DE69424183T2

DE69424183T2 - 6-(2-imidazolinylamino)chinolin-verbindungen als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten

Info

Publication number: DE69424183T2
Application number: DE69424183T
Authority: DE
Inventors: Jeff Ares; Lee Cupps; Julian Maurer
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: University of Nebraska
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-02-15
Anticipated expiration: 2014-12-16
Also published as: SK77096A3; BR9408335A; HU9601659D0; FI962491A0; ATE192150T1; HK1013072A1; AU699041B2; SG55141A1; US5739148A; HUT76277A; CA2179264C; EP0736020B1; PT736020E; GR3033515T3; JPH09511483A; FI962491A; NO962536D0; EP0736020A1; NZ333370A; ES2146307T3

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung bezieht, sich auf bestimmte substituierte 6-(2-Imidazolinylamino)chinolin-Verbindungen. Von den Verbindungen wurde festgestellt, daß sie selektive alpha-2- Adrenozeptor-Agonisten und für die Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen des Atmungstraktes, insbesondere nasaler Kongestion; Erkrankungen der Augen, insbesondere Glaukom; und Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere Diarrhö, nützlich sind.

GRUNDLAGE DER ERFINDUNG

Allgemeine Informationen hinsichtlich adrenerger alpha-Rezeptoren, Agonisten und Antagonisten, und hinsichtlich von Verbindungen, welche in der Struktur mit jenen der vorliegenden Erfindung verwandt sind, sind in den folgenden Referenzstellen enthalten: Timmermans, P. B. M. W. M., A. T. Chiu & M. J. M. C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Bd. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, Hrsg., Pergamon Press (1990), S. 133-185; Timmermans, P. B. M. W. M. & P. A. von Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 1, (Jänner 1984), S. 41-55; Megens, A. A. H. P., J. E. Leysen, F. H. L. Awouters & C. J. E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α&sub1; and α&sub2;-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Bd. 129 (1986), S. 57-64; Timmermans, P. B. M. W. M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. von Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984), S. 495-503; von Meel, J. C. A., A. de Jonge, P. B. M. W. M. Timmermans & P. A. von Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 219, Nr. 3 (1981), S. 760-767; Chapleo, C. B., J. C. Doxey, P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith & M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution an the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 24 (1989), S. 619-622 Chapleo, C. B., R. C. M. Butler, D. C. England, P. L. Myers, A. G. Roach, C. F. C. Smith, M. R. Stillings & I. F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α&sub2;-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", J. Med. Chem. Bd. 32 (1989), S. 1627-1630; Clare, K. A., M. C. Scrutton & N. T. Thompson, "Effects of α&sub2;-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds an Aggregation of, and an Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", Br. J. Pharmac., Bd. 82 (1984), S. 467-476; US-Patent Nr. 3,890,319, erteilt an Danielewicz, Snarey & Thomas am 17. Juni 1975; und US-Patent Nr. 5,091,528, erteilt an Gluchowski am 25. Februar 1992. In der WO 92/21349 sind verschiedene Imidazolinylaminoverbindungen als adrenerge alpha-2-Agonisten beschrieben. Viele der in der Struktur mit jenen der vorliegenden Erfindung verwandten Verbindungen gewährleisten jedoch nicht die Aktivität und die Spezifität, welche zur Behandlung von Erkrankungen des Atmungstraktes, der Augen oder des Gastrointestinaltraktes wünschenswert sind.
Es ist für die vorliegende Erfindung besonders relevant, daß Verbindungen, bei welchen festgestellt wurde, daß sie gegen nasale Kongestion wirksam sind, häufig unerwünschte Nebenwirkungen, wie das Hervorrufen von Bluthochdruck und Schlaflosigkeit, zeigen. Es besteht ein Bedarf an neuen Arzneimitteln, welche Erleichterung bei nasaler Kongestion gewährleisten, ohne diese unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen bereitzustellen, welche eine beträchtliche Aktivität zur Verhinderung oder Behandlung nasaler Kongestion zeigen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung derartige Verbindungen bereitzustellen, welche keinen zu niedrigen Blutdruck, keine Schläfrigkeit, keinen Bluthochdruck, keine Schlaflosigkeit oder andere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Husten, chronischer, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma bereitzustellen.
Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Glaukom und/oder Diarrhö bereitzustellen.
Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung derartige Verbindungen bereitzustellen, welche eine gute Aktivität bei peroraler und/oder topischer Dosierung zeigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Struktur:
worin:
(a) R unsubstituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkanyl oder -Alkenyl darstellt;
(b) -R' unter C&sub1;-C&sub3;-Alkanyl oder -Alkenyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio oder -Alkoxy, Hydroxy, Thiol und Halogen ausgewählt ist; und
(c) R" unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkanyl oder -Alkenyl, mit Hydroxy, Thiol oder Amino einfach substituiertem Methyl; C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio oder -Alkoxy, Amino, unsubstituiertem Amid, unsubstituiertem oder mit C&sub1;-C&sub3;-substituiertem Amido; Halogen und Cyano ausgewählt ist;
und auf derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf die Verwendung derartiger Verbindungen zur Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen des Atmungstraktes, der Augen und/oder des Gastrointestinaltraktes.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Alkyl bedeutet hierin C&sub1;-C&sub3;, insbesondere C&sub2; und besonders Methyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "Amid" auf einen Substituenten der Struktur NH&sub2;-CO-, worin einer oder beide Wasserstoffe am Stickstoffatom durch Alkyl substituiert sein können.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Amido" einen Substituenten der Struktur H-CO-NH-, worin der Wasserstoff am Kohlenstoffatom durch Alkyl substituiert sein kann.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Verbindungen

Die vorliegende Erfindung umfaßt neue Verbindungen der folgenden Struktur:
In der vorstehenden Struktur steht R für Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R ist vorzugsweise Alkanyl. R ist stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl.
In der vorstehenden Struktur ist R' unter Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Thiol und Halogen ausgewählt. R' ist vorzugsweise Alkanyl, stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl. R', welches Alkylthio oder Alkoxy ist, ist vorzugsweise C&sub1; oder C&sub2;, stärker bevorzugt Methylthio oder Methoxy. R', welches Halogen ist, ist vorzugsweise Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Chlor.
In der vorstehenden Struktur ist R" unter Wasserstoff, Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; mit Hydroxy, Thiol oder Amino einfach substituiertem Methyl; Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Amino, Halogen, unsubstituiertem Amid, Amido, unsubstituiert oder mit Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert, Sulfonyl und Cyano ausgewählt. R" ist vorzugsweise Alkanyl, stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl. R", welches Alkylthio oder Alkoxy ist, ist vorzugsweise C&sub1; oder C&sub2;, stärker bevorzugt Methylthio oder Methoxy. R", welches Halogen ist, ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Chlor oder insbesondere Fluor. R", welches Amido ist, ist vorzugsweise unsubstituiert oder mit Methyl oder Ethyl substituiert. R" ist vorzugsweise auch Cyano.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Struktur:
worin R, R' und R" die Bedeutung besitzen, wie sie in der folgenden Tabelle angegeben ist:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Behandlung von nasaler Kongestion, welche mit Allergien, Erkältungen und anderen Nasenerkrankungen mit damit verbundener nasaler Kongestion in Verbindung stehen, sowie von deren Folgeerkrankungen (beispielsweise Nebenhöhlenentzündung und Ohrenentzündung) nützlich. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß uner wünschte Nebenwirkungen, wie zu niedriger Blutdruck, Schläfrigkeit, zu hoher Blutdruck oder Schlaflosigkeit vermieden werden können. Obwohl sie nicht auf einen besonderen Wirkungsmechanismus eingeschränkt sind, wird von den vorliegenden Verbindungen angenommen, daß sie aufgrund ihrer Fähigkeit mit alpha-2-Adrenozeptoren in Wechselwirkung zu treten, Vorteile bei der Behandlung von nasaler Kongestion gegenüber verwandten Verbindungen gewährleisten. Von den vorliegenden Verbindungen wurde festgestellt, daß sie alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten sind, welche ein Zusammenziehen der peripheren Gefäßlager in den Nasenmuscheln hervorrufen. Von den vorliegenden Verbindungen wurde festgestellt, daß sie nur eine schwache alpha-1-Agonistenwirksamkeit zeigen und nur einen geringen oder keinen Effekt auf das Zentralnervensystem besitzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von mit erhöhtem Innenaugendruck verbundenen Augenerkrankungen, wie Glaukom, nützlich. Die Verbindungen werden entweder peroral oder topisch als Tropfen, Gele oder Cremen direkt auf die Oberfläche des Säugetierauges verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich, um die Erkrankungen der Motilität des Gastrointestinaltraktes, wie Diarrhö, durch Wirkungen gegen die Motilität und gegen die Sekretabsonderung im Gastrointestinaltrakt zu regulieren.
Die pharmakologische Wirksamkeit und Selektivität der vorliegenden Verbindungen kann unter Verwendung veröffentlichter Testverfahren ermittelt werden. Die alpha-2-Selektivität der Verbindungen wird durch Messen der Rezeptorbindungsaffinitäten und der in vitro funktionalen Wirksamkeiten bei einer Vielzahl von Geweben, von welchen bekannt ist, daß sie alpha-2- und/oder alpha-1-Rezeptoren besitzen, ermittelt. (Siehe z.B. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, Hrsg., Humana Press, Clifton, NJ.) Die folgenden in vivo Assays werden typischerweise an Nagetieren oder anderen Spezies durchgeführt. Die Aktivität auf das Zentralnervensystem wird durch das Messen der Fortbewegungsaktivität als ein Index der Sedierung ermittelt. (Siehe z. B. Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidine-induced Seda tion in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", J. Neural. Trans., Bd. 54 (1982), S. 153- 163). Die Wirksamkeit gegenüber nasaler Kongestion wird unter Verwendung von Rhinomanometrie als Schätzung des Nasenluftwegswiderstandes gemessen. (Siehe z. B. Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolarynng, Bd. 96 (1972), S. 524-529). Die Wirksamkeit gegen Glaukom wird durch Messen des Innenaugendrucks ermittelt. (Siehe z. B. Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacol. Rev., Bd. 13 (1981), S. 133-153). Die Wirksamkeit gegen Diarrhö wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen, die durch Prostaglandin-induzierte Diarrhö zu verhindern, ermittelt. (Siehe z. B. Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Aliment. Pharmacol. Therap., Bd. 5 (1991), S. 255-262). Die Wirksamkeit gegenüber Asthma wird durch Messen der Wirkung der Verbindung auf die Zusammenziehung der Bronchien ermittelt, welche mit die Lunge herausfordernden Mitteln, wie inhalierten Antigenen, verbunden ist. (Siehe z. B. Chang, J. J. Musser & J. Hind, "Effects of a Novel Leukotriene D&sub4; Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene- D&sub4;- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", Int. Arch. Allergy Appl. Immun., Bd. 86 (1988), S. 48-54; und Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", Am. Rev. Respir. Dis., Bd. 130 (1984), S. 748-754). Die Wirksamkeit bei Husten wird durch Messen der Anzahl und der Latenz einer Hustenreaktion auf die Atemwege herausfordernde Mittel, wie inhalierte Zitronensäure, ermittelt. (Siehe z. B. Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J. Pharmacol., Bd. 220 (1992), S. 187-195).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren synthetisiert:
Im vorstehenden Schema werden, wenn R' Alkoxy oder Alkylthio darstellt, die entsprechenden Hydroxy- oder Thiolverbindungen aus den Endverbindungen unter Verwendung eines Standarddealkylierungsverfahrens erhalten (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, S. 249-281). Im vorstehenden Schema kann, wenn R" für Cyano steht, der Cyanorest durch Standardverfahren zur Umwandlung funktioneller Gruppen in substituiertes Methyl oder Amid übergeführt werden. (Siehe March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausg., Wiley, 1985).
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele liefern Details für die Synthesen von 6-(2-Imidazolinylamino)chinolin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispiel 1 Synthese von 5,8-Dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin:
5,8-Dimethylchinolin. Zu einem Gemisch aus 2,5-Dimethylanilin (20,73 g), Glycerin (54,81 g) und Arsenpentoxidhydrat (As&sub2;O&sub5; · xH&sub2;O) (Aldrich, 54% As, 35,06 g) unter Argon und in einem 1 l Dreihalsrundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, wird vorsichtig Schwefelsäure (51,6 g) zugesetzt. Die entstehende heiße Lösung wird anschließend während 4 Stunden bei 140 bis 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam durch Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung (28 bis 30%) auf einen pH-Wert von 10 basisch gestellt. Nach einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten wird die basische Lösung durch die Zugabe von Eisessigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) (3 · 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird anschließend mit Wasser (2 · 500 ml) und Salzwasser (2 · 500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft, um rohes Chinolin (31 g) zu ergeben, welches über Silicagel flash-chromatographiert wird, wobei mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Die Verbindung enthaltende Fraktionen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingedampft, um 5,8-Dimethylchinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-6-nitrochinolin. 5,8-Dimethylchinolin (1,25 g) wird in einem 250 ml Rundkolben in einem Eis-NaCl-Bad unter Argon auf 0ºC abgekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure (50 ml) wird langsam über einen Zugabetrichter zugesetzt, sodaß die Innentemperatur 5ºC nicht überschreitet. Die Lösung wird einige Minuten rühren gelassen, anschließend in einem Ethylenglycol- Trockeneis-Bad auf -15ºC abgekühlt. Salpetersäure (1,7 ml, 69- 71%) in Schwefelsäure (50 ml) wird (über eine Spritze) mit solch einer Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur -3ºC nicht überschreitet. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in einen Kolben mit Eis geleert und langsam durch die Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung (28 bis 30%) langsam auf einen pH-Wert von 10 basisch gestellt. Das Produkt wird mit Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft, um das Rohprodukt (2,6 g) zu ergeben, welches über Silicagel flash-chromatographiert wird, wobei mit 15% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Die Verbindung enthaltende Fraktionen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingedampft, um 5,8-Dimethyl-6-nitrochinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-6-aminochinolin. Zu einer Lösung von 5,8-Dimethyl- 6-nitrochinolin (1,41 g) in Ethanol (17,4 ml) unter Argon werden (Fe) (1,21 g) und Eisessigsäure (2,56 g) zugesetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es werden mehr Fe (1,23 g) und Eisessigsäure (2,49 g) zur Reaktion zugesetzt, welche während 1 zusätzlichen Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Die Reaktion wird in einen Kolben mit Eis geleert und durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft, um 5,8-Dimethyl-6-aminochinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-6-isothiocyanatochinolin. Zu einer Lösung von 5,8- Dimethyl-6-aminochiolin (0,85 g) in 0,1 N HCl (52 ml) wird Thiophosgen (0,4 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten gerührt, zu welchem Zeitpunkt sich ein gelber Niederschlag ausgebildet hat. Es wird 1 N Natriumhydroxid (NaOH) (52 ml) zum Reaktionsgemisch zugesetzt und es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten rühren gelassen, wonach das Produkt mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert wird. Die organische Schicht wird zu einem geringen Volumen eingeengt und der Rückstand wird durch ein Silicagelbett filtriert, welches mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Das Filtrat wird eingedampft, um 5,8-Dimethyl-6- isothiocyanatochinolin zu ergeben.
6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-5,8-dimethylchinolin. Zu einer Lösung von Ethylendiamin (2,00 ml) in Toluol (21 ml) unter Argon wird eine Lösung von 5,8-Dimethyl-6-isothiocyanatochinolin (0,88 g) in Toluol (21 ml) zugetropft. Während der Zugabe bildet sich ein weißer Niederschlag aus. Das Toluol wird abgedampft und der gelb-weiße Feststoff wird unter Vakuum während 20 Minuten getrocknet, um 6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-5,8-dimethylchinolin zu erhalten.
5,8-Dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolindihydrochlorid. Ein Gemisch aus 6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-5,8-dimethylchinolin (1,12 g) und Quecksilberacetat (1,85 g) in Ethanol (41 ml) wird zum Rückfluß erhitzt. Mit dem Erwärmen des Reaktionsgemisches zum Rückfluß wird das Gemisch dunkelbraun. Nach einigen Minuten bei Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch schwarz. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch ein Cellitbett filtriert, welches mit Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf pH 10 basisch gestellt. Das Produkt wird mit Chloroform (3 · 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird zu einem geringen Volumen eingedampft, welches anschließend durch ein Silicagelbett filtriert wird, um die restlichen Quecksilbersalze zu entfernen. Das Bett wird mit ausreichenden Mengen an Methanol gewaschen und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer einge engt, um 1,3 g Rohprodukt zu erhalten. Eine Lösung (10 ml) dieses Rohmaterials in Methylenchlorid wird duch ein weiteres Silicagelbett filtriert, um Grundlinienmaterial zu entfernen, wobei das Bett mit 20%-igem gesättigtem methanolischem NH&sub3;/Chloroform gewaschen wird und anschließend wird am Rotationsverdampfer zu einem Rohmaterial eingeengt, welches in siedendem Ethylacetat suspendiert und heiß filtriert wird. Das Filtrat ist das gewünschte 5,8-Dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin (0,51 g). Ein Dihydrochloridsalz wird durch Durchleiten von HCl durch eine kalte Suspension des Chinolins in Methanol ausgebildet. Der Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher aus Ethanol/Ether umkristallisiert wird, um 5,8-Dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolindihydrochlorid zu erhalten. Beispiel 2 Synthese von 6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin:
6-Nitro-4,5,8-trimethylchinolin. Ein Gemisch aus 2,5-Dimethyl- 4-nitroanilin (0,96 g), Eisen(III)chloridhexahydrat (2,50 g), Zinkchlorid (0,094 g), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,481 ml) und Ethanol (8 ml) wird auf 60ºC erhitzt. 1,3,3-Trimethoxybutan (0,73 ml) wird zugetropft, während das Reaktionsgemisch bei 60ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 10%-igem wäßrigem Natriumhydroxid wird zugesetzt und das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was 6-Nitro-4,5,8-trimethylchinolin ergibt.
6-Amino-4,5,8-trimethylchinolin. Ein Gemisch aus 6-Nitro-4,5,8- trimethylchinolin (0,60 g), Zinn(II)chloriddihydrat (3,13 g) und Ethanol (40 ml) wird während 3 Stunden bei 60 bis 65ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 10%-iges wäßriges Natriumhydroxid (24 ml) und Wasser (48 ml) werden zugesetzt und das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 6-Amino-4,5,8-trimethylchinolin zu liefern.
6-Isothiocyanato-4,5,8-trimethylchinolin. Ein Gemisch aus 6- Amino-4,5,8-trimethylchinolin (0,37 g), Di-2-pyridylthionocarbonat (0,494 g) (DPT) (Aldrich), Dimethylaminopyridin (0,052 g) und Methylenchlorid (4 ml) wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Zusätzliche 100 mg DPT werden zugesetzt und das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt. Es wird eine weitere 100 mg Portion von DPT zugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1 weiteren Stunde gerührt. Das Gemisch wird durch Verdampfen eingeengt und mittels Chromatographie durch eine kurze Säule gereinigt, welche Säule aus Schichten von Sand/Flashsilikagel/Sand besteht, wobei 20% Ethylacetat in Hexan als eluierendes Lösungsmittel verwendet werden, wodurch 6-Isothiocyanato-4,5,8-trimethylchinolin erhalten werden.
N-(2-Aminoethyl)-N'-(6-(4,5,8-trimethylchinolin)thioharnstoff. Zu einer Lösung von Ethylendiamin (0,586 ml) in 2,5 ml Toluol wird langsam eine Lösung von 6-Isothiocyanato-4,5,8-trimethylchinolin (0,40 g) in Toluol (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und anschließend über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Der Feststoff, welcher sich ausbildet, wird abfiltriert, gut mit Toluol gewaschen und getrocknet, um N-(2-Aminoethyl)-N'-(6- (4,5,8-trimethylchinolin)thioharnstoff zu ergeben.
6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin. Ein Gemisch aus N-(2-Aminoethyl)-N'-(6-(4,5,8-trimethylchinolin)thioharnstoff (0,461 g), Quecksilber(II)acetat (0,602 g) und Methanol (20 ml) wird bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Cellit filtriert und das Cellit wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit einer 20% Methanol in Methylenchlorid-Lösung, die 1% Ammoniumhydroxyd enthält, eluiert wird, um 6-(2-Imidazolinylamino)- 4,5,8-trimethylchinolin zu erhalten.
6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolindihydrochloridmonohydrat. 6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin (0,406 g) wird in einer Lösung aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,813 ml) in Methanol (4 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Ether (7 ml) zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 3 Tage stehengelassen und die entstehenden Kristalle werden abfiltriert und mit Ether gewaschen, um 6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolindihydrochloridmonohydrat zu erhalten. Beispiel 3 Synthese von 5,8-Dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)-4-methoxychinolin :
5,8-Dimethyl-6-nitro-4-chinolin. In einen Kolben werden 5,8-Dimethyl-4-chinolin (5,18 g, 29,9 mMol) (hergestellt nach Burckhalter, et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 70 (1948), S. 1363) mit Schwefelsäure (30 ml) eingebracht. Nach dem Rühren während 10 Minuten wird der Kolben in Eis gekühlt und konzentrierte Salpetersäure (1,90 ml, 30,2 mMol) wird zugetropft. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch während 15 Minuten in Eis gerührt. Das Gemisch wird anschließend auf zerkleinertes Eis geleert und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der graue Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird aus heißem Methanol umkristallisiert, um 5,8-Dimethyl-6-nitro-4-chinolin zu ergeben.
4-Chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin. In einen Kolben wird 5,8- Dimethyl-6-nitro-4-chinolin (3,01 g, 13,8 mMol) mit Phosphoroxychlorid (41,3 g, 268 mMol) eingebracht. Das Gemisch wird unter Argon und unter Rühren während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch auf zerkleinertes Eis geleert und konzentriertes Ammoniumhydroxid (100 ml) wird zugesetzt. Die Extraktion mit Chloroform (2 · 200 ml), das Trocknen über Kaliumcarbonat, die Filtration und die Lösungsmittelentfernung durch Rotationsverdampfung ergeben 4- Chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin.
5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-nitrochinolin. In einen Kolben werden 4-Chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin (1,52 g, 514 mMol) mit Natriummethoxid (2,27 g, 4,2 mMol) und Methanol (25 ml) eingebracht. Das Gemisch wird unter Argon und unter Rühren während 21 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser (100 ml) und Methanol (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 · 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie (7/3 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-nitrochinolin zu ergeben.
4-Amino-5,8-dimethyl-4-methoxychinolin. In einen Kolben werden 5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-nitrochinolin (1,16 g, 5,0 mMol) mit Zinnchloriddihydrat (5,64 g, 25 mMol) und Ethanol (50 ml) eingebracht. Das Gemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser (100 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (30 ml) verdünnt und mit Chloroform (2 · 200 ml) extrahiert. Der organische Anteil wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel werden durch Rotationsverdampfung entfernt, um 4-Amino-5,8-dimethyl-4-methoxychinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-6-isothiocyanato-4-methoxychinolin. Eine Lösung von 6-Amino-5,8-dimethyl-4-methoxychinolin (987 mg, 4,9 mMol), Di-2-pyridylthionocarbonat (1,74 g, 7,5 mMol) und Dichlormethan (70 ml) wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt und das Produkt wird durch Flashchromatographie (8/2 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 5,8-Dimethyl-6-isothiocyanato-4-methoxychinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-(-N-(2-aminoethyl)thioureido)chinolin. Zu Ethylendiamin (2,25 g, 37 mMol) wird eine Lösung von 5,8- Dimethyl-6-isothiocyanato-4-methoxychinolin (501 mg, 2,1 mMol) gelöst in Dichlormethan (20 ml) zugetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende Feststoff wird durch Filtration entfernt und mit einem geringen Volumen an Dichlormethan gewaschen. Der verbleibende Feststoff wird unter Vakuum während mehrerer Stunden getrocknet, um 5,8- Dimethyl-4-methoxy-6-(-N-(2-aminoethyl)thioureido)chinolin zu ergeben.
5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-(2-imidazolinylamino)chinolin. Ein Gemisch aus 5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-(-N-(2-aminoethyl)thioureido)chinolin (493 mg, 1,6 mMol) und Quecksilberacetat (537 mg, 1,7 mMol) in Methanol (60 ml) wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und anschließend durch Cellit filtriert. Das Filtrat wird zu 10%-igem wäßrigem Kaliumcarbonat (100 ml) zugesetzt, mit Chloroform (3 · 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, welcher durch Flashchromatographie (9/1 Chloroform/Methanol, gesättigt mit Ammoniak) gereinigt wird, um 5,8-Dimethyl-4-methoxy-6-(2-imidazolinylamino)chinolin zu erhalten. Diese Verbindung wird mit 12 N HCl in Methanol/Ether in ihr Dihydrochloridhemihydratsalz übergeführt. Beispiel 4 Synthese von 4-Cyano-5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin :
4-Brom-5,8-Dimethyl-6-nitrochinolin. Ein Gemisch aus 5,8-Dimethyl-6-nitro-4-chinolin (7,12 g, 32,7 mMol), Phosphoroxybromid (7,47 g, 26,12 mMol), Pyridin (5,3 ml) und Toluol (90 ml) wird bei 90ºC während 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert und der Feststoff wird mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um 4-Brom-5,8-dimethyl- 6-nitrochinolin zu ergeben.
4-Cyano-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin. Ein Gemisch aus 4-Brom- 5,8-dimethyl-6-nitrochinolin (3,87 g, 13,77 mMol), Kupfercyanid (3,67 g, 41,31 mMol) und Dimethylformamid (70 ml) wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und anschließend auf 155ºC erhitzt und bei dieser Temperatur während 1 Stunde gerührt. Wasser wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid (3 · 125 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Die Reinigung mittels Chromatographie durch eine kurze Säule, welche aus Schichten von Sand/Flashsilicagel/Sand besteht, wobei Chloroform als Eluierungsmittel verwendet wird, liefert 4-Cyano-5,8-dimethyl-6- nitrochinolin.
6-Amino-4-cyano-5,8-dimethylchinolin. Ein Gemisch aus 4-Cyano- 5,8-dimethyl-6-nitrochinolin (2,54 g, 11,2 mMol), Zinnchloriddihydrat (12,6 g, 55,9 mMol) und Ethanol (200 ml) wird bei 60ºC während 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (60 ml) wird zugesetzt. Das Gemisch wird mit 10%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (70 ml) basisch gestellt und darauf folgend mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen liefert 6-Amino-4-cyano-5,8-dimethylchinolin.
4-Cyano-5,8-dimethyl-6-isothiocyanatochinolin. Ein Gemisch aus 6-Amino-4-cyano-5,8-dimethylchinolin (2,0 g, 10,15 mMol), Di-2- pyridylthionocarbonat (2,52 g, 10,86 mMol), Dimethylaminopyridin (0,266 g, 2,18 mMol) und Methylenchlorid (62 ml) wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Eindampfen liefert einen Rückstand, welcher mittels Chromatographie durch eine kurze, aus Schichten von Sand/Flashsilicagel/Sand bestehende Säule gereinigt wird, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wird, um 4-Cyano-5,8-dimethyl-6-isothiocyanatochinolin zu ergeben.
6-(N-2-Aminoethyl)thuiureido-4-cyano-5,8-dimethylchinolin. Zu einer Lösung von Ethylendiamin (2,93 ml) in Toluol (30 ml) wird langsam eine Lösung von 4-Cyano-5,8-dimethyl-6-isothiocyanatochinolin (2,1 g, 8,78 mMol) in Toluol (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff, welcher sich ausbildet, wird abfiltriert, gut mit Toluol gewaschen und getrocknet, um 6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-4-cyano-5,8-dimethylchinolin zu erhalten.
4-Cyano-5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin. Ein Gemisch aus 6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-4-cyano-5,8-dimethylchinolin (2,49 g, 8,32 mMol), Quecksilberacetat (2,81 g, 8,82 mMol) und Methanol (100 ml) wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, was zu einer schwarzen Suspension führt. Die Suspension wird durch ein Bett aus Silicagel und Cellit filtriert und das Bett wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Die Reinigung erfolgt mittels Chromatographie über eine kurze, aus Schichten von Sand/Flashsilicagel/Sand bestehende Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (85/15/2) als Eluierungsmittel verwendet werden. Dies liefert 4-Cyano-5,8-dimethyl-6-(2- imidazolinylamino)chinolin (zum Teil als Acetatsalz).

Zusammensetzungen

Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen Zusammensetzungen dar, welche eine sichere und wirksame Menge von einer der vorliegenden Verbindungen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Wie hierin verwendet, bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge der jeweiligen Verbindung, die ausreichend ist, um eine positive Modifikation im zu behandelnden Zustand hervorzurufen, aber gering genug ist, um ernsthafte Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) im Rahmen einer profunden medizinischen Beurteilung zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge der jeweiligen Verbindung wird mit dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Dauer der Behandlung, der Natur der gleichzeitig erfolgenden Therapie, des jeweils angewandten pharmazeutisch annehmbaren Trägers und dergleichen Faktoren, welche innerhalb des Wissens und der Erfahrung des begleitenden Arztes liegen, variieren.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise etwa 0,0001 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% der jeweiligen Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01% bis etwa 90%, ebenfalls bevorzugt etwa 10% bis etwa 50%, auch bevorzugt etwa 5% bis etwa 10%, auch bevorzugt etwa 1% bis etwa 5% und ebenfalls bevorzugt etwa 0,1% bis etwa 1%.
Zusätzlich zu der jeweiligen Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder verkapselnde Substanzen, welche für die Verabreichung an einen Menschen oder ein niedereres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, daß die Komponenten der Zusammensetzung geeignet sind, um mit der jeweiligen Verbindung und miteinander in einer Weise vermischt zu werden, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter Situatio nen der üblichen Verwendung beträchtlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend niedriger Toxizität sein, um diese für die Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder das zu behandelnde niederere Tier geeignet zu machen.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten hievon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverisiertes Tragacanth; Malz; Gelatine; Talk; feste Schmiermittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tweens®; Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksmittel; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
Die Auswahl eines in Verbindung mit der jeweiligen Verbindung zu verwendenden pharmazeutisch annehmbaren Trägers wird hauptsächlich durch den Weg, auf welchem die Verbindung zu verabreichen ist, bestimmt.
Wenn die jeweilige Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile physiologische Kochsalzlösung mit einem blutverträglichen Suspendierungsmittel, deren pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
Der bevorzugte Verabreichungsweg der jeweiligen Verbindungen ist peroral. Die bevorzugte Einheitsdosierungsform sind daher Tabletten, Kapseln, Pastillen, kaubare Tabletten und dgl.. Derartige Einheitsdosierungsformen umfassen eine sichere und wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, welche vorzugsweise von 0,01 mg bis 200 mg, stärker bevorzugt von 0,1 mg bis 50 mg, noch stärker bevorzugt von 0,5 mg bis 25 mg, ebenfalls bevorzugt von 1 mg bis 10 mg reicht. Die für die Herstellung einer Einheitsdosierungsform für die perorale Verabreichung geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger sind in der Technik gut bekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien, wie inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannit, Lactose und Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Saccharose; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Gleitmittel, wie Siliciumdioxid können verwendet werden, um die Fließeigenschaften des Pulvergemisches zu verbessern. Färbemittel, wie die FD & C-Farbstoffe, können wegen des Aussehens zugesetzt werden. Süßungsmittel und Geschmacksmittel, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen, sind nützliche Adjuvantien für Kautabletten. Kapseln umfassen typischerweise einen oder mehrere der vorstehend beschriebenen festen Verdünnungsmittel. Die Auswahl der Trägerkomponenten hängt von sekundären Überlegungen, wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerungsstabilität ab, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und sie kann leicht von einem Fachmann vorgenommen werden.
Perorale Zusammensetzungen umfassen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dgl.. Die für die Herstellung derartiger Zusammensetzungen geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger sind in der Technik gut bekannt. Solche flüssigen, oralen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,001% bis 5% der jeweiligen Verbindung, stärker bevorzugt von 0,01% bis 0,5%. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen umfassen Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, flüssige Saccharose, Sorbit und Wasser. Für eine Suspension typische Suspendierungsmittel umfassen Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel® RC-591, Tragacanth und Natriumalginat; typische Netzmittel umfassen Lecithin und Polysorbat 80 und typische Konservierungsmittel umfassen Methylparaben und Natriumbenzoat. Perorale, flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Kompo nenten, wie die vorstehend beschriebenen Süßstoffe, Geschmacksmittel und Färbemittel, enthalten.
Andere Zusammensetzungen, welche zur Erzielung einer systemischen Abgabe der jeweiligen Verbindungen geeignet sind, umfassen sublinguale und buccale Dosierungsformen. Derartige Zusammensetzungen umfassen typischerweise eine oder mehrere lösliche Füllstoffsubstanzen, wie Saccharose, Sorbit und Mannit; und Bindemittel, wie Acacia, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gleitmittel, Schmiermittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Antioxidantien und Geschmacksmittel, wie vorstehend beschrieben, können ebenfalls enthalten sein.
Eine bevorzugte Verabreichungsart der jeweiligen Verbindungen ist die topische an der Stelle, wo eine Aktivität gewünscht ist: intranasale Dosen für nasale Dekongestion, Inhalate bei Asthma, Augentropfen, -gele und -cremen für Augenerkrankungen und perorale Dosen für Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wäßrige Lösungen, welche eine sichere und wirksame Menge einer jeweiligen Verbindung, die für die topische, intranasale Verabreichung vorgesehen ist, enthalten. Derartige Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,001% bis 5% einer jeweiligen Verbindung, stärker bevorzugt 0,01% bis 0,5%. Derartige Zusammensetzungen umfassen typischerweise auch sichere und wirksame Mengen an Konservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid und Thimerosal; Puffer, wie Phosphat und Acetat; Mittel für die Tonizität, wie Natriumchlorid; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure; aromatische Mittel; und Säuren und Basen, um den pH-Wert dieser wäßrigen Zusammensetzungen nach Bedarf einzustellen.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wäßrige Lösungen, Suspensionen und trockene Pulver, welche eine sichere und wirksame Menge einer jeweiligen Verbindung enthalten, die für die feine Zerstäubung und die topische Verabreichung durch Inhalation vorgesehen sind. Derartige Zusam mensetzungen umfassen vorzugsweise 0,1% bis 50% einer jeweiligen Verbindung, stärker bevorzugt 1% bis 20%. Derartige Zusammensetzungen sind typischerweise in einem Behälter enthalten, welcher daran befestigte Mittel zum feinen Zerstäuben aufweist. Derartige Zusammensetzungen umfassen typischerweise auch Treibmittel, wie die Chlorfluorkohlenwasserstoffe 12/11 und 12/114; Lösungsmittel, wie Wasser, Glycerin und Ethanol; Stabilisatoren, wie Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit; Konservierungsmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid; Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid; und Geschmacksmittel, wie Natriumsaccharin.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wäßrige Lösungen, welche eine sichere und wirksame Menge einer jeweiligen Verbindung umfassen, die für die topische, intraoculare Verabreichung vorgesehen ist. Derartige Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,0001% bis 5% einer jeweiligen Verbindung, stärker bevorzugt 0,01% bis 0,5%. Derartige Zusammensetzungen enthalten typischerweise auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, wie Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat; Träger, wie Poloxamere, modifizierte Cellulosen, Povidon und gereinigtes Wasser; Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid, Mannit und Glycerin; Puffer, wie Acetat, Zitrat, Phosphat und Borat; Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und Acetylcystein; Säuren und Basen können verwendet werden, um den pH-Wert dieser Formulierungen nach Bedarf einzustellen.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Feststoffe, wie Tabletten und Kapseln, und Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen (vorzugsweise in weichen Gelatinekapseln), welche eine sichere und wirksame Menge einer jeweiligen Verbindung umfassen, die für die topische Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt durch perorale Verabreichung vorgesehen ist. Derartige Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,01 mg bis 100 mg pro Dosis, stärker bevorzugt 0,1 mg bis 5 mg pro Dosis. Derartige Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren typischerweise mit pH-Wert oder zeitabhängigen Beschichtungen beschichtet werden, sodaß die je weilige Verbindung im Gastrointestinaltrakt in der Nähe der gewünschten topischen Aufbringung freigesetzt wird, oder zu verschiedenen Zeitpunkten, um die gewünschte Wirkung zu erstrecken. Derartige Dosierungsformen umfassen typischerweise, ohne darauf beschränkt zu sein, ein oder mehrere Mittel von Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit®-Beschichtungen, Wachsen und Schellak.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können wahlweise andere Arzneimittelwirkstoffe enthalten. Nicht einschränkende Beispiele von Arzneimittelwirkstoffen, welche in den vorliegenden Zusammensetzungen einverleibt werden können und typische Dosierungsmengen dieser umfassen: Arzneimittelwirkstoffe für den Atmungstrakt: klassische Antihistaminika, z. B. Chlorpheniramin mit 1 mg bis 4 mg pro Dosis und Diphenhydramin mit 10 mg bis 50 mg pro Dosis; nicht-sedierende Antihistaminika, z. B. Terfenadin mit 30 mg bis 60 mg pro Dosis, Loratadin mit 5 mg pro Dosis bis 10 mg pro Dosis und Cetirizin mit 5 mg pro Dosis bis 10 mg pro Dosis; Expektorantien, z. B. Guaifenisin mit 100 mg bis 200 mg pro Dosis; Antitussiva, z. B. Dextromethorphan mit 5 mg bis 30 mg pro Dosis; und Analgetika, z. B. Ibuprofen mit 100 mg bis 800 mg pro Dosis, und Acetaminophen mit 80 mg bis 1.000 mg pro Dosis; Wirkstoffe für die Augen: Acetylcholinesteraseinhibitoren, z. B. Echothiophat mit 0,03% bis 0,25% in topischer Lösung; und Wirkstoffe für den Gastrointestinaltrakt: Antidiarrhömittel, z. B. Loperamid mit 0,1 mg bis 1,0 pro Dosis und Bismuthsubsalicyat mit 25 mg bis 300 mg pro Dosis.

Verfahren

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Verhinderung oder Behandlung von nasaler Kongestion durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer jeweiligen Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Tier nützlich, welcher/welches eine nasale Kongestion erfährt oder für welchen/welches das Risiko einer nasalen Kongestion besteht. Eine derartige nasale Kongestion kann mit Humanerkrankungen oder -störungen verbunden sein, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, saisonal bedingten allergischen Schnupfen, akute virale Infektionen des oberen Atmungstraktes, Nebenhöhlenentzündungen, andauernden Schnupfen und Gefäßnerven-bedingten Schnupfen umfassen. Mit jeder Verabreichung einer Dosis der jeweiligen Verbindung wird vorzugsweise eine Dosis im Bereich von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 5 mg/kg, noch stärker bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg verabreicht. Die perorale Verabreichung derartiger Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer jeweiligen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt vorzugsweise ein- bis sechsmal täglich, stärker bevorzugt zwei- bis viermal täglich. Derartige Dosen und Häufigkeiten sind auch zur Behandlung anderer Erkrankungen des Atmungstraktes, wie Mittelohrentzündung, Husten, COPD und Asthma bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Verhinderung und Behandlung von Glaukom durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer jeweiligen Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Tier nützlich, welcher/welches unter Glaukom leidet oder für welchen/welches das Risiko Glaukom zu erleiden, besteht. Mit jeder Verabreichung einer Dosis der jeweiligen Verbindung wird vorzugsweise eine Dosis im Bereich von 0,01 ug/kg bis 10 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von 0,001 mg/kg bis 1 mg/kg, noch stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 0,1 mg/kg verabreicht. Die intraoculare Verabreichung derartiger Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer jeweiligen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise von ein- bis sechsmal täglich, stärker bevorzugt zwei- bis viermal täglich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner zur Verhinderung oder Behandlung von funktionalen Darmerkrankungen, wie Diarrhö nützlich, indem eine sichere und wirksame Menge einer jeweiligen Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Tier verabreicht wird, welcher/welches unter Diarrhö leidet oder für welchen/welches das Risiko unter Diarrhö zu leiden, besteht. Mit jeder Verabreichung einer Dosis der jeweiligen Verbindung wird vorzugsweise eine Dosis im Bereich von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 5 mg/kg, noch stärker bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg verabreicht. Die perorale Verabreichung derartiger Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer jeweiligen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise von ein- bis sechsmal täglich, stärker bevorzugt von zwei- bis viermal täglich.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen und die Anwendungsverfahren der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 4

Zusammensetzung einer Oraltablette

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)

vorliegende Verbindung 2 20,0
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102®) 80,0
Dicalciumphosphat 96,0
pyrogene Kieselsäure (Cab-O-Sil®) 1,0
Magnesiumstearat 3,0
Gesamt 200,0
Eine Tablette wird von einem Patienten mit nasaler Kongestion verschluckt. Die Kongestion wird beträchtlich verringert.

Beispiel 5

Zusammensetzung einer Kautablette

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)

vorliegende Verbindung 1 15,0
Mannit 255,6
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 100,8
dextrinierte Saccharose (Di-Pac®) 199,5
künstliches Orangenaroma 4,2
Natriumsaccharin 1,2
Stearinsäure 15,0
Magnesiumstearat 3,0
FD & C Gelb Nr. 6-Farbstoff 3,0
pyrogene Kieselsäure (Cab-O-Sil®) 2,7
Gesamt 600,0
Eine Tablette wird von einem Patienten mit nasaler Kongestion gekaut und verschluckt. Die Kongestion wird wesentlich verringert.

Beispiel 6

Zusammensetzung einer Sublingualtablette

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)

vorliegende Verbindung 7 2,00
Mannit 2,00
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 29,00
Minzaroma 0,25
Natriumsaccharin 0,08
Gesamt 33,33
Eine Tablette wird von einem Patienten mit nasaler Kongestion unter die Zunge gelegt und auflösen gelassen. Die Kongestion wird schnell und beträchtlich verringert.

Beispiel 7

Zusammensetzung einer Intranasallösung

Bestandteil Zusammensetzung (%Gew./Vol.)

vorliegende Verbindung 3 0,20
Benzalkoniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbit 5,00
Glycin 0,35
aromatische Bestandteile 0,075
gereinigtes Wasser q.s.
Gesamt 100,00
Ein Zehntelmilliliter der Zusammensetzung wird aus einer Pumpvorrichtung in jeden Nasenflügel eines Patienten mit nasaler Kongestion gesprüht. Die Kongestion wird beträchtlich verringert.

Beispiel 8

Zusammensetzung eines Intranasalgels

Bestandteil Zusammensetzung (%Gew./Vol.)

vorliegende Verbindung 4 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002
Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 65SH4000®) 1,00
aromatische Bestandteile 0,06
Natriumchlorid (0,65%) q.s.
Gesamt 100,00
Ein Fünftelmilliliter der Zusammensetzung wird in Form von Tropfen aus einer Tropfvorrichtung in jeden Nasenflügel eines Patienten mit nasaler Kongestion aufgebracht. Die Kongestion wird beträchtlich verringert.

Beispiel 9

Zusammensetzung eines Inhalationsaerosols

Bestandteil Zusammensetzung (%Gew./Vol.)

vorliegende Verbindung 6 5,0
Alkohol 33,0
Ascorbinsäure 0,1
Menthol 0,1
Natriumsaccharin 0,2
Treibmittel (F12, F114) q.s.
Gesamt 100,00
Zwei Züge der Aerosolzusammensetzung werden aus einer Meß-Dosisinhalationsvorrichtung von einem Patienten mit Asthma inhaliert. Das asthmatische Leiden wird effizient erleichtert.

Beispiel 10

Topische, ophthalmische Zusammensetzung

Bestandteil Zusammensetzung (%Gew./Vol.)

vorliegende Verbindung 1 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyethylcellulose (Natrosol M®) 0,50
Natriummetabisulfit 0,10
Natriumchlorid (0,9%) q.s.
Gesamt 100,00
Ein Zehntelmilliliter der Zusammensetzung wird direkt in jedes Auge eines Patienten mit Glaukom verabreicht. Der Innenaugendruck wird beträchtlich verringert.

Beispiel 11

Orale, flüssige Zusammensetzung

Bestandteil Menge/15 ml Dosis

vorliegende Verbindung 5 15 mg
Chlorpheniraminmaleat 4 mg
Propylenglycol 1,8 g
Ethanol (95%) 1,5 ml
Methanol 12,5 mg
Eukalyptusöl 7,55 mg
Geschmackstoffe 0,05 ml
Saccharose 7,65 g
Carboxymethylcellulose (CMC) 7,5 mg
mikrokristalline Cellulose und Natrium-CMC (Avicel RC 591®) 187,5 mg
Polysorbat 8,0 3,0 mg
Glycerin 300 mg
Sorbit 300 mg
FD&C Rot Nr. 40-Farbstoff 3 mg
Natriumsaccharin 22,5 mg
einbasisches Natriumphosphat 44 mg
Natriumcitratmonohydrat 28 mg
gereinigtes Wasser q.s.
Gesamt 15 ml
Eine 15 ml Dosis der flüssigen Zusammensetzung wird von einem Patienten mit nasaler Kongestion und laufender Nase infolge allergischen Schnupfens verschluckt. Die Kongestion und die laufende Nase werden wirksam erleichtert.

Beispiel 12

Orale, flüssige Zusammensetzung

Bestandteil Menge/15 ml Dosis

vorliegende Verbindung 8 30 mg
Saccharose 8,16 g
Glycerin 300 mg
Sorbit 300 mg
Methylparaben 19,5 mg
Propylparaben 4,5 mg
Menthol 22,5 mg
Eukalyptusöl 7,5 mg
Geschmacksstoffe 0,07 ml
FD & C Rot Nr. 40-Farbstoff 3,0 mg
Natriumsaccharin 30 mg
gereinigtes Wasser q.s.
Gesamt 15 ml
Eine 15 ml Dosis der alkoholfreien, flüssigen Medikation wird von einem Patienten mit nasaler Kongestion verschluckt. Die Kongestion wird beträchtlich verringert.

Claims

1. Verbindung der folgenden Struktur:

worin:

(a) R Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

(b) R' unter Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Thiol und Halogen ausgewählt ist; und

(c) R" unter Wasserstoff, Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, mit Hydroxy, Thiol oder Amino einfachsubstituiertem Methyl, Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Amino, Halogen, unsubstituiertem Amid, mit Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertem oder unsubstituiertem Amido, und Cyano ausgewählt ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R" unter Wasserstoff, Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino und Halogen ausgewählt ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R Alkanyl, vorzugsweise Methyl bedeutet, und R' unter Methyl, Ethyl, Methoxy, Chlor und Brom, vorzugsweise Methyl ausgewählt ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R" unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Cyano, Chlor und Fluor, vorzugsweise Wasserstoff, Cyano und Fluor, stärker bevorzugt Wasserstoff ausgewählt ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

(a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und

(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung nasaler Kongestion.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Diarrhö.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Asthma.