JP3917516B2 - Ｌｔｂ４拮抗薬として役立つサルフェート基を含むベンズアミジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は下記式Ｉの新規スルホキシベンズアミド、それらの調製方法、同様に薬物、特にロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【化６】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1、Ａ2、Ｚ0、Ｚ1、Ｚ2、ｍ及びｎは特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
【０００２】
（発明の背景）
ベンズアミジン誘導体は従来技術から有用な薬剤特性を有する活性物質として知られている。このように、例えば国際特許出願国際公開第９７／２１６７０号及び第９８／１１０６２号には、特に遊離ヒドロキシ基を有するベンズアミジンが開示されている。それらには、サルフェート基を含むベンズアミジンの性質についての言及はない。
本発明の目的は、そのＬＴＢ4拮抗特性によって、治療分野における多くの可能な使用を有する新規ＬＴＢ4拮抗薬を調製することである。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
驚いたことに、下記一般式（Ｉ）のサルフェート基を含むベンズアミジン誘導体がＬＴＢ4拮抗活性を有し、ＬＴＢ4拮抗薬が治療上の利益を与えることができる疾病の予防及び治療のために、発明に従って使用してもよいことが見出された。
【化７】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1、Ａ2、Ｚ0、Ｚ1、Ｚ2、ｍ及びｎは特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
【０００４】
従って、本発明は一般式Ｉのスルホキシベンズアミドに関し、式中、
Ｚ0は式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−及び−ＣＲ4Ｒ5−から選択される基を表し、
Ａ1及びＡ2は、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じて１個以上のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ8−アルキル基、Ｃ2-Ｃ8−アルケニル基、Ｃ1-Ｃ8−ハロアルキル基又はＣ1-Ｃ8−アルコキシ基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｚ1及びＺ2は、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基又は一重結合を表し、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯ−Ｃ1-Ｃ8−アルキル又は−ＣＯＯ−Ｃ1-Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、ここで上記基においてフェニル環は、いずれの場合にもＣ1-Ｃ4−アルキル又はＣ1-Ｃ4−アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は、互いに無関係に、それぞれ水素又はハロゲン原子、又はＣ1-Ｃ8−アルキル、Ｃ1-Ｃ8−ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ8−アルコキシ、アリール、アリールオキシ又はアラルキル基を表し、
Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、それぞれ水素又はＣ1-Ｃ4−アルキルを表し、
Ｘ1及びＸ2は、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は一重結合を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎは、互いに無関係に、それぞれ０又は１を表し、
ｒ及びｓは、互いに無関係に、それぞれ、１〜８の整数を表し、
必要に応じて互変体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよく、同様に薬理学的に許容されるその塩であってもよい。
【０００５】
好ましい化合物は、式中、
Ｚ0が式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−及び−ＣＲ4Ｒ5−から選択される基を表し、
Ａ1及びＡ2が、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じてＣ1-Ｃ4−アルキル基又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｚ1及びＺ2が、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基又は一重結合を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5が、互いに無関係に、それぞれＣ1-Ｃ4−アルキルを表し、
Ｘ1及びＸ2が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
Ｘ3及びＸ4が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎが、互いに無関係に、それぞれ０又は１を表し、
ｒ及びｓが、互いに無関係に、それぞれ１〜３の整数を表す式Ｉの化合物である。
【０００６】
他の好ましい実施態様は、式中、
Ｚ0が式−ＣＲ4Ｒ5−の基を表し、
Ａ1及びＡ2が、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じてＣ1-Ｃ4−アルキル基又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換されていてもよい）を表し、好ましくは、Ａ1が１，４−フェニレンを表し、Ａ2が１，３−フェニレンを表し、
Ｚ1及びＺ2が、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基を表し、好ましくは、Ｚ1が−Ｏ−ＣＨ2−を表し、Ｚ2が−ＣＨ2−Ｏ−を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5がそれぞれメチルを表し、
Ｘ3及びＸ4が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎがそれぞれ１を表し、
ｓが１を表す式Ｉの化合物を含む。
【０００７】
また、式中、
Ｚ0が式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−の基を表し、
Ａ2が、Ｃ1-Ｃ4−アルキル又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換された１，４−フェニレン基を表し、好ましくはＡ2がｎ−プロピル又はアリル基によって置換された１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ2が一重結合を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｘ1及びＸ2が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、
ｎが１を表し、
ｒが２を表す式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
特に別段の記載がない限り、一般的な定義は以下の意味で使用される。
Ｃ1-Ｃ8−アルキル及びＣ1-Ｃ4−アルキルは、一般的に１〜４又は８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。以下の炭化水素基が例として挙げられる。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピル。特に明記しない限り、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルが好ましい。
Ｃ2-Ｃ8−アルケニル及び Ｃ2-Ｃ4−アルケニルは、一般的に２〜４又は８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基を表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。以下の炭化水素基が例として挙げられる。
ビニル、アリル、プロピ−１−エニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニル。特に明記しない限り、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニル基、例えばビニル又はアリルが好ましい。
【０００９】
基−(ＣＨ2)r−又は−(ＣＨ2)s−は、１〜８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の二重結合炭化水素ブリッジを表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
アリールは、一般に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好まし置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。
アルコキシは、一般に酸素原子を介して結合される１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を表す。１〜３個の炭化水素を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００１０】
アリールオキシは、一般に酸素を介して結合される６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェノキシを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。
アラルキルは、一般にアルキレン基を介して結合される６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルアルキルを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。アルキレン基は、一般に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二重結合炭化水素ブリッジを表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
最も特に好ましい化合物は下記式ＩＡ及びＩＢの化合物である。
【００１１】
【化８】
【００１２】
【化９】
化合物ＩＡ及びＩＢは遊離ヒドロキシ基を有する対応するＬＴＢ4拮抗化合物の代謝生成物としてインビボで生成されてもよく、受容体結合試験において以下のＫi値を示す。
【００１３】
【表１】
見出されたように、式Ｉの化合物は治療分野におけるその使用の汎用性によって特徴付けられる。ＬＴＢ4受容体拮抗特性がある程度機能するその適用に重点がおかれるべきである。
特に、以下のものが挙げられる。関節炎、喘息、慢性気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される胃又は腸疾患、嚢胞性又は肺繊維症、アルツハイマー病、冠血栓（shock）、脳卒中又は心筋梗塞のような再灌流傷害／虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍形成、肺胞炎。
【００１４】
また、この新規化合物を使用して、血液から血管内皮を通じて組織への細胞の輸送が重要である疾患又は状態（例えば転移）又はＬＴＢ4又は他の活性物質（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ4受容体との組み合わせが細胞増殖への影響を有する疾患又は状態（例えば慢性骨髄性白血病）を治療することができる。
また、この新規化合物は、その他の活性物質、例えば同じ効能のために使用されるもの、又は例えば抗アレルギー剤、分泌分解剤（secretolytics）、β2−アドレナリン製剤、吸入によって摂取されるステロイド剤、抗ヒスタミン薬、ＰＤＥ4阻害薬、ペプチド−ロイコトリエン拮抗薬及び／又はＰＡＦ拮抗薬と組み合わせて使用することもできる。それらは、局所的、経口的、経皮的、経鼻的、非経口的に、又は吸入によって投与してもよい。
活性は、例えば国際公開第９３／１６０３６号パンフレット第１５〜１７頁に開示される試験を使用して薬理学的及び生化学的に調べることができる（この内容をここに引用する）。
治療学的又は予防学的投与量は、個々の化合物の効力及び患者の体重に加えて、状態の性質及び重度にも依存する。経口投与の場合には、服用量は１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇである。吸入によって患者に与えられる活性物質の量は約０．５〜２５、好ましくは約２〜２０ｍｇである。
吸入のための溶液は、一般に約０．５〜５％の活性物質を含む。この新規化合物は従来の製剤で、例えばプレーン又は被覆錠剤、カプセル剤、飴錠剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用煙霧剤、軟膏及び坐剤として投与してもよい。
【００１５】
以下の実施例は製剤を調剤するいくつかの可能な方法を示す。
調剤の例
１． 錠剤
組成：
本発明の活性物質 ２０重量部
ステアリン酸 ６重量部
グルコース ４７４重量部
成分を通常の方法で処理して重さ５００ｍｇの錠剤を形成する。必要に応じて、活性物質含量は増減させてもよく、それに応じてグルコースの量も増減される。
【００１６】
２． 坐剤
組成：
本発明の活性物質 １００重量部
粉末ラクトース ４５重量部
カカオ脂 １５５５重量部
成分を通常の方法で処理して重さ１．７ｇの坐剤を形成する。
【００１７】
３． 吸入用散剤
微粉末活性物質（式Ｉの化合物、粒子サイズ約０．５〜７μｍ）を硬カプセルに５ｍｇの量で詰め、必要に応じて微粉ラクトースを付ける。例えばＤＥ−Ａ３３４５７２２に従って（この内容をここに引用する）、散剤を従来の吸入器から吸入する。
【００１８】
本発明の化合物は、それ自体従来技術から知られる方法を用いて調製される。従って、一般式Ｉの化合物はヒドロキシ基を含む下記式IIのベンズアミド、例えば国際特許出願国際公開第９７／２１６７０号及び第９８／１１０６２号から公知の化合物を下記式IIIの硫酸誘導体と、好ましくは弱塩基及び金属ヨウ化物の存在下で反応させることによって調製してもよい。
【００１９】
【化１０】
（式中、Ｚ0、Ａ1、Ａ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは上記で定義される通りである。）
【００２０】
【化１１】
ＨＯ3Ｓ−Ｘ （III）
（式中、Ｘはフェノール酸素によって置換されてもよい遊離基、好ましくはハロゲン原子、特に塩素を表す。）
【００２１】
本発明の方法の好ましい実施態様において、式IIの化合物又はその酸付加塩を式IIIの硫酸誘導体、特にクロロスルホン酸と、不活性希釈剤中塩基の存在下で、又は例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基性溶媒中触媒量の金属ヨウ化物、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物、特にヨウ化カリウムの存在下で、−８０〜＋１２０℃、好ましくは−４０〜＋１００℃、特に−１０〜＋８０℃の温度で反応させる。これらの好ましい条件下で、反応は、一般に２〜３６時間、好ましくは４〜１８時間で終了する。
本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物から出発して、特に以下の実施例に記載される方法を用いて調製してもよい。該方法の種々のその他の実施態様は、当業者にとって本件明細書から明らかであろう。しかしながら、これらの実施例及び関連する記載は実例としてのみ提供されるものであり、本発明を限定するものとしてみなされるべきではないことを特に指摘する。
【００２２】
実施例１
ベンゼンカルボキシイミドアミド（benzenecarboximidamides）、４−[[３−[[４−[１−メチル−１−[４−(スルホキシ)フェニル]エチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]−
【化１２】
７．５４ｇのベンゼンカルボキシイミドアミド（[[４−[[３−[[４−[１−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]）一塩酸塩を２００ｍｌのピリジンに溶解し、４．０ｇのクロロスルホン酸と混合し（周囲温度でゆっくりと加える）、同様に微量のヨウ化カリウムを混合した。混合物を６時間６０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を注意深く水に加え、沈殿物を吸引ろ過し、メタノールで洗浄した。収量：４．０ｇ（融点２８４℃）。
【００２３】
実施例２
[１，１′−ビフェニル]−４−カルボキシイミドアミド、３′−プロピル−４′−[２−[３−(スルホキシ)フェノキシ]エトキシ]−
【化１３】
２．４３ｇの[１，１′−ビフェニル]−４−カルボキシイミドアミド（４′−[２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]−３′−プロピル）一メタンスルホン酸塩、１００ｍｌのピリジン及び０．１ｇのヨウ化カリウムを混合し、１．５ｇのクロロスルホン酸を撹拌しながらゆっくり滴下して加えた。混合物を６時間５０〜６０℃で撹拌した。冷却後、混合物を１リットルの水に加え、結晶沈殿物を吸引ろ過し、ジメチルホルムアミドから２回再結晶させた。１．２５ｇの白色結晶。融点＞２７０℃。
【００２４】
実施例３−１４
下記化合物を実施例１及び２と同様にして対応するフェノール類から調製する。
【化１４】
【００２５】
【表２】
本発明は下記式Ｉの新規スルホキシベンズアミド、それらの調製方法、同様に薬物、特にロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【化６】
【０００２】
（発明の背景）
ベンズアミジン誘導体は従来技術から有用な薬剤特性を有する活性物質として知られている。このように、例えば国際特許出願国際公開第９７／２１６７０号及び第９８／１１０６２号には、特に遊離ヒドロキシ基を有するベンズアミジンが開示されている。それらには、サルフェート基を含むベンズアミジンの性質についての言及はない。
本発明の目的は、そのＬＴＢ4拮抗特性によって、治療分野における多くの可能な使用を有する新規ＬＴＢ4拮抗薬を調製することである。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
驚いたことに、下記一般式（Ｉ）のサルフェート基を含むベンズアミジン誘導体がＬＴＢ4拮抗活性を有し、ＬＴＢ4拮抗薬が治療上の利益を与えることができる疾病の予防及び治療のために、発明に従って使用してもよいことが見出された。
【化７】
【０００４】
従って、本発明は一般式Ｉのスルホキシベンズアミドに関し、式中、
Ｚ0は式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−及び−ＣＲ4Ｒ5−から選択される基を表し、
Ａ1及びＡ2は、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じて１個以上のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ8−アルキル基、Ｃ2-Ｃ8−アルケニル基、Ｃ1-Ｃ8−ハロアルキル基又はＣ1-Ｃ8−アルコキシ基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｚ1及びＺ2は、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基又は一重結合を表し、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯ−Ｃ1-Ｃ8−アルキル又は−ＣＯＯ−Ｃ1-Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、ここで上記基においてフェニル環は、いずれの場合にもＣ1-Ｃ4−アルキル又はＣ1-Ｃ4−アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は、互いに無関係に、それぞれ水素又はハロゲン原子、又はＣ1-Ｃ8−アルキル、Ｃ1-Ｃ8−ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ8−アルコキシ、アリール、アリールオキシ又はアラルキル基を表し、
Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、それぞれ水素又はＣ1-Ｃ4−アルキルを表し、
Ｘ1及びＸ2は、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は一重結合を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎは、互いに無関係に、それぞれ０又は１を表し、
ｒ及びｓは、互いに無関係に、それぞれ、１〜８の整数を表し、
必要に応じて互変体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよく、同様に薬理学的に許容されるその塩であってもよい。
【０００５】
好ましい化合物は、式中、
Ｚ0が式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−及び−ＣＲ4Ｒ5−から選択される基を表し、
Ａ1及びＡ2が、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じてＣ1-Ｃ4−アルキル基又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｚ1及びＺ2が、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基又は一重結合を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5が、互いに無関係に、それぞれＣ1-Ｃ4−アルキルを表し、
Ｘ1及びＸ2が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
Ｘ3及びＸ4が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎが、互いに無関係に、それぞれ０又は１を表し、
ｒ及びｓが、互いに無関係に、それぞれ１〜３の整数を表す式Ｉの化合物である。
【０００６】
他の好ましい実施態様は、式中、
Ｚ0が式−ＣＲ4Ｒ5−の基を表し、
Ａ1及びＡ2が、互いに無関係に、それぞれ１，４−フェニレン又は１，３−フェニレン基（必要に応じてＣ1-Ｃ4−アルキル基又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換されていてもよい）を表し、好ましくは、Ａ1が１，４−フェニレンを表し、Ａ2が１，３−フェニレンを表し、
Ｚ1及びＺ2が、互いに無関係に、それぞれ式−Ｘ3−(ＣＨ2)s−Ｘ4−の基を表し、好ましくは、Ｚ1が−Ｏ−ＣＨ2−を表し、Ｚ2が−ＣＨ2−Ｏ−を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5がそれぞれメチルを表し、
Ｘ3及びＸ4が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−又は一重結合を表し、
ｍ及びｎがそれぞれ１を表し、
ｓが１を表す式Ｉの化合物を含む。
【０００７】
また、式中、
Ｚ0が式−Ｘ1−(ＣＨ2)r−Ｘ2−の基を表し、
Ａ2が、Ｃ1-Ｃ4−アルキル又はＣ2-Ｃ4−アルケニル基によって置換された１，４−フェニレン基を表し、好ましくはＡ2がｎ−プロピル又はアリル基によって置換された１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ2が一重結合を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表し、
Ｘ1及びＸ2が、互いに無関係に、それぞれ−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、
ｎが１を表し、
ｒが２を表す式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
特に別段の記載がない限り、一般的な定義は以下の意味で使用される。
Ｃ1-Ｃ8−アルキル及びＣ1-Ｃ4−アルキルは、一般的に１〜４又は８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。以下の炭化水素基が例として挙げられる。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピル。特に明記しない限り、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルが好ましい。
Ｃ2-Ｃ8−アルケニル及び Ｃ2-Ｃ4−アルケニルは、一般的に２〜４又は８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基を表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。以下の炭化水素基が例として挙げられる。
ビニル、アリル、プロピ−１−エニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニル。特に明記しない限り、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニル基、例えばビニル又はアリルが好ましい。
【０００９】
基−(ＣＨ2)r−又は−(ＣＨ2)s−は、１〜８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の二重結合炭化水素ブリッジを表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
アリールは、一般に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好まし置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。
アルコキシは、一般に酸素原子を介して結合される１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を表す。１〜３個の炭化水素を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００１０】
アリールオキシは、一般に酸素を介して結合される６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェノキシを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。
アラルキルは、一般にアルキレン基を介して結合される６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルアルキルを表し、該芳香族基は１個以上の低級アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン、同様にヒドロキシル基である。アルキレン基は、一般に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二重結合炭化水素ブリッジを表し、必要に応じて１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されていてもよく、該ハロゲン原子は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
最も特に好ましい化合物は下記式ＩＡ及びＩＢの化合物である。
【００１１】
【化８】
【化９】
【００１３】
【表１】
特に、以下のものが挙げられる。関節炎、喘息、慢性気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される胃又は腸疾患、嚢胞性又は肺繊維症、アルツハイマー病、冠血栓（shock）、脳卒中又は心筋梗塞のような再灌流傷害／虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍形成、肺胞炎。
【００１４】
また、この新規化合物を使用して、血液から血管内皮を通じて組織への細胞の輸送が重要である疾患又は状態（例えば転移）又はＬＴＢ4又は他の活性物質（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ4受容体との組み合わせが細胞増殖への影響を有する疾患又は状態（例えば慢性骨髄性白血病）を治療することができる。
また、この新規化合物は、その他の活性物質、例えば同じ効能のために使用されるもの、又は例えば抗アレルギー剤、分泌分解剤（secretolytics）、β2−アドレナリン製剤、吸入によって摂取されるステロイド剤、抗ヒスタミン薬、ＰＤＥ4阻害薬、ペプチド−ロイコトリエン拮抗薬及び／又はＰＡＦ拮抗薬と組み合わせて使用することもできる。それらは、局所的、経口的、経皮的、経鼻的、非経口的に、又は吸入によって投与してもよい。
活性は、例えば国際公開第９３／１６０３６号パンフレット第１５〜１７頁に開示される試験を使用して薬理学的及び生化学的に調べることができる（この内容をここに引用する）。
治療学的又は予防学的投与量は、個々の化合物の効力及び患者の体重に加えて、状態の性質及び重度にも依存する。経口投与の場合には、服用量は１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇである。吸入によって患者に与えられる活性物質の量は約０．５〜２５、好ましくは約２〜２０ｍｇである。
吸入のための溶液は、一般に約０．５〜５％の活性物質を含む。この新規化合物は従来の製剤で、例えばプレーン又は被覆錠剤、カプセル剤、飴錠剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用煙霧剤、軟膏及び坐剤として投与してもよい。
【００１５】
以下の実施例は製剤を調剤するいくつかの可能な方法を示す。
調剤の例
１． 錠剤
組成：
本発明の活性物質 ２０重量部
ステアリン酸 ６重量部
グルコース ４７４重量部
成分を通常の方法で処理して重さ５００ｍｇの錠剤を形成する。必要に応じて、活性物質含量は増減させてもよく、それに応じてグルコースの量も増減される。
【００１６】
２． 坐剤
組成：
本発明の活性物質 １００重量部
粉末ラクトース ４５重量部
カカオ脂 １５５５重量部
成分を通常の方法で処理して重さ１．７ｇの坐剤を形成する。
【００１７】
３． 吸入用散剤
微粉末活性物質（式Ｉの化合物、粒子サイズ約０．５〜７μｍ）を硬カプセルに５ｍｇの量で詰め、必要に応じて微粉ラクトースを付ける。例えばＤＥ−Ａ３３４５７２２に従って（この内容をここに引用する）、散剤を従来の吸入器から吸入する。
【００１８】
本発明の化合物は、それ自体従来技術から知られる方法を用いて調製される。従って、一般式Ｉの化合物はヒドロキシ基を含む下記式IIのベンズアミド、例えば国際特許出願国際公開第９７／２１６７０号及び第９８／１１０６２号から公知の化合物を下記式IIIの硫酸誘導体と、好ましくは弱塩基及び金属ヨウ化物の存在下で反応させることによって調製してもよい。
【００１９】
【化１０】
【００２０】
【化１１】
ＨＯ3Ｓ−Ｘ （III）
（式中、Ｘはフェノール酸素によって置換されてもよい遊離基、好ましくはハロゲン原子、特に塩素を表す。）
【００２１】
本発明の方法の好ましい実施態様において、式IIの化合物又はその酸付加塩を式IIIの硫酸誘導体、特にクロロスルホン酸と、不活性希釈剤中塩基の存在下で、又は例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基性溶媒中触媒量の金属ヨウ化物、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物、特にヨウ化カリウムの存在下で、−８０〜＋１２０℃、好ましくは−４０〜＋１００℃、特に−１０〜＋８０℃の温度で反応させる。これらの好ましい条件下で、反応は、一般に２〜３６時間、好ましくは４〜１８時間で終了する。
本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物から出発して、特に以下の実施例に記載される方法を用いて調製してもよい。該方法の種々のその他の実施態様は、当業者にとって本件明細書から明らかであろう。しかしながら、これらの実施例及び関連する記載は実例としてのみ提供されるものであり、本発明を限定するものとしてみなされるべきではないことを特に指摘する。
【００２２】
実施例１
ベンゼンカルボキシイミドアミド（benzenecarboximidamides）、４−[[３−[[４−[１−メチル−１−[４−(スルホキシ)フェニル]エチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]−
【化１２】
【００２３】
実施例２
[１，１′−ビフェニル]−４−カルボキシイミドアミド、３′−プロピル−４′−[２−[３−(スルホキシ)フェノキシ]エトキシ]−
【化１３】
【００２４】
実施例３−１４
下記化合物を実施例１及び２と同様にして対応するフェノール類から調製する。
【化１４】
【表２】
Claims (9)
- 下記式ＩＡの化合物。
- 下記式ＩＢの化合物。
- 医薬組成物として使用するための請求項１又は２に記載の式ＩＡ又はＩＢの化合物。
- 下記式II Ａ又は II Ｂの化合物を下記式IIIの硫酸誘導体と反応させることを特徴とする請求項１又は２に記載の式ＩＡ又はＩＢの化合物の調製方法。
（式中、Ｘはフェノキシド酸素によって置換されてもよい遊離基を表す。） - 反応を弱塩基及び金属ヨウ化物の存在下で行う請求項４に記載の方法。
- 請求項１又は２に記載の化合物及び薬剤的に許容されるキャリア及び賦形剤を含む医薬品。
- 薬物を調製するための請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- ＬＴＢ4拮抗活性を有する薬物を調製するための請求項６に記載の化合物の使用。
- 関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される胃又は腸疾患、嚢胞性又は肺繊維症、アルツハイマー病、冠血栓、再灌流傷害／虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍形成、肺胞炎の治療上の処置用薬物を調製するための請求項１又は２に記載の式ＩＡ又はＩＢの化合物、その立体異性体、同様にその酸付加塩の使用。
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