EP1332128A1 - Benzamidin-derivate mit einer sulfat-gruppe als ltb4-antagonisten - Google Patents

Benzamidin-derivate mit einer sulfat-gruppe als ltb4-antagonisten

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EP1332128A1
EP1332128A1 EP01978439A EP01978439A EP1332128A1 EP 1332128 A1 EP1332128 A1 EP 1332128A1 EP 01978439 A EP01978439 A EP 01978439A EP 01978439 A EP01978439 A EP 01978439A EP 1332128 A1 EP1332128 A1 EP 1332128A1
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EP
European Patent Office
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group
formula
independently represent
alkyl
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01978439A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1332128A1 publication Critical patent/EP1332128A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to new sulfooxybenzamides of the formula I
  • Benzamidine derivatives are known from the prior art as active ingredients with valuable pharmaceutical properties.
  • international patent applications WO 97/21670 and WO 98/11062 disclose, inter alia, benzamidines which have free hydroxyl groups.
  • benzamidines containing sulfate groups there is no reference to benzamidines containing sulfate groups.
  • the object of the present invention is to provide new ETB 4 antagonists which, due to their LJB 4 antagonistic properties, have a wide range of possible uses in the therapeutic field.
  • the invention thus relates to sulfooxybenza ide of the general formula 1 in which
  • a J and A 2 each independently for one, optionally by one or more
  • Haloalkyl groups or Ci-Cg-alkoxy groups substituted 1,4-phenylene or
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a group of the formula
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, -COO-Ci-Cg-alkyl or -COO-C C 4 -alkyl-phenyl, in which in the above Group of the phenyl ring each
  • C 1 -C 4 alkyl or CC alkoxy can be substituted, R 2 and R 3 each independently of one another for a hydrogen or halogen atom, or a Ci-Cg-alkyl, C C_-haloalkyl, dC 8 alkoxy, aryl, aryloxy or
  • Aralkyl group, R 4 and R 5 each independently represent hydrogen or CC alkyl, X 1 and X 2 each independently represent -O-, -S-, -NH- or a single bond,
  • X J and X 4 each independently represent -O-, -S-, -NH- or a single bond
  • m and n each independently represent 0 or 1
  • r and s each independently represent an integer from 1 to 8
  • a 1 and A 2 each independently represent a 1,4-phenylene or 1,3-phenylene group which is optionally substituted by a C 1 -C 4 -alkyl group or C 2 -C 4 -alkenyl group,
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a group of the formula -X 3 - (CH 2 ) S -X 4 - or a single bond,
  • R ' represents hydrogen
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each independently represent C 1 -C 4 -alkyl
  • X 1 and X 2 each independently represent -O- or a single bond
  • X J and X 4 each independently represent -O- or a single bond
  • m and n each independently represent 0 or 1
  • r and s each independently represent an integer from 1 to 3.
  • a further preferred embodiment is the compounds of the formula I in which Z ° represents a group of the formula -CR 4 R 5 -, A 1 and A 2 each independently represent an optionally substituted by a C ⁇ -C 4 - alkyl group or C 2 -C 4 alkenyl group substituted 1,4-phenylene or 1,3-phenylene group, preferably A is 1,4-phenylene 1 and A 2 1,3-phenylene, Z 1 and Z 2 each independently represent a group of the formula -X 3 - (CH 2 ) S -X 4 -, preferably Z 1 denotes -O-CHz- and Z 2 - CH 2 -O-
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent methyl
  • X 3 and X 4 each independently represent -O- or a single bond, m and n each represent 1, and s represents 1.
  • 1,4- -phenylene group preferably a 1,4- -phenylene group substituted by a /. -Propyl or AJlyl group,
  • Z 2 represents a single bond
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • X 1 and X 2 are each independently -O-, m is 0, n is 1, and r 2 is.
  • CC "- alkyl and CC - alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 4 or 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which are identical to one another or can be different.
  • halogen atoms preferably fluorine
  • C 2 -C 8 alkenyl and C 2 -C 4 alkenyl generally represent a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon radical having 2 to 4 or 8 carbon atoms, optionally with one or more halogen atoms, preferably fluorine - Can be substituted, which can be the same or different from each other.
  • the following hydrocarbon radicals may be mentioned as examples:
  • the group - (CH 2 ) r - or - (CH 2 ) S - means a branched or unbranched double-bonded hydrocarbon bridge with 1 to 8 carbon atoms, which can optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which can be the same or different from one another.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl, the aromatic having one or more lower alkyl group (s), lower alkenyl group (s), trifluoromethyl group (s), cyano group (s), alkoxy group (s), nitro group (n), amino group (s) and / or one or more halogen atom (s) - mutually identical or different - can be substituted;
  • the preferred aryl radical is an optionally substituted phenyl radical, halogen - such as fluorine, chlorine or bromine - and hydroxyl being preferred as substituents.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1 to 8 carbon atoms bound via an oxygen atom.
  • a lower alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • Aryloxy generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenoxy, which is bonded via an oxygen, the aromatic having one or more lower alkyl group (s), lower alkenyl group (s), trifluoromethyl group (s), cyano group (s), alkoxy group ( n), nitro group (s), amino group (s) and / or one or more halogen atom (s) - mutually identical or different - can be substituted; the preferred aryl radical is an optionally substituted phenyl radical, halogen - such as fluorine, chlorine or bromine - and hydroxyl being preferred as substituents.
  • Aralkyl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenylalkyl, bonded via an alkylene group, the aromatic group having one or more lower alkyl group (s), lower alkenyl group (s), trifluoromethyl group (s), cyano group (s), alkoxy group ( n), nitro group (s), amino group (s) and / or one or more halogen atom (s) - mutually identical or different - can be substituted; the preferred aryl radical is an optionally substituted phenyl radical, halogen - such as fluorine, chlorine or bromine - and hydroxyl being preferred as substituents.
  • the alkylene group is usually a double-bonded hydrocarbon bridge with 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, optionally with one or more
  • Halogen atom (s) - preferably fluorine - may be substituted, which may be the same or different from one another.
  • Very particularly preferred compounds are those of the formulas 1A and IB,
  • the compounds IA and IB can arise in vivo as metabolites of a corresponding LTB4-antagonistic compound with a free hydroxy group and have the following Kj values in the receptor binding test:
  • the compounds of the formula I are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be placed on those applications for which the LTB4 receptor antagonistic properties play a role.
  • the following are particularly worth mentioning: arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary diseases, such as chronic bronchitis, psoriasis, ulcerative colitis, gastro- or enteropathy induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs, cystic or pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion damage / ischemic heart attack or stroke , Atherosclerosis, multiple sclerosis, autoimmune diseases, malignant neoplasia, alveolitis
  • the new compounds can also be used to treat diseases or conditions in which the passage of cells from the blood via the vascular endothelium into the tissue is important (for example metastasis) or diseases and conditions in which the combination of LTB4 or another active substance (for example 12-HETE) with the LTB4 receptor has an influence on cell proliferation (for example chronic mye
  • the new compounds can also be used in combination with other active ingredients, such as those used for the same indications, or e.g. With
  • Antihistamines PDE4 inhibitors, peptido-leukotriene antagonists and / or PAF-
  • Antagonists. Administration can be topical, oral, transdermal, nasal, parenteral or inhalative. Tests such as those in WO 93/16036, pp. 15 to 17, for example, are suitable for the pharmacological and biochemical investigation of the effects on the content
  • the therapeutic or prophylactic dose depends - apart from the potency of the individual compounds and the body weight of the patient - on the
  • the dose is between 10 and 500 mg, preferably between 20 and 250 mg.
  • between about 0.5 and 25, preferably between about 2 and 20 mg of active ingredient are administered to the patient.
  • Inhalation solutions generally contain between about 0.5 and 5% active ingredient.
  • the new compounds can be administered in customary preparations, for example as tablets, dragées, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories
  • Active ingredient according to the invention 20 parts by weight
  • the ingredients are processed in the usual way to tablets of 500 mg weight.
  • the active substance content can be increased or decreased and the amount of glucose reduced or increased accordingly.
  • Active ingredient according to the invention 100 parts by weight
  • the ingredients are processed in the usual way into suppositories weighing 1.7 g.
  • Micronized active ingredient powder (compound of the formula I; particle size approx. 0.5 to 7 ⁇ m) is filled into hard gelatin capsules in an amount of 5 mg, optionally with the addition of micronized lactose.
  • the powder is extracted from conventional inhalation devices, e.g. according to DE-A 33 45 722, to which reference is hereby made, inhaled.
  • the compounds according to the invention are prepared by methods which are known per se from the prior art. So the connections of the general Formula I can be prepared in such a way that the hydroxyl-containing benzamides of the formula II known for example from the international patent applications WO 97/21670 and WO 98/1 1062
  • X is a leaving group which can be substituted by a phenol oxygen, preferably a halogen atom, in particular chlorine, preferably in the presence of a weak base and a metal iodide.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfooxybenzamide der Formel (I), worin Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR?4R5-, A1 und A2¿ jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C¿1?-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8-Haloalkylgruppen oder C1-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder 1,3-Phenylengruppen stehen, Z?1 und Z2¿ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)8-X4- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und worin die Reste R?1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4¿, r und s die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Leukotrien B¿4?(LTB4)Antagonisten.

Description

BENZAMIDIN-DERIVATE MIT EINER SULFAT-GRUPPE ALS LTB4-ANTAGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfooxybenzamide der Formel I,
(i) worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Leukotrien B -(LTB ) Antagonisten.
Hintergrund der Erfindung Benzamidinderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbaren zum Beispiel die Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/11062 unter anderem Benzamidine, welche freie Hydroxygruppen aufweisen. Es gibt dort jedoch keinerlei Hinweis auf Sulfatgruppen- haltige Benzamidine.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ETB4 Antagonisten bereitzustellen, die aufgrund ihrer LJB4 antagonistischen Eigenschaften vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aufweisen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Sulfatgruppen-haltige Benzamidinderivate der allgemeinen Formel (I)
( I ) worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, eine LTB antagonistische Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Sulfooxybenza ide der allgemeinen Formel 1 worin
Z° für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
AJ und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Halogenatome, Ci-Cg- Alkyl gruppen, C2-Cg-Alkenylgruppen, Cι-C--
Haloalkylgruppen oder Ci-Cg-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder
1,3-Phenylengruppe stehen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel
-X -(CH2)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen, R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-Ci-Cg-Alkyl oder -COO-C C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch
Cι-C4-Alkyl oder C C -Alkoxy substituiert sein kann, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine Ci-Cg- Alkyl, C C_-Haloalkyl, d-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder
Aralkylgruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C -Alkyl stehen, X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
XJ und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantioraere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I. worin
Z° für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -Xl-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cι-C - Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R ' für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Cι-C -Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, XJ und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin Z° für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cι-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, vorzugsweise bedeutet A1 1,4-phenylen und A2 1,3- Phenylen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)S-X4- stehen, vorzugsweise bedeuten Z1 -O-CHz- und Z2 -CH2-O-
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils für 1 stehen, und s 1 bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Z° für eine Gruppe der Formel
-Xl-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C]-C -Alkylgruppe oder C2-C -Alkenylgruppe, substituierte
1,4- -Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch eine /.-Propyl- oder AJlylgruppe substituierte 1,4- -Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen, m für 0 steht, n für 1 steht, und r 2 bedeutet.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht: C C„- Alkyl und C C - Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, «-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), «-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-MethylpropyI, lJ-Dimethylethyl, w-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylproρyl, 1-Ethylproypyl, λ?-Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-MethyIpentyl, lJ-Dimethylbutyl, 1,2-
Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, lJ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l- methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, «-Propyl, /so-Propyl, n- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder IJ -Dimethylethyl.
C2-C8- Alkenyl und C2-C4-Alkenyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Butenyl, Pentenyi, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl oder Allyl.
Die Gruppe -(CH2)r- bzw. -(CH2)S- bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en). Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoff gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 KohJenstoffatomen, vorzugsweise Phenoxy, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylengruppe gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenylalkyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind. Die Alkylengruppe ist in der Regel eine zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formeln 1A und IB,
( IB )
Die Verbindungen IA und IB können in vivo als Metaboliten einer entsprechenden LTB4- antagonistischen Verbindung mit einer freien Hydroxygruppen entstehen und weisen im Rezeptorbindungstest folgende Kj- Werte auf:
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen: Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibröse, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/lschämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).
Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z.B. mit
Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden,
Antihistaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF-
Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen. Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich
Bezug genommen wird - dargestellt sind.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der
Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes, Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt.
Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen: Formulierungsbeispiele
1. Tabletten Zusammensetzung;
Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile
Stearinsäure 6 Gew. -Teile
Traubenzucker 474 Gew. -Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung :
Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μ m) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man die zum Beispiel aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/1 1062 bekannten Hydroxygruppen-haltige Benzamide der Formel II
(π) in der Z°, A1, A2, Z Z2, R1, R2, R3, m und n die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III,
HO3S-X ( III ) worin X eine durch einen Phenolsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base und eines Metalljodids umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II oder dessen Säureadditionssalz mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III, insbesondere Chlorsulfonsäure in einem inerten Verdünnungsmittel und in Gegenwart einer Base, oder in einem basischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin und in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalljodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljoodids, insbesondere Kaliumjodid, bei einer Temperatur von - 80 bis + 120 °C, vorzugsweise von -40 bis +100 °C, insbesondere von - 10 bis + 80 °C umsetzt. Bei den genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden, vorzugsweise 4 bis 18 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u.a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind. Beispiel 1
Benzenecarboximidamide, 4-[[3-[[4-[ 1 -methyl- 1 -[4- (sulfooxy)phenyl]ethyljphenoxy]methylJphenyl]methoxy]-
7,54 g Benzenecarboximidamide, [[4-[[3-[[4-[l-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]-, monohydrochloride wurden in 200 ml Pyridin aufgenommen und mit 4,0 g Chlorsulfonsäure (langsam bei Raumtemperatur zugegeben) sowie einer Spur Kaliumjodid vesetzt. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 4,0 g (Fp. 284°C).
Beispiel 2
[lJ'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 3'-propyl-4'-[2-[3-(sulfooxy)phenoxy]ethoxy]-
2,43 g [lJ'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl~, monomethanesulfonate, 100 ml Pyridin und 0J g Kaliumjodid wurden zusammengegeben und unter Rühren 1,5 g Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Die Mschung wurde 6 Stunden bei 50-60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf 1 1 Wasser gegeben, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und 2x aus Dimethylformamid umkristallisiert. 1 ,25 g weiße Kristalle. Fp. > 270°C. Beispiele 3-14
Analog der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen
aus den entsprechenden Phenolen hergestellt:

Claims

Patentansprüche
1. Neue Sulfooxybenzamide der allgemeinen Formel I
( I) worin
Z τ0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln
-X^CH- X - und -CR4R5-, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Halogenatome, Cj-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, Cι-C8- Haloalkylgruppen oder Cι-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder
1,3-Phenylengruppe stehen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel
-X3-(CH2)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen, R1 fiir Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C,-C8-Alkyl oder -COO-C C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch
Cι-C - Alkyl oder Cι-C - Alkoxy substituiert sein kann, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine Cj-Cg- Alkyl, -Cg-Haloalkyl, d-Cg-AIkoxy, Aryl, Aryloxy oder
Aralkylgruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen, X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten. gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Z τ für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln
-Xl-(CE2)rX2- und -CR4R5-, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH.)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R' für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R R44 uunndd RR^5 jeweils unabhängig voneinander für C C -Alkyl stehen,
X1 undX2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 undX4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin Z° für eine Gruppe der Formel
-X1-(CH2)r-X2-, A2 für eine durch eine Cι-C -AJkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1 ,4- -Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
Rl für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X! und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen, m für 0 steht, n für 1 steht, und r 2 bedeutet
4. Verbindung der Formel IA
( IA )
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin für eine Gruppe der Formel
-CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cχ-C - Alkylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3 -Phenylengruppe stehen, Z' und Z' jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2),-X4- stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils für 1 stehen, und s 1 bedeutet.
6. Verbindung der Formel IB
( IB )
7. Verbindungen der Formeln I, IA oder B nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I, IA oder IB nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxybenzamidin der Formel II
( H) in der Z°, A1, A2, Z1, Z2, R1, R2, R3, m und n die in den Anprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelsäurederivat der Formel Iü umsetzt, worin X eine durch einen Phenolatsauerstof substituierbare Austrittsgruppe bedeutet.
9, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in
Gegenwart einer schwachen Base und eines Metalljodids durchgeführt wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.
11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittel.
12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit LTB4-antagonistischer Wirkung
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, deren Stereoisomere sowie deren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Arthiritis, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierter Gastro- oder Enteropathie, cystischer oder pulmonärer Fibröse, Alzheimer- Krankheit, Schock, Reperfüsionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligner Neoplasien, Alveolitis.
14. Methode zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten, durch Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, deren Stereoisomere oder deren Säureadditionssalze.
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