können folgende Azoverbindungen "hergestellt werden:
Verbindung B: 2-/7(-Methoxy-5 — f luorphenyl) azoJ-1H-imidazol, gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle, F. 2040C (Zersetzung);λ. =„ = 388 ΐημ; Elemen-
IU clX
taranalyse: Berechnet (%) C 54,55; H 4,09; N 25,45; F 8,64; gefunden (%) C 54,60; H 4,12; N 25,58; F 8,69, wenig löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol
Verbindung C: 2-/"(-Methoxy-5-bromphenyl) azoJ-1H-imidazol, gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle,
F. 224,50C (Zersetzung); X = 387 πιμ;
max
Elementaranalyse: Berechnet (%) C 42,70; H 3,20; N 19,93; Br 28,44; gefunden (%) C 42,71; H 3,27; N 19,90; Br 28,39; kaum löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol
Verbindung D: 2-f(2-Methoxy-5-jodphenyl) azoJ-1H-imidazol;
gelborange gefärbte nadeiförmige Kristalle; F. 217,5°C (Zersetzung); λ __ = 385 ma; EIe-
IUa. X
mentaranalyse: Berechnet (%) C 36,59; H 2,74; N 17,07; J 38,69; gefunden (%) C 36,61; E 2,70; N 17,09; J 38,61; kaum löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol.
Verbindung E: 2-£(2-Methoxyphenyl)azoj -IH-imidazol; gelbgefärbte säulenförmige Kristalle, F. 152 bis 1530C, kaum löslich in Wasser und Hexan und leicht löslich in Aceton und Methanol.
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Die Mittel für eine therapeutische Behandlung gemäß vorliegender Erfindung können die Azoverbindung als Wirkstoff allein oder in Mischung mit einer oder mehreren anderen Verbindungen sowie< einem für pharmazeutische Zwecke verträglichen und/oder für pharmakologische Zwecke verträglichen inerten Verdünnungsmittel, Träger, einer Base, einem Hilfsstoff, einem Füllstoff, einem Verstreckungsmittel, einem Färbemittel, geschmacksgebenden Mittel und/ oder Korrigens enthalten. Diese Additive können solche sein, die in herkömmlicher Weise zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die Mittel können ferner in Form von oral verabreichbaren Zubereitungen eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen, Kapseln, Tabletten oder Pulvern, ferner in Form von Injektionslösungen für intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung, oder in Form von oberflächlich aufzubringenden Zubereitungen, wie Augentropfen, Nasentropfen oder Suppositorien. Die Mittel, die insbesondere für Injektionszwecke eingesetzt werden, können in gefriergetrockneter Form gelagert und in sterilisiertem destilliertem Wasser für Injektionszwecke unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden. Diese Mittel können die Azoverbindung als Wirkstoff in einer Dosismenge enthalten, die im allgemeinen zwischen 0,01 und 1000 mg schwankt, und zwar je nach dem Geschlecht, dem Alter oder dem Krankheitssymptom des Patienten oder der gewählten Verabreichungsart. Beispielsweise kann eine Dosierung pro Tag im Falle eines erwachsenen Patienten gewöhnlich zwischen ungefähr 1 und 1000 mg im Falle der Verbindungen C, D und E und zwischen 0,5 und 500 mg im Falle der Verbindungen A und B schwanken. Für Oberflächenbehandlungen kö'nnen die Verbindungen C, D und E in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 1 mg und die Verbindungen A und B in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 0,5 mg verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Mittel, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1; Kapseln
Bestandteile Mengen (q) Verbindung E 125
Lactose 860
Magnesiumstearat 15
Die Bestandteile werden homogen vermischt und in harte .Gelatinekapseln (Nr. 3) in einem Fassungsvermögen von jeweils 200 mg eingefüllt.
Beispiel 2; Tabletten
Bestandteile Mengen (g) Verbindung B 50
Lactose 675
Kartoffelstärke 260 Magnesiumstearat 15
Eine homogene Mischung aus der Verbindung B, Lactose und 240 g Kartoffelstärke wird zu einer 10 %igen Kartoffelstärke zugegeben,· die zuvor unter Einsatz des Restes (20 g) der Kartoffelstärke und heißem Wasser hergestellt worden ist. Die erhaltene Mischung wird in herkömmlicher Weise nach einem Naßgranulierverfahren zur Gewinnung von Körnern granuliert, die dann mit Magnesiumstearat vermischt und mittels einer Tablettierungsmaschine zur Gewinnung von 7,5 mm Tabletten, die 200 mg wiegen, tablettiert wird.
Beispiel 3; 5 %ige Pulverzubereitung
Bestandteile Mengen (g) Verbindung C 50
Lactose 940
Magnesiumstearat 10
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Die Bestandteile werden homogen zur Gewinnung einer 5%igen Pulverzubereitung vermischt.
Beispiel 4; Injizierbare Lösungen
1 g der Verbindung A (liydrochlorid) wird in 2000 ml sterilisiertem destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und aseptisch mit einem Membranfilter filtriert und anschließend in Glasphiolen, die jeweils 4 ml enthalten, eingefüllt. Die Phiolen werden dann gefriergetrocknet und verschlossen. Auf diese Weise werden gefriergetrocknete pulverartige Zubereitungen erhalten.
Beispiel 5; Suppositorien
Bestandteile Mengen (g) Verbindung D 50
Polyäthylenglykol 1500 200
Polyäthylenglykol 4000 750
Die Verbindung D wird in einem Mörser zur Gewinnung eines feinteiligen Pulvers vermählen, das dann zur Gewinnung von Suppositorien geschmolzen wird.
Beispiel 6; Augentropfen
Beständteile Mengen (g) Verbindung A (Hydrochlorid) 0,2
Natriumchlorid 5 Chlorbutanol 5
Destilliertes Wasser zur Einstellung eines Volumens von 1000 ml.
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- ίο -
Die vorstehend genannten ersten drei Bestandteile werden auf 800C erhitzt und dann in 950 ml destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Nach einem Abkühlenlassen wird die Mischung auf insgesamt 1000 ml aufgefüllt und dann aseptisch mittels eines Membranfilters zur Gewinnung einer 0,02 %igen Augentropfenzubereitung filtriert.
Beispiel 7; 0,01 %ige Nasentropfen
Bestandteile Menge (g)
Verbindung B (Hydrochlorid) 0,1
Natriumchlorid 5 Chlorbutanol 5
destilliertes Wasser zur Auffüllung
auf ein Volumen von 1000 ml
Die zuerst genannten drei Bestandteile werden auf 800C erhitzt und dann in 950 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlenlassen wird die Mischung auf 1000 ml verdünnt, wobei eine 0,01 %ige Nasentropfenzubereitung erhalten wird.
Die Azoverbindungen werden auf ihre pharmakologisehen Wirkungen, Toxizität, Dosierungen-und Dosen getestet.
Versuch 1: Diuretische Wirkung in Ratten '
Eine Gruppe von 5 männlichen Ratten (Wistar-Stamm) mit jeweils einem Körpergewicht, das zwischen 180 und 200 g schwankt, wird für jede Testverbindung verwendet. Die Ratten werden über Nacht hungern gelassen, worauf man ihnen 2 Stunden vor Verabreichung der Testverbindung Wasser entzieht. Die Testverbindung wird hergestellt durch Suspendieren der Verbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum/
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Kochsalzlösung. Die Verabreichung erfolgt oral an die Ratten in einer Menge von 25 ml/kg Körpergewicht.
Der Urin wird während 5 Stunden nach der Verabreichung gesammelt und sein Volumen gemessen. Die diuretischen Wirkungen der Testverbindungen werden als Urinvolumen in Bezug auf das Volumen der Vergleichsgruppe, - an die keine Testverbindung· verabreicht worden ist, berechnet, wobei das Urinvolumen der Testgruppe zu 100 % angesetzt wird. Die Testergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I diuretische ·
Aktivität, %
Testverbindung Dosis, mg/kg 100
Vergleich - 133
Verbindung A 0.5 183
-do- 1.0 329
-do- 2.0 154
Verbindung B 1.0 275
-do- 2.0 171
Verbindung C 5.0 283
-do- 10.0 ' 138
Verbindung D 5.0 183
-do- 10.0 175
Verbindung E 10.0 206
-do- 20.0 113
Furosemid 5.0 188
-do- 10.0 292
-do- 20.0 192
Triamteren 10.0 242
-do- 20.0
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Aus der Tabelle I geht hervor, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame diuretische Aktivität besitzt und bezüglich der diuretischen Aktivität im Handel erhältlichen Diuretika überlegen ist.
Versuch 2: Hypertensive Wirkung in Ratten
Einer Suspension der Testverbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum-Lösung wird oral an Ratten verabreicht, die mehr als 24 Stunden zuvor nach der Methode von Mizokami et al (Nihon Taishitsugaku Tasshi, 32, Seiten 59 bis 63 (1969) katheterisiert worden sind. Die Blutdrucke der Testratten werden ohne Anästhesie und Eintauchen gemessen und gehen aus der Tabelle II hervor.
Dosis, Tabelle II Blutdrucke
mg/kg Veränderungen der Dauer
Testverbindung 1 Prozentsatz der (Minuten)
2 Zunahme 55
Verbindung A 5 49 65
Verbindung B 5 42 70
Verbindung C 10 40 50
Verbindung D 35 85
Verbindung E 52
Man stellt fest, daß jede der Testverbindungen zur Erhöhung des Blutdruckes der Testratten wirkt.
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Versuch 3:
Cardiotrope Wirkung in isolierten Meerschweinchenatrien
Isolierten Atrien von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von ungefähr 350 g werden in ein Organbad gehängt, das'mit einer Krebs-Henselite-Lösung gefüllt und mit einem gemischten Gas (5 % CO2' und 95 % 0~) bei 30°C durchperlt wird. Eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid wird dem Bad zugegeben. Die Kontraktionskraft und die Schläge werden gemessen und auf eine Prozentzunahme der Kontraktionskraft und auf eine Prozentabnahme der Schläge umgerechnet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.
Tabelle III
Testverbindung
Konzentration, Prozentsatz Prozentsatz . , Zunahme der Abnahme der p'g/ Kontraktions- Schläge, % kraft, %
Verbindung A 1
Verbindung B 1
Verbindung C 3
Verbindung D 3
Verbindung E 10
15,4
11,5
7,4
6,9
5,7
5,4 2,3 4,2 3,6 2,2
Aus der Tabelle III geht hervor, daß die Testverbindungen eine zunehmende Kontraktionskraft und abnehmende Schläge der Atrien bedingen, woraus die cardiotrope Wirkung ersichtlich wird.
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Versuch 4; Therapeutische Wirkung auf die Hyperämie von Kaninchenaugenmukosa
100 μΐ einer 0,03 η Natriumhydroxidlösung werden jeweils in ein Auge von männlichen japanischen Albino-Kaninchen, die ungefähr 3 kg wiegen, eingeträufelt, um einer Hyperämie zu bewirken. Eine Gruppe von 3 Kaninchen wird für jeden Test verwendet. Sie werden in der Weise behandelt, daß eine Erythembewertung von 1 auf ihrer Bindehaut entsprechend den Standards von Fukui und Ikemoto (Gendai-no-Rhinshao, 4, Seiten 277 (1970)) erzeugt wird. Die Testverbindung wird in einer 10 %igen NIKKOL HCO-60 (Warenzeichen: Nikko Chemical Co., Ltd.) aufgelöst und den Testkaninchen in einer Menge von 50 μΐ eingeträufelt. Die therapeutische Wirkung wird ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle IV hervor.
Tabelle IV Durchschnittliche Erythembewertung
Testverbindung Konzentration, vor der Behänd- nach der Behänd- - £ . lung . lung
Lösungsmittel allein - 1 1
Verbindung A 0,05 1 0,33
Verbindung B 0,05 1 · 0,33
Verbindung C 0,2 1 0,33
Verbindung D 0,2 1 0,5
Verbindung E 0,1 1 0,5
Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, besitzt jede der Testverbindungen eine therapeutische Wirkung auf die Mukosahyperämie.
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- 15 Versuch 5; Akute Toxizität
Eine Gruppe von 10 männlichen Mäusen (ddY Stamm) mit einem Gewicht von ungefähr 25 g wird oral oder intraperitoneal mit einer Suspension der Testverbindung in einer 5 %igen Gummikumarabikum-Lösung in einer Menge von 10 ml/kg Körpergewicht behandelt. Die LD5Q-Werte werden nach der Wilcoxon Litchfield-Methode anhand der Anzahl der Mäuse berechnet, die 7 Tage nach der Verabreichung tot sind. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle V hervor.
Tabelle V Testverbindung LD5Q-Werte (mg/kg)
Verbindung A Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E
oral ivp-
1280 795
462 322
>1500 >1000
>1500 >1000
1010 630
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Azoverbindungen eine diuretische, hypertensive und cardiotrope Wirkung besitzen und ferner eine Wirkung auf die Mukosahyperämie ausüben. Die Azoverbindungen besitzen eine extrem geringe Toxizität. Daher sind diese Azoverbindunaen wirksam zur Behandluna von Ödemen. Hypotension, Herzinsuffizienzen sowie Hyperämien in Säugetieren.
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Claims (5)

MÜLLER-BOR^ · DI3UFEL · SCIIÖIV: ♦ HERTEL DR. WOLFGANG MÜLLER-BORi (PATENTANWALT VON 19Z7 - 197S) DR. PAUL DEUFEL, DIPL-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS. ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAhTT MANOATAIRES AGREES PRES UOFFICE EUROPEEN DES BREVETS M 3644 Mochida Seiyaku Kabushiki Kaisha, 1-7/ Yotsuya, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan Mittel, welche Azoverbindungen enthalten Patentansprüche
1. Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
X.
worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
130009/0763
• MÜNCHEN K. SIEBERTSTR. 4 ■ POB 160720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (089) 474005 ■ TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Ödemen, Hypotension, Herzinsuffizienzen oder Hyperämien geeignet ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X in der Verbindung für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Jod besteht.
4. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch das Mittel gemäß Anspruch 1.
5. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, in welcher X für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Jod besteht.
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DE3028927A 1979-07-30 1980-07-30 Azoverbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE3028927C2 (de)

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